窄帶成像內(nèi)鏡在頭頸部腫瘤診斷中的應(yīng)用△

張寶根，倪曉光

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)鏡科，北京1000210

頭頸部惡性腫瘤以鱗癌為主，早期發(fā)現(xiàn)非常困難，患者就診時病情較晚且常侵犯鄰近組織結(jié)構(gòu)，預(yù)后較差。影像學(xué)檢查[如計(jì)算機(jī)體層攝影（CT）和磁共振成像（MRI）]僅能發(fā)現(xiàn)較大病灶，內(nèi)鏡檢查是發(fā)現(xiàn)和診斷早期頭頸部惡性腫瘤的關(guān)鍵手段。但普通白光內(nèi)鏡在清晰度和對比度方面具有一定的局限性，對發(fā)生在黏膜表面的淺表早期癌和癌前病變易漏診。為解決此問題，出現(xiàn)了一些新的內(nèi)鏡下成像技術(shù)，比較成熟和具有代表性的是窄帶成像（narrow band imaging，NBI）技術(shù)。NBI是一種對黏膜淺表病變具有重要臨床應(yīng)用價值的新技術(shù)，通過與電子喉鏡結(jié)合，在頭頸部腫瘤的檢查中逐漸得到應(yīng)用，為鼻咽喉部惡性腫瘤的早期診斷提供了一種新的輔助手段[1]。

1 NBI內(nèi)鏡的基本原理

NBI是一種能突出顯示黏膜表面及淺層微血管的光學(xué)圖像增強(qiáng)技術(shù)。常規(guī)電子內(nèi)鏡系統(tǒng)采用的是廣譜濾光片，允許400～800 nm的紅、綠、藍(lán)3色可見光通過，與普通照明光類似，能夠展現(xiàn)黏膜的自然原色。而NBI內(nèi)鏡系統(tǒng)使用窄譜濾光片，將普通內(nèi)鏡中紅、綠、藍(lán)3種光中波長最長的紅光去掉，只釋放出中心波長為415 nm（藍(lán)光）和540 nm（綠光）兩種波長的光作為照明光。通常情況下，光的波長越長，其穿透性越好，光線被反射的越少，散射的越多。而圖像的清晰度與反射光的多少有關(guān)，當(dāng)波長縮短后，穿透深度變淺，光線散射的少，反射的多，可以使圖像變得清晰，因此波長短的光作為照射光可以增加組織表層構(gòu)造的清晰度。此外，光譜的吸收、反射還受到組織結(jié)構(gòu)與血流的影響。光照射到生物體組織表面后部分反射，非反射光進(jìn)入組織中主要被血管內(nèi)的血紅蛋白吸收。血紅蛋白對可見光的吸收峰值為415 nm（藍(lán)光），同時對540 nm（綠光）的光譜也有較強(qiáng)的吸收，而對波長較長的紅光基本不吸收[2]。利用這種特點(diǎn)，使病變黏膜表面的淺表微血管呈現(xiàn)出棕褐色，與背景淡綠色黏膜形成明顯的對比，從而有助于發(fā)現(xiàn)病灶。NBI內(nèi)鏡還可以通過判斷黏膜表面突出顯示的微血管形態(tài)來判斷病變的性質(zhì)，使鑒別腫瘤性和非腫瘤性病變的準(zhǔn)確度明顯提高。NBI內(nèi)鏡對鱗狀上皮黏膜表面微血管形態(tài)的顯示具有比較典型的特點(diǎn)，對判斷咽喉部病變性質(zhì)具有重要的指導(dǎo)意義。在NBI模式下，正常鱗狀上皮黏膜下層的毛細(xì)血管呈深綠色，黏膜下層血管分出的樹枝狀血管網(wǎng)表現(xiàn)為棕褐色。樹枝狀血管之間相互交通，走行與上皮層平行，進(jìn)一步分出更細(xì)小的斜向走行的血管，斜行血管幾乎垂直于上皮層向上分出的毛細(xì)血管的終末分支，稱為上皮內(nèi)乳頭樣毛細(xì)血管袢（intraepithelial papillary capillary loop，IPCL），IPCL位于上皮基底膜的下方。正常情況下，黏膜表面的IPCL在普通內(nèi)鏡下幾乎不可見。當(dāng)黏膜表面發(fā)生病變時，IPCL的形態(tài)就會發(fā)生異常改變（擴(kuò)張、延長或扭曲等），NBI模式下能夠?qū)惓５腎PCL形態(tài)顯示得非常清晰，有助于內(nèi)鏡下對病變性質(zhì)的判斷[3]。NBI技術(shù)已經(jīng)被證實(shí)在消化道、咽喉部、膀胱及呼吸道氣管和支氣管早期腫瘤的檢出中發(fā)揮了重要作用。NBI內(nèi)鏡系統(tǒng)的操作簡單方便，只需按動一個按鈕，就可以完成普通白光和NBI兩種工作模式之間的快速轉(zhuǎn)換，目前已經(jīng)成為常規(guī)內(nèi)鏡檢查中輔助發(fā)現(xiàn)早期腫瘤及癌前病變的一種有效工具。

