放射性125 I粒子食管支架植入治療在晚期食管癌中的應用進展△

閆茂慧綜述，曲寶林審校

中國人民解放軍總醫(yī)院放射治療科，北京1008530

食管癌是世界范圍內(nèi)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，每年新發(fā)病例約57.2萬例，死亡病例約50.9萬例[1]。食管癌的治療方法主要包括手術(shù)治療和放化療[2]。復發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期食管癌的一線治療主要以化療為主[3-4]，但大部分晚期食管癌患者吞咽困難，難以耐受化療，客觀緩解率約為37%，總生存期（overall survival，OS）約為10個月[5-6]。提高復發(fā)或轉(zhuǎn)移性晚期食管癌患者的治療效果，延長患者的生存期并緩解患者的痛苦，是臨床上亟待解決的難題之一。近年來，放射性125I粒子植入治療技術(shù)發(fā)展迅速，其有效性和安全性已獲得認可，具有治療時間短、創(chuàng)傷小、局部控制率高和并發(fā)癥少等優(yōu)勢。放射性125I粒子植入治療技術(shù)與其他治療技術(shù)相結(jié)合，可更有效地緩解晚期食管癌患者吞咽困難的癥狀并延長生存期，但也存在一些不足。

1 晚期食管癌的治療現(xiàn)狀及其難點

大部分食管癌患者就診時已處于晚期，5年生存率為15%～25%[7]。目前晚期食管癌主要采用個體化治療，根據(jù)患者的年齡、復發(fā)或轉(zhuǎn)移的部位、合并癥、體力狀態(tài)評分等情況制訂綜合治療方案。晚期食管癌的一線治療方法主要包括化療、局部姑息放療及靶向治療等，其中化療獲益患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）約為5個月[8]，局部姑息放療主要應用于寡轉(zhuǎn)移灶或骨轉(zhuǎn)移灶，大部分局部姑息再程放療受限于既往正常組織的放療耐受劑量未恢復而不能給予足夠的放療劑量，傳統(tǒng)放化療的療效欠佳且不良反應較大，導致患者的耐受性差且生活質(zhì)量較低[9]。另外，曲妥珠單抗已被證實是有效的晚期食管癌靶向治療藥物。研究顯示，接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療的晚期食管癌患者的中位OS約為13.8個月，稍高于接受單純化療患者的11.1個月[10]。目前，晚期食管癌的二線治療暫無標準的治療方案，免疫治療為研究的熱點之一。近期帕博利珠單抗（pembrolizumab）二線治療晚期食管癌患者取得了較滿意的療效，KEYNOTE-059試驗顯示，其臨床緩解率達11.6%[11]。2018年美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準帕博利珠單抗二線治療表達程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）的晚期食管癌患者。然而，目前國內(nèi)晚期食管癌免疫治療藥物價格昂貴，極大程度上限制了其在臨床的廣泛應用。

2 125 I粒子植入治療晚期食管癌

放射性粒子植入治療技術(shù)最早于20世紀初被應用于前列腺癌治療[12]。經(jīng)過100余年的發(fā)展，尤其是中國學者王俊杰于2002年將計算機體層攝影（CT）引導及3D打印模板引入粒子植入治療后，粒子植入治療在臨床迅速推廣，目前已形成了包含CT精確定位、治療計劃、驗證系統(tǒng)及防護措施等標準的流程和治療共識，在頭頸部癌、肺癌、前列腺癌、復發(fā)直腸癌、復發(fā)宮頸癌及椎體轉(zhuǎn)移瘤等實體腫瘤治療中取得了良好的療效[13-18]。

