放射性125 I粒子植入治療在復(fù)發(fā)性宮頸癌中的應(yīng)用進(jìn)展

謝王踢，吉喆，江萍，王俊杰#，沈二棟

1岳陽(yáng)市一人民醫(yī)院腫瘤科，湖南 岳陽(yáng)414000

2北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京1001910

宮頸癌發(fā)病率位居全球女性惡性腫瘤的第3位，每年全球新發(fā)宮頸癌病例56.9萬(wàn)，病死31.1萬(wàn)[1-2]。手術(shù)治療和放化療是初診宮頸癌的主要治療手段[3]，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌一線治療包括以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案（順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗、順鉑+紫杉醇）和局部姑息放療等，但多數(shù)患者接受上述化療方案一線治療后9個(gè)月內(nèi)可出現(xiàn)疾病進(jìn)展[4-6]。提高復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的治療效果，延長(zhǎng)患者的生存期并緩解患者痛苦，是臨床亟待解決的難題之一。近年來(lái)，125I粒子植入治療技術(shù)迅速發(fā)展，其有效性和安全性已通過(guò)大量臨床研究證實(shí)，且因其具有治療時(shí)間短、創(chuàng)傷小、局部控制率高和并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，為復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療提供了新方向，可有效延長(zhǎng)復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的生存期，但也存在著一些不足。本文就125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究進(jìn)展作一綜述。

1 復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療現(xiàn)狀

經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的根治性手術(shù)治療或放化療后，仍有20%～40%的宮頸癌患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7-8]。目前，復(fù)發(fā)性宮頸癌主要采用個(gè)體化治療，即根據(jù)患者年齡、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移部位、合并癥、體力狀態(tài)評(píng)分等情況而制訂的綜合治療方案。復(fù)發(fā)性宮頸癌一線治療主要包括化療、局部姑息放療和靶向治療等，其中化療后患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）約為9個(gè)月[6]。局部姑息放療主要應(yīng)用于寡轉(zhuǎn)移灶或骨轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，多數(shù)局部姑息再程放療患者，因?yàn)榧韧＝M織放療耐受劑量未恢復(fù)而不能給予足夠的放療劑量，傳統(tǒng)放化療的療效欠佳且不良反應(yīng)明顯，患者的耐受性和生活質(zhì)量均較差[9-11]。此外，貝伐珠單抗、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼等抗血管生成藥物是復(fù)發(fā)性宮頸癌靶向治療的主要藥物[12]。但目前僅有貝伐珠單抗被推薦用于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線治療，治療后患者中位PFS約為12個(gè)月，臨床療效稍高于單純化療，但貝伐珠單抗一線治療易引起蛋白尿、出血、高血壓、血栓栓塞等嚴(yán)重不良反應(yīng)[4]。目前，尚沒(méi)有復(fù)發(fā)性宮頸癌標(biāo)準(zhǔn)的二線治療方案，免疫治療和微創(chuàng)治療逐漸成為研究的熱點(diǎn)。KEYNOTE-028試驗(yàn)[13]和KEYNOTE-158試驗(yàn)[14]均顯示，派姆單抗二線治療晚期宮頸癌臨床緩解率達(dá)14.3%，但治療有效的患者仍未達(dá)到中位總生存期（overall survival，OS）。2018年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)派姆單抗用于二線治療表達(dá)程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）的晚期宮頸癌患者。此外，免疫治療也是復(fù)發(fā)性宮頸癌的主要治療方法，但由于價(jià)格昂貴，極大地限制了其臨床應(yīng)用。消融術(shù)是復(fù)發(fā)性宮頸癌主要的微創(chuàng)治療方法，但由于復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶靠近盆腔腸管、血管、空腔臟器等解剖位置，超聲或計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）引導(dǎo)下微波/射頻消融術(shù)常存在反復(fù)穿刺、消融范圍過(guò)大或不夠、操作時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等問(wèn)題，臨床療效和安全性均不甚理想[15]。

2 125 I粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌

放射性粒子植入治療技術(shù)最早于20世紀(jì)初用于前列腺癌的治療[16]。經(jīng)過(guò)近百年的發(fā)展，2002年，王俊杰教授將CT引導(dǎo)、3D打印模板引入粒子植入治療，從而使粒子植入治療迅速在臨床推廣，目前已形成了包括CT精確定位、治療計(jì)劃、驗(yàn)證系統(tǒng)和防護(hù)措施等的標(biāo)準(zhǔn)流程和治療共識(shí)，臨床療效較好[17-22]。