2 NBI內(nèi)鏡下頭頸部腫瘤的特點(diǎn)及NBI內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用

2.1 喉癌

NBI內(nèi)鏡對喉部病變具有較好的診斷效能，能夠發(fā)現(xiàn)早期喉癌及癌前病變。Watanabe等[4]首先報道了NBI內(nèi)鏡下喉癌的典型特點(diǎn)，表現(xiàn)出棕褐色斑點(diǎn)或血管扭曲，NBI內(nèi)鏡對喉癌診斷的靈敏度和特異度均在90%以上。Ni等[5]根據(jù)聲帶癌變過程中黏膜表面IPCL形態(tài)的動態(tài)變化，首先提出了喉部病變的5種IPCL分型，I～Ⅳ型為良性病變，Ⅴ型多提示為惡性病變。根據(jù)IPCL分型，NBI內(nèi)鏡對喉部病變診斷的準(zhǔn)確度為90.4%，高于普通白光內(nèi)鏡的76.9%（P=0.028），診斷喉癌的靈敏度和特異度分別為88.9%和93.2%，其中Ⅴa型最重要，多提示為早期喉癌，Ⅴa型診斷重度不典型增生和原位癌的靈敏度和特異度分別為100%和79.5%。目前國際上NBI內(nèi)鏡對喉癌的診斷分型多參照Ni分型，薈萃分析結(jié)果顯示，Ni分型對喉癌具有重要的診斷價值，有助于喉癌的早期診斷[6-7]。NBI內(nèi)鏡下的IPCL分型不僅對初治喉部病變具有重要的診斷意義，同樣適用于手術(shù)及放療后隨訪時的喉部檢查，當(dāng)術(shù)后或放療后喉部黏膜表面再次出現(xiàn)清晰的斑點(diǎn)（Ⅴa型）及蚯蚓或蛇形（Ⅴb型）微血管時，常提示病變局部復(fù)發(fā)，有助于術(shù)后早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶，并進(jìn)行早期治療。

2.2 口咽癌和下咽癌

口咽和下咽部黏膜表面被覆復(fù)層鱗狀上皮，發(fā)生癌變時黏膜表面微血管形態(tài)與喉癌及食管癌相似，因此在診斷上可以參照喉癌或食管癌的NBI分型，但較少出現(xiàn)喉部白斑覆蓋引起的微血管不可見的Ⅲ型（Ni分型）。尤其是下咽部，當(dāng)黏膜表面出現(xiàn)輕度或中度不典型增生時，就可見IPCL擴(kuò)張，病灶區(qū)雖可見斑點(diǎn)，但相對較小，排列較稀疏、規(guī)則，邊界不清晰。當(dāng)病變進(jìn)展到重度不典型增生與原位癌時，黏膜表面可出現(xiàn)排列緊密的棕色斑點(diǎn)，并且病變的邊界能夠較白光顯示得更加清晰?？谘什康纳喔c扁桃體區(qū)由于具有豐富的淋巴組織，有時會受增生的淋巴濾泡影響，癌變時并不出現(xiàn)斑點(diǎn)狀或扭曲擴(kuò)張的微血管改變。Muto等[8]應(yīng)用放大NBI內(nèi)鏡篩查320例食管癌患者同時伴發(fā)咽喉部癌的發(fā)生情況，結(jié)果顯示，約8%（26/320）的食管癌患者同時伴有頭頸部淺表癌，NBI內(nèi)鏡下淺表癌表現(xiàn)為邊界清晰的棕褐色區(qū)域內(nèi)有不規(guī)則的微血管。隨機(jī)對照研究顯示，NBI內(nèi)鏡對頭頸部淺表癌的檢出率明顯高于普通白光內(nèi)鏡（100%vs8%，P＜0.01）；NBI內(nèi)鏡與白光內(nèi)鏡診斷頭頸部淺表癌的靈敏度分別為100%和7.7%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；特異度分別為78.6%和95.5%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.28）。吳俊華和駱獻(xiàn)陽[9]報道了90例口咽和下咽部異?；颊叩腘BI內(nèi)鏡檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)NBI內(nèi)鏡診斷口咽、下咽惡性病變的靈敏度為98.8%，特異度為89.2%，陽性預(yù)測值為95.5%，陰性預(yù)測值為97.1%，NBI內(nèi)鏡結(jié)果與病理檢查結(jié)果具有高度一致性（Kappa=0.901，P＜0.01）；NBI內(nèi)鏡對口咽、下咽惡性病變（尤其是重度異型增生/原位癌）及癌前病變的診斷準(zhǔn)確率均明顯高于普通白光內(nèi)鏡，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.3 鼻咽癌