放射性125I粒子植入治療晚期食管癌不同于其他實體腫瘤。晚期食管癌進行放射性125I粒子植入治療，需按腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移部位選擇不同的植入方式，遠處轉(zhuǎn)移灶（非食管病灶）可以采用3D打印模板引入125I粒子植入治療；食管病灶可以采用以下兩種方式：在食管壁上直接進行粒子植入治療或利用食管粒子支架、粒子導管及粒子膜等進行粒子固定植入治療，但有關(guān)其有效率及不良反應的報道較少。2005年郭金和等[19]首次報道運用CT引導下放射粒子捆綁式食管支架治療晚期食管癌患者15例，粒子劑量為（10.0±3.5）mCi，所有食管癌患者在支架術(shù)后吞咽困難完全緩解，放射粒子捆綁支架未出現(xiàn)移位和脫落；術(shù)后1周復查，1例患者丟失125I粒子1顆，其余病例未發(fā)現(xiàn)放射粒子的丟失；術(shù)后1個月，客觀緩解率為86.7%；5例患者術(shù)后出現(xiàn)一過性胸痛、發(fā)熱，1例患者內(nèi)照射支架植入后1顆粒子脫落，排出體外，未出現(xiàn)食管穿孔、放射性肺炎等并發(fā)癥。Guo等[20]納入53例晚期食管癌患者，其中26例采用常規(guī)自膨脹食管支架治療（對照組），27例采用CT引導下放射性125I粒子捆綁式食管支架治療（放射支架組），粒子平均劑量為（370.0±155.4）MBq，結(jié)果顯示，治療1個月后兩組患者吞咽困難的緩解情況相似，但在治療2個月后放射支架組患者吞咽困難的緩解情況好于對照組，放射支架組和對照組患者的中位OS分別為7個月和4個月，兩組患者出血、轉(zhuǎn)移、惡病質(zhì)等的發(fā)生情況相似。Wang等[21]納入58例晚期食管癌患者，分為粒子支架治療組28例和常規(guī)支架治療組30例，結(jié)果顯示，兩組患者吞咽困難的緩解情況相似，粒子支架治療組和常規(guī)支架治療組患者的中位OS分別為11.0個月和4.9個月，兩組患者疼痛、支架移位、食管返流等的發(fā)生情況相似。Liu等[22]納入63例晚期食管癌患者，分為125I粒子支架治療組31例和常規(guī)支架治療組32例，粒子平均劑量為（260.0±105.6）MBq，結(jié)果顯示，治療1個月后兩組患者吞咽困難的緩解情況相似，但在治療3個月后125I粒子支架治療組患者吞咽困難的緩解情況好于常規(guī)支架治療組，125I粒子支架治療組和常規(guī)支架治療組患者的中位OS分別為4個月和3個月，兩組患者出血、氣管-食管瘺的發(fā)生率相似。梁云等[23]在X線下行食管帶膜支架捆綁放射性粒子植入治療16例晚期食管癌患者，患者術(shù)后2個月的客觀緩解率為87.5%，未見出血、食管穿孔等嚴重并發(fā)癥。馬鵬等[24]回顧性分析114例晚期食管癌患者的臨床資料，分為普通支架組58例和放射性粒子支架組56例，治療后兩組患者吞咽困難均改善，但兩組患者吞咽困難的改善情況無明顯差異；放射性粒子支架組和普通支架組患者的平均生存時間分別為（12.23±3.15）個月和（5.27±1.03）個月；兩組患者出血、食管穿孔、疼痛等并發(fā)癥的發(fā)生情況無明顯差異。田紅岸等[25]回顧性分析68例中晚期食管癌患者的臨床資料，分為普通支架組30例和放射性粒子支架組38例，兩組患者術(shù)后2周吞咽困難的改善情況相似，普通支架組和放射性粒子支架組患者的中位OS分別為158天和342天，兩組患者均未發(fā)生食管穿孔、大出血等嚴重并發(fā)癥。張濤和王波[26]納入80例晚期食管癌患者，分為普通支架組40例和放射性125I粒子支架組40例，結(jié)果顯示，放射性125I粒子支架組患者的吞咽功能、卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分、1年生存率及中位OS均優(yōu)于普通支架組，兩組患者術(shù)后疼痛、出血、支架移位及再狹窄的發(fā)生情況無明顯差別。李俊超等[27]回顧性分析66例晚期食管癌患者的臨床資料，分為普通支架組36例和全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架組30例，處方劑量為80 Gy，全覆膜分節(jié)食管內(nèi)照射支架組和普通支架組患者的食管再狹窄發(fā)生率分別為20.0%和30.6%，中位支架再狹窄時間分別為161.5天和138.0天，支架移位率分別為33.3%和8.3%，中位OS分別為186天和178天。

