多原發(fā)癌的研究進展

陳雙雙，馬銳

中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院/遼寧省腫瘤醫(yī)院胸內(nèi)科，沈陽 110042

多原發(fā)癌（multiple primary cancer，MPC）又稱重復(fù)癌，是指同一宿主單個或多個器官同時或先后發(fā)生2個或2個以上原發(fā)性惡性腫瘤。根據(jù)兩癌間隔時間，MPC可以分為同時性MPC（兩癌間隔時間≤6個月）和異時性MPC（兩癌間隔時間＞6個月）。通過對近幾年相關(guān)文獻進行總結(jié)發(fā)現(xiàn)，在韓國、日本、美國、英國、法國，MPC的發(fā)病率為5%～16%[1-5]；在中國，MPC的發(fā)病率為0.84%～1.31%[6-10]。目前，MPC的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍延用1932年Warren和Gates[11]所提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但在不同領(lǐng)域又有各自更為詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)，如2003年美國胸科醫(yī)師聯(lián)盟（American College of Chest Physicians，ACCP）推薦的多原發(fā)肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。本文將針對MPC的臨床特征、發(fā)病機制、治療及預(yù)后方面進行闡述，旨在提高臨床對MPC的認(rèn)識。

1 病灶分布特點

MPC好發(fā)于消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)[7,10,13]，第二原發(fā)癌（second primary cancer，SPC）病灶與第一原發(fā)癌（first primary cancer，F(xiàn)PC）病灶的關(guān)系密切。相關(guān)研究表明，F(xiàn)PC為肺癌的患者，其SPC病灶常分布在胃腸道、泌尿系統(tǒng)和甲狀腺[2,14-15]；FPC為乳腺癌的患者，其SPC病灶主要分布在結(jié)直腸、女性生殖系統(tǒng)、甲狀腺和肺[16-17]；FPC為前列腺癌的患者，其SPC病灶多分布在膀胱和甲狀腺[18-19]；FPC為膀胱癌的患者，其SPC病灶主要分布在肺和前列腺[3]；FPC為宮頸癌的患者，其SPC病灶則主要分布在乳腺和肺[20]。除肺癌外，喉癌、口咽癌、食管癌、膀胱癌、結(jié)腸癌等腫瘤的發(fā)生也與吸煙有關(guān)，由于同種誘因可以引發(fā)多種腫瘤，因而也導(dǎo)致同一患者可以并發(fā)多種腫瘤[21]。另外，腫瘤的治療也會引發(fā)SPC。相關(guān)研究表明，乳腺癌患者放療后，第二原發(fā)肺癌的發(fā)生風(fēng)險明顯增加[22]。

2 同時性和異時性MPC的特點

相關(guān)研究表明，同時性MPC的發(fā)病率明顯低于異時性MPC[10,13-14]，且同時性MPC患者FPC的確診年齡較異時性MPC患者平均小10歲左右[6,23]。多項關(guān)于MPC患者的研究發(fā)現(xiàn)，異時性MPC患者的中位總生存期（median overall survival，mOS）明顯長于同時性MPC患者[6-7,9,14,24-25]。另外，異時性MPC患者的預(yù)后也不完全相同。相關(guān)研究表明，異時性MPC患者的兩癌間隔時間越短，其預(yù)后越差，其中兩癌間隔時間＜1年患者的預(yù)后最差，兩癌間隔時間＞5年患者的預(yù)后較好[7,13,16]。MPC患者的兩癌間隔時間較長時，各腫瘤均處于穩(wěn)定或完全緩解狀態(tài)，各個癌灶相對獨立，因而該類患者的mOS通常與僅患一種腫瘤的患者相近。Baba等[26]研究發(fā)現(xiàn)，同時性食管MPC患者的生存期較單純食管癌患者短（P=0.040），而異時性食管MPC患者的生存期與單純食管癌患者相似。

3 發(fā)病機制

腫瘤患者SPC發(fā)病的主要機制包括基因因素、生活環(huán)境因素（吸煙、酗酒、肥胖等）、醫(yī)源性因素（放射治療、化學(xué)治療等）等。

3.1 基因因素

由某種誘因刺激而導(dǎo)致的抑癌基因失活或原癌基因激活，最終均能導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。MPC最著名的發(fā)病機制為“區(qū)域癌化”理論，該理論由Slaughter等于1953年提出，用于闡述頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的發(fā)生過程。因為HNSCC患者常會發(fā)生多個部位的惡性損害或癌前病損。隨著對MPC研究的不斷深入，區(qū)域癌化的概念更加全面，是指由于整個區(qū)域的多基因異常改變導(dǎo)致整個上呼吸道、消化道的上皮表層發(fā)生惡性病損或癌前病損的危險性增高，而組織細(xì)胞內(nèi)基因的異常改變則是組織長期暴露于致癌因素下的結(jié)果。目前，上述現(xiàn)象已經(jīng)在口咽癌、喉癌、肺癌、食管癌、宮頸癌、陰道癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、膀胱癌、皮膚癌中得到了證實[27]。癌化區(qū)域內(nèi)腫瘤發(fā)生后，仍有再發(fā)新腫瘤的可能，即第二原發(fā)惡性腫瘤。臨床多項研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者SPC的發(fā)病風(fēng)險高于非腫瘤人群[1,17]。