鼻咽部表面主要被覆呼吸型假復(fù)層纖毛柱狀上皮，鼻咽癌在組織學(xué)上以非角化型為主。NBI內(nèi)鏡下鼻咽癌的典型特點(diǎn)與下咽癌和喉癌不同，不能完全參照咽喉部和食管鱗癌的NBI分型。由于鼻咽部的重度不典型增生或原位癌很難被發(fā)現(xiàn)，鼻咽癌在NBI模式下表現(xiàn)為病變表面可見棕褐色蛇形或扭曲線條狀的微血管，血管線條清晰明顯。鼻咽部黏膜表面出現(xiàn)棕褐色斑點(diǎn)主要提示乳頭狀瘤或放療后炎性改變，與下咽和喉部的表現(xiàn)明顯不同。NBI內(nèi)鏡下診斷鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，筆者根據(jù)鼻咽部不同性質(zhì)病變黏膜表面的微血管在NBI模式下的表現(xiàn)分為5種類型（I～Ⅴ型），其中I～Ⅳ型屬于良性，Ⅴ型提示為惡性鼻咽癌，NBI內(nèi)鏡下Ⅴ型表現(xiàn)診斷鼻咽癌的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為80.6%、91.7%、96.7%和61.1%[10]。

2.4 口腔癌

口腔黏膜被覆復(fù)層鱗狀上皮，易出現(xiàn)角化及上皮增厚，影響?zhàn)つけ砻嫖⒀艿娘@露。Takano等[11]最先提出NBI內(nèi)鏡下口腔鱗狀上皮的4種IPCL診斷分型：I型，規(guī)則的棕褐色斑點(diǎn)，常為正常黏膜表現(xiàn)；Ⅱ型，IPCL輕度擴(kuò)張；Ⅲ型，IPCL明顯擴(kuò)張、延長和扭曲；Ⅳ型，IPCL形態(tài)被破壞，出現(xiàn)較大的腫瘤新生血管。Shibahara等[12]提出的NBI內(nèi)鏡下分型與Takano等提出的基本相似，觀察了121例口腔黏膜病變的NBI內(nèi)鏡下表現(xiàn)，當(dāng)IPCL形態(tài)出現(xiàn)Ⅲ型或Ⅳ型改變時，提示為惡性病變，診斷口腔癌的靈敏度和特異度分別為92.3%和88.2%。Yang等[13]分析了口腔白斑的3種NBI分型標(biāo)準(zhǔn)對高級別病變的診斷價值：標(biāo)準(zhǔn)一，散在稀疏的棕褐色斑點(diǎn)，邊界較清晰的棕褐色區(qū)域；標(biāo)準(zhǔn)二，IPCL形態(tài)扭曲、擴(kuò)張，呈較大斑點(diǎn)或卷繞的血管，棕褐色區(qū)域邊界清晰；標(biāo)準(zhǔn)三，IPCL形態(tài)進(jìn)一步延長、扭曲或IPCL形態(tài)被破壞，出現(xiàn)腫瘤新生血管。該研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用NBI標(biāo)準(zhǔn)三診斷重度不典型增生、原位癌、浸潤癌的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值及準(zhǔn)確度最高，分別為84.62%、94.56%、74.32%、97.06%和93.0%?？谇火つ盒圆∽兊闹饕憩F(xiàn)為標(biāo)準(zhǔn)三，特征是黏膜表面的IPCL扭曲延長或微血管結(jié)構(gòu)被破壞[14]。