近年來(lái)，125I粒子植入治療逐步應(yīng)用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的治療，但關(guān)于其臨床療效和不良反應(yīng)的報(bào)道較少。隨著CT技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)醫(yī)師可以在術(shù)前、術(shù)中動(dòng)態(tài)地觀察針道與正常組織和腫瘤組織的關(guān)系。三維治療計(jì)劃系統(tǒng)可以定量制訂并觀察三維空間上正常組織和腫瘤組織所分布的照射劑量，保證靶區(qū)的高度適形性，保證腫瘤組織受到計(jì)劃內(nèi)處方劑量的照射，同時(shí)保證正常組織的照射劑量在可耐受的照射劑量范圍內(nèi)。3D打印模板進(jìn)一步提高了粒子植入治療的定位、進(jìn)針的精確度，降低了誤差和穿刺風(fēng)險(xiǎn)[22]。

嚴(yán)格125I粒子植入治療的適應(yīng)證和禁忌證是治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的前提。具體的適應(yīng)證包括以下3個(gè)方面：①手術(shù)后或放化療后復(fù)發(fā)的宮頸癌患者；②復(fù)發(fā)腫瘤直徑≤5 cm；③復(fù)發(fā)性質(zhì)為外周型。具體的禁忌證包括以下3個(gè)方面：①一般情況較差或合并嚴(yán)重內(nèi)科疾病，難以耐受微創(chuàng)手術(shù)；②凝血功能較差，有出血傾向；③復(fù)發(fā)腫瘤侵及直腸和膀胱，并形成了瘺道[22]。王敏等[23]在超聲引導(dǎo)下對(duì)34例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行125I粒子植入治療，腫瘤周邊匹配劑量（matched peripheral dose，MPD）為140～160 Gy，結(jié)果顯示，總有效率為70%，疼痛患者的術(shù)后疼痛程度均明顯減輕，部分患者疼痛消失，未見明顯膀胱、腸道、輸尿管損傷等并發(fā)癥。王軍業(yè)等[24]在CT引導(dǎo)下對(duì)16例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行125I粒子植入治療，MPD為110～160 Gy，結(jié)果顯示，總有效率為60%，治療后第1、2年的局部控制率分別為29.4%、14.7%，總生存率分別為47.1%、29.4%；中位局部控制時(shí)間為6個(gè)月，中位OS為12個(gè)月；術(shù)后1例患者出現(xiàn)了坐骨神經(jīng)損傷，所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重的腸道及陰道并發(fā)癥。Han等[25]在CT引導(dǎo)下對(duì)17例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行125I粒子植入治療，MPD為145 Gy，結(jié)果顯示，總有效率為58.0%，1年生存率約為18.3%，術(shù)后2例患者出現(xiàn)了坐骨神經(jīng)損傷癥狀，但未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。底學(xué)敏等[26]在CT引導(dǎo)下對(duì)10例宮頸癌放療后復(fù)發(fā)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者行125I粒子植入治療，術(shù)后驗(yàn)證劑量D90為36～110 Gy，總有效率為58.3%，6個(gè)月和12個(gè)月生存率分別為66.7%和58.3%，中位OS為12.1個(gè)月，未見手術(shù)部位大出血、腸道感染、骨髓抑制等粒子植入相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥。由此可見，125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌具有操作時(shí)間短、療效確切、創(chuàng)傷性小、并發(fā)癥少、患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，可能成為多程治療仍無(wú)法控制的復(fù)發(fā)性宮頸癌的有效治療手段之一。

2017年，《CT引導(dǎo)放射性125I粒子組織間永久植入治療腫瘤專家共識(shí)》[27]推薦，125I粒子植入治療復(fù)發(fā)性宮頸癌的處方劑量為130～150 Gy，粒子活度為0.6～0.7 mCi（22.2～25.9 MBq），術(shù)前行腸道準(zhǔn)備，口服腸道、膀胱充盈對(duì)比劑及陰道放置OB栓，合并腎盂積水的患者術(shù)前先處理積水。對(duì)于正常組織接受的處方劑量，應(yīng)仔細(xì)考慮兩次疊加劑量及再次放療損傷的問(wèn)題。進(jìn)針途徑與脊髓、腸管、血管和坐骨神經(jīng)應(yīng)保持0.5～1.0 cm的距離，以保證安全，同時(shí)有利于控制粒子活度。對(duì)于腫瘤侵及輸尿管、直腸、膀胱、陰道殘端、尿道的患者，制訂治療方案時(shí)更應(yīng)慎重[28]。