某些不同器官或不同組織的腫瘤具有相同的基因突變。如肺癌、胃癌均存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變[28]；非小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌均存在v-raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）基因突變[29]；胃癌、乳腺癌均存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）基因擴增[30]。MPC的多個病灶是否發(fā)生同一基因突變，針對同一突變基因的治療是否對所有病灶均有效，值得進一步深入研究。

3.2 生活環(huán)境因素

3.2.1 吸煙近年來，吸煙人群不斷年輕化，吸煙已逐漸成為人類的健康“殺手”。美國的一項對20種吸煙相關(guān)腫瘤的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙相關(guān)腫瘤的發(fā)病風(fēng)險在男性和女性間沒有差異，吸煙患者發(fā)病率較高的腫瘤包括肺癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、口咽癌、腎癌等[21]。同時，持續(xù)吸煙也會增加SPC的發(fā)病風(fēng)險。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，與不吸煙組腫瘤患者比較，吸煙組腫瘤患者的SPC發(fā)病風(fēng)險增加了59%；而在FPC確診后戒煙，能夠有效降低SPC的發(fā)病風(fēng)險，尤其是吸煙相關(guān)SPC[31]。美國的一項研究也發(fā)現(xiàn)，持續(xù)吸煙的腫瘤患者，再患結(jié)直腸癌、膀胱癌等吸煙相關(guān)SPC的風(fēng)險增加，而FPC確診后戒煙則能夠降低SPC的發(fā)病風(fēng)險，尤其是吸煙相關(guān)的SPC[32]。

FPC確診后戒煙能夠推遲SPC的發(fā)病時間，延長患者的總生存時間。相關(guān)研究表明，與持續(xù)吸煙的腫瘤患者相比，F(xiàn)PC確診后戒煙患者的SPC發(fā)病時間能夠推遲約5年（P=0.005），生存期能夠延長7.18年（P=0.004）[33]。上述研究表明，臨床上應(yīng)建議腫瘤患者盡早戒煙，以降低SPC的發(fā)病風(fēng)險，延長SPC的發(fā)病時間及MPC患者的生存時間。

3.2.2 酗酒及肥胖酗酒與肥胖均與SPC的發(fā)病風(fēng)險有關(guān)，酗酒的腫瘤患者再患乳腺癌的風(fēng)險較未酗酒患者增加，肥胖腫瘤患者再患乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險較非肥胖腫瘤患者增加，且減肥后上述風(fēng)險均有下降趨勢[32]。

3.3 醫(yī)源性因素

3.3.1 放射治療放射治療既能夠治療腫瘤，又能夠誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生。近年來，有關(guān)放射治療后誘發(fā)SPC的研究不斷報道。放射治療誘發(fā)SPC多出現(xiàn)在放射區(qū)域內(nèi)或邊緣，如直腸癌放射治療后，SPC病灶主要分布在胃腸道、前列腺、膀胱、輸尿管[34]。乳腺癌放射治療后，SPC病灶主要分布在肺部，且放療組患者的第二原發(fā)肺癌發(fā)病危險比為非放療組患者的10倍[22]。前列腺癌MPC放射治療后，再患血液系統(tǒng)惡性腫瘤、食管癌、肝癌、肺癌和膀胱癌等SPC的概率均增加[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者放射治療后，第二原發(fā)肺癌的發(fā)生風(fēng)險與放射劑量呈線性相關(guān)[35-36]。目前，針對臨床上行放射治療的腫瘤患者，應(yīng)注意對放射治療區(qū)域內(nèi)及邊緣組織或臟器的篩查，適當(dāng)延長隨訪時間。

現(xiàn)階段，臨床上常用的三維適形放射治療、適形調(diào)強放射治療、立體定向放射治療、螺旋斷層放射治療、圖像引導(dǎo)放射治療等光子治療技術(shù)迅速發(fā)展，但由于放射治療過程中腫瘤周圍正常組織也要接受很大劑量的照射，因而增加了SPC的發(fā)病風(fēng)險。據(jù)報道，質(zhì)子束由于其穿過物質(zhì)形成“布拉格峰”的特性，到達(dá)腫瘤前正常組織接受的照射劑量非常少，到達(dá)腫瘤之后照射劑量迅速下降，使腫瘤周圍正常組織接受的散射減少，極大降低了放療誘發(fā)SPC的風(fēng)險[37]。雖然質(zhì)子治療技術(shù)尚未應(yīng)用于臨床，但相關(guān)研究正在進行，相信質(zhì)子治療技術(shù)的應(yīng)用能大幅度降低放射治療誘導(dǎo)的MPC的發(fā)生。