上述多項研究表明，放射性125I粒子食管支架植入治療晚期食管癌具有療效確切、并發(fā)癥少及患者耐受性好等特點，可能成為無法手術(shù)、無法放療和無法耐受化療等晚期食管癌患者的有效治療方法之一。

3 125 I粒子支架植入治療聯(lián)合其他方法治療晚期食管癌

近年來，隨著放射性125I粒子植入治療技術(shù)的發(fā)展與推廣，該項技術(shù)逐漸成為惡性腫瘤綜合治療方法之一，臨床療效好且并發(fā)癥少，但由于受脊髓、血管、心臟、肺及氣管等放療危及器官因素的限制，部分晚期食管癌患者需結(jié)合其他方法治療，目前國內(nèi)外報道的研究主要為放射性125I粒子食管支架植入治療聯(lián)合化療。Wen等[28]納入了240例食管癌患者，分為實驗組126例（內(nèi)鏡序貫治療）和對照組114例（傳統(tǒng)治療），其中實驗組又分為普通食管支架聯(lián)合化療組49例、放射性125I粒子食管支架聯(lián)合化療組41例和射頻消融聯(lián)合普通食管支架組36例，化療均采用順鉑+5-氟尿嘧啶方案（CF方案），結(jié)果顯示，普通食管支架聯(lián)合化療組、放射性125I粒子食管支架聯(lián)合化療組和射頻消融聯(lián)合普通食管支架組患者的1年生存率分別為68.09%、76.92%、42.86%，2年生存率分別為45.65%、52.63%、21.21%，而且放射性125I粒子食管支架聯(lián)合化療組患者的生活質(zhì)量評分明顯優(yōu)于另外2組。梁英平等[29]納入64例晚期食管癌患者，分為放射性125I粒子食管支架植入治療聯(lián)合CF方案（聯(lián)合組）32例和CF方案（單純化療組）32例，兩組均化療4個周期，結(jié)果顯示，聯(lián)合組與單純化療組患者的中位OS分別為342天和188天，治療后聯(lián)合組患者的KPS評分、吞咽困難緩解情況均優(yōu)于單純化療組。劉娟芳等[30]納入46例接受放射性125I粒子覆膜食管支架植入治療聯(lián)合化療治療的晚期食管癌患者，化療方案采用順鉑+5-氟尿嘧啶+吡柔比星，結(jié)果顯示，治療后患者的吞咽困難較術(shù)前明顯緩解，術(shù)后客觀緩解率、疾病控制率及1年生存率分別為73.9%、89.1%和71.7%，所有患者均無大出血、窒息、穿孔、瘺、支架移位、放射性肺炎等不良反應發(fā)生。

由此可見，放射性125I粒子食管支架植入治療聯(lián)合化療安全有效，可明顯緩解食管癌患者的痛苦，提高生活質(zhì)量及生存率，值得臨床推廣應用。但也存在一些問題，放射性125I粒子食管支架植入治療作為局部治療方法之一，如何確定食管癌靶區(qū)范圍、125I粒子處方劑量、術(shù)后驗證劑量、與全身化療或靶向免疫治療聯(lián)合時的順序、與局部外放療再程放療的疊加劑量等都需要進一步的臨床研究，形成一套標準的流程或達成共識以供臨床參考。

4 小結(jié)與展望

放射性125I粒子食管支架植入治療單用或聯(lián)合化療可以明顯提高晚期食管癌患者的臨床緩解率，延長患者的生存期，提高患者的生活質(zhì)量，有望成為晚期食管癌患者綜合治療的選擇之一。但是，晚期食管癌作為一種全身性疾病，需注重個體化治療，無論是現(xiàn)在還是未來，臨床研究的方向均是低毒有效的全身與局部聯(lián)合治療。靶向免疫生物治療是目前晚期食管癌的研究熱點之一，包括放射性125I粒子食管支架植入治療與靶向免疫生物治療聯(lián)合治療，而聯(lián)合治療的順序、治療的最佳劑量及粒子漂移等問題，均需待進一步研究解決。