3 125 I粒子植入治療與其他方法聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性宮頸癌

近年來(lái)，隨著125I粒子植入治療并發(fā)癥少且臨床療效較好，應(yīng)用前景廣闊，逐漸成為惡性腫瘤的綜合治療方法之一，但受脊髓、血管、氣管、食管和神經(jīng)等放療危及器官等因素的限制，常需要與化療、外放療和熱療等其他治療方法聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性宮頸癌。

3.1 125 I粒子植入治療聯(lián)合化療

彭小星[29]對(duì)30例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行化療聯(lián)合125I粒子植入治療，結(jié)果顯示，單純化療組（單純接受絲裂霉素+長(zhǎng)春地辛+順鉑化療）患者的1、2和3年生存率分別為50.0%、33.3%和23.3%，均低于聯(lián)合組（接受化療聯(lián)合125I粒子植入治療）患者的63.3%、43.3%和36.7%；此外，聯(lián)合組患者的生活質(zhì)量評(píng)分也明顯優(yōu)于單純化療組。鄭丹等[30]對(duì)49例宮頸癌放化療后照射野內(nèi)或照射野邊緣復(fù)發(fā)患者行125I粒子植入治療，其中聯(lián)合組患者（n=20）接受順鉑+紫杉醇（TP方案）聯(lián)合125I粒子植入治療，單純化療組患者（n=29）單純接受TP方案化療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總有效率明顯高于單純化療組（85.0%vs17.2%）；在復(fù)發(fā)腫瘤直徑＜3 cm的患者中，聯(lián)合組患者的中位OS明顯長(zhǎng)于單純化療組（24個(gè)月vs11個(gè)月），在復(fù)發(fā)腫瘤直徑≥3 cm的患者中，聯(lián)合組患者的中位OS也明顯長(zhǎng)于單純化療組（16.7個(gè)月vs8.7個(gè)月）；治療后2個(gè)月，聯(lián)合組患者的疼痛程度明顯低于本組治療前和單純化療組患者。表明化療聯(lián)合125I粒子植入治療安全有效，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，緩解患者的疼痛程度。

3.2 125 I粒子植入治療聯(lián)合外放療

韓玉等[31]報(bào)道了1例接受外放療+唑來(lái)膦酸+125I粒子植入治療的宮頸癌腰椎轉(zhuǎn)移患者，治療后患者腰背部疼痛明顯緩解，可停用奧施康定，且能自由活動(dòng)，治療后無(wú)骨相關(guān)不良反應(yīng)，療效確切。Feng等[32]報(bào)道了1例行調(diào)強(qiáng)適形放療聯(lián)合125I粒子植入治療的陰道殘端復(fù)發(fā)的宮頸癌患者，結(jié)果顯示，患者的PFS達(dá)到33個(gè)月，未見嚴(yán)重并發(fā)癥。表明125I粒子植入治療可作為復(fù)發(fā)性宮頸癌的補(bǔ)充治療，是綜合治療原發(fā)性宮頸癌的可靠手段之一。

3.3 125 I粒子植入治療聯(lián)合熱療

鄒佳華等[33]報(bào)道了52例行高頻熱療聯(lián)合125I粒子植入治療的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，結(jié)果顯示，治療后2個(gè)月，聯(lián)合組（接受125I粒子植入治療聯(lián)合高頻熱療治療）患者的總有效率高于單純治療組（單純接受125I粒子植入治療）（96.2%vs73.1%），疼痛緩解率也高于單純治療組（88.2%vs38.9%），主要不良反應(yīng)為皮膚輕度燒傷、術(shù)后傷口滲血、穿刺點(diǎn)疼痛等，均為可耐受的1～2級(jí)不良反應(yīng)，且均未出現(xiàn)坐骨神經(jīng)損傷、皮膚潰瘍、腸穿孔和直腸陰道瘺等嚴(yán)重并發(fā)癥。

125I粒子植入治療與其他方法聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性宮頸癌具有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，但125I粒子植入治療作為惡性腫瘤局部治療方法之一，如何安排其與全身化療或靶向免疫治療的順序，確定與局部外放療再程放療的疊加劑量，控制局部熱療時(shí)間及溫度等均需要進(jìn)一步研究，建成一套標(biāo)準(zhǔn)的流程或達(dá)成共識(shí)以供臨床參考。

4 小結(jié)與展望

125I粒子植入治療可明顯提高復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的臨床緩解率，延長(zhǎng)生存期，緩解疼痛并改善生活質(zhì)量，有望成為復(fù)發(fā)性宮頸癌患者綜合治療的選擇之一。