2.5 鼻腔癌

NBI內(nèi)鏡在鼻腔及鼻竇腫瘤中的研究較少，多為個案報道。Petersen和Kjaergaard[15]報道了1例濾泡性淋巴瘤在鼻旁竇內(nèi)的表現(xiàn)，常規(guī)白光鼻內(nèi)鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)病灶，應(yīng)用NBI模式觀察后，發(fā)現(xiàn)鼻竇內(nèi)病灶清晰可見，表現(xiàn)為邊界清晰的淡褐色2型和3型非典型性血管。Torretta等[16]報道了1例鼻血管外皮細(xì)胞瘤樣腫瘤的NBI內(nèi)鏡下表現(xiàn)，NBI模式下腫物表面可見有延長、擴(kuò)張成蚯蚓樣的靜脈血管，無異常的棕褐色區(qū)和無異常的IPCL等惡性腫瘤的血管特點(diǎn)。Trimarchi等[17]應(yīng)用NBI內(nèi)鏡觀察肉芽腫性血管炎的相關(guān)表現(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與正常鼻腔黏膜和鼻息肉相比，肉芽腫性血管炎在鼻腔黏膜中的表現(xiàn)多樣化，可呈現(xiàn)出血管島樣（vascular islands pattern）、網(wǎng)狀（web pattern）或異常擴(kuò)張等表現(xiàn)，這些表現(xiàn)不一定涉及整個鼻腔，可在某個區(qū)域出現(xiàn)。通過這些異常的血管表現(xiàn)診斷肉芽腫性血管炎的靈敏度為40%，特異度為100%。筆者在臨床中發(fā)現(xiàn)，鼻腔息肉樣病變在NBI模式下未見異常的IPCL出現(xiàn)，病變表面的血管紋理基本與正常黏膜相似。鼻腔內(nèi)翻性乳頭狀瘤或癌變可導(dǎo)致典型的IPCL擴(kuò)張，表現(xiàn)為粗大斑點(diǎn)，與咽喉部惡性腫瘤的表現(xiàn)相似。但是鼻腔的淋巴瘤（尤其是NK/T細(xì)胞淋巴瘤）常以黏膜壞死為主要表現(xiàn)，此時黏膜血管被破壞，NBI模式下無典型的特點(diǎn)。

2.6 原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌

頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的原發(fā)灶多位于鼻咽喉部，大多數(shù)原發(fā)灶常依靠頭頸部影像學(xué)（CT和MRI）和鼻咽喉鏡檢查而定位，但是仍有2%～9%的患者經(jīng)過仔細(xì)全面的檢查后仍然無法發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，給臨床治療帶來了諸多困擾。筆者應(yīng)用NBI內(nèi)鏡對53例影像學(xué)和普通內(nèi)鏡檢查未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者進(jìn)行了鼻咽喉部的檢查，25例（47%）患者在鼻咽喉部找到了原發(fā)灶[18]。Filauro等[19]報道了29例原發(fā)灶不明的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者應(yīng)用NBI內(nèi)鏡的檢查結(jié)果，共有10例（34.5%）患者通過NBI內(nèi)鏡找到了原發(fā)灶，NBI內(nèi)鏡診斷惡性原發(fā)灶的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值和準(zhǔn)確度分別為91%、95%、91%、95%和90%。這些隱匿性原發(fā)灶均具有病變小且淺表的特點(diǎn)，在鼻咽、口咽、下咽及喉部均有分布，常規(guī)影像學(xué)及普通內(nèi)鏡檢查難以發(fā)現(xiàn)，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（positron emission computerized tomography，PET-CT）檢查也沒有異常的攝取，NBI內(nèi)鏡通過判斷黏膜表面微血管的形態(tài)來發(fā)現(xiàn)病灶，可以明顯提高對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌隱匿性原發(fā)灶的檢出能力。

3 NBI內(nèi)鏡在頭頸部腫瘤應(yīng)用中的臨床問題及展望

NBI內(nèi)鏡在頭頸部腫瘤早期診斷中具有較好的臨床作用，薈萃分析結(jié)果顯示，NBI內(nèi)鏡診斷頭頸部惡性腫瘤的靈敏度、特異度、陽性似然比、陰性似然比和診斷比值比分別為88.5%、95.6%、12.33、0.11和121.26，綜合受試者工作特征曲線（summary receiver operating characteristic curve，SROC）下面積為96.94%[20]。NBI內(nèi)鏡主要是觀察黏膜表面微血管及腺體開口的形態(tài)，因此對內(nèi)鏡成像質(zhì)量方面的要求較高。NBI內(nèi)鏡的臨床應(yīng)用具有一定的學(xué)習(xí)曲線過程，通過觀察黏膜表面的細(xì)微形態(tài)學(xué)變化可對病灶性質(zhì)做出判斷，經(jīng)驗(yàn)豐富者，準(zhǔn)確度較高，但這僅是“估計(jì)”，不能代替目前診斷的金標(biāo)準(zhǔn)病理組織學(xué)診斷。NBI內(nèi)鏡操作時必須要有一個干凈清晰的視野，將內(nèi)鏡貼近可疑黏膜表面，才能夠觀察黏膜表面異常變化的微血管形態(tài)。提高NBI內(nèi)鏡下病變診斷的準(zhǔn)確率是一個長期的過程。硬件方面，希望公司逐步研發(fā)出高清放大的NBI設(shè)備。臨床應(yīng)用方面，希望同行之間加強(qiáng)交流和合作，將鼻咽喉部各種不同程度病變的NBI內(nèi)鏡下圖像特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)，借鑒NBI內(nèi)鏡在消化道領(lǐng)域中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和模式，制定NBI內(nèi)鏡下鼻咽喉部腫瘤病變形態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，不僅可用于判斷病變的性質(zhì)，還可以進(jìn)一步判斷病變的浸潤深度，從而為開展早期鼻咽喉部腫瘤的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療提供有益的幫助。