3.3.2 化學(xué)治療腫瘤患者經(jīng)含烷化劑方案化療后，可能發(fā)生治療相關(guān)急性白血病及實體瘤，尤其是肺癌、胃癌、肉瘤和膀胱癌，這種治療相關(guān)腫瘤通常發(fā)生在化療后10年內(nèi)[38]。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ⅱ（如依托泊苷）可導(dǎo)致染色體11q23上混合系白血?。╩ixed lineage leukemia，MLL）基因異位，繼而增加白血病的發(fā)病風(fēng)險，但該風(fēng)險可在化學(xué)治療結(jié)束10年后下降[39-40]。據(jù)報道，化學(xué)治療相關(guān)SPC的發(fā)病風(fēng)險主要受藥物劑量及藥物使用時間的影響，因此臨床上應(yīng)控制藥物的使用量，注意藥物累積。還有研究發(fā)現(xiàn)，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案也可能增加白血病的發(fā)病風(fēng)險，然而化療給睪丸癌和卵巢癌患者帶來的生存優(yōu)勢遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過白血病的絕對風(fēng)險[41-42]。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑Ⅱ、烷化劑類、抗代謝類抗腫瘤藥物均能在一定程度上引起治療相關(guān)SPC，但在腫瘤患者的晚期治療、輔助治療及新輔助治療中，抗腫瘤化療藥物目前仍不可替代。因此臨床上應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，避免大劑量用藥。

4 MPC的治療

目前，MPC治療方案的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。無論是同時性MPC還是異時性MPC患者，都應(yīng)盡可能地同時或先后完整切除病灶。針對雙原發(fā)癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，雙癌切除組患者較非雙癌切除組患者的mOS長41個月[13]。關(guān)于肺MPC患者的研究也發(fā)現(xiàn)，肺癌切除組患者的2年生存率為85.5%，非肺癌切除組患者的2年生存率為53.3%[15]。對于放射治療誘發(fā)SPC的鼻咽癌患者，手術(shù)治療組3年、5年無瘤生存率均明顯高于放射治療組[43]。因此，無論首發(fā)病灶還是SPC，若病灶局限或單一轉(zhuǎn)移灶可切除情況下，應(yīng)盡可能完整地切除病灶，以延長患者的生存期。

若病灶無法切除，則可以考慮免疫治療、靶向治療、化學(xué)治療等綜合治療，而且要規(guī)避初發(fā)腫瘤治療時可能對SPC治療產(chǎn)生的影響，如藥物毒性的累積、同一區(qū)域放射劑量的累積等。另外，僅接受支持治療而不進行抗腫瘤治療是肺MPC患者預(yù)后差的獨立危險因素[2]。因此，高齡或美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分較差的患者，應(yīng)盡可能積極地進行抗腫瘤治療，給予可耐受劑量的抗腫瘤治療，以減輕不良反應(yīng)。MPC患者的個體差異較大，因此治療時應(yīng)采取個體化治療方案，綜合考慮患者的腫瘤分期、病灶分化程度、疾病進展速度等，選擇合理、有效的治療方案。

5 預(yù)后

已有研究發(fā)現(xiàn)，MPC患者與僅患一種腫瘤患者的預(yù)后無差異[20,27,44]，其原因可能與外科手術(shù)完整切除率逐漸增高、術(shù)后管理日漸規(guī)范、患者生存期延長有關(guān)。但乳腺MPC較乳腺非MPC患者的預(yù)后差，同時性MPC較異時性MPC患者的預(yù)后差[16,25]。韓國的一項關(guān)于腎MPC的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎癌患者中，MPC組和非MPC組患者的10年生存率分別為60.9%、63.1%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在隨訪的前8年，MPC組患者的總生存率高于非MPC組，可能由于非MPC組患者多處于晚期，生存期較短；而8年后非MPC組患者的總生存率高于MPC組，可能由于MPC組患者受SPC病灶的影響，生存期縮短[45]。年齡、病灶分化程度、疾病分期、SPC病灶分布、兩癌間隔時間、腫瘤的治療等多種因素與MPC患者的預(yù)后有關(guān)[2,16,46]。

6 小結(jié)與展望

自2009年，中國啟動了覆蓋4000萬女性的農(nóng)村婦女“兩癌”篩查項目，早期腫瘤的診出率增加，延長了腫瘤患者生存期，MPC的發(fā)病率也有所增加。近年來，隨著正電子發(fā)射型計算機斷層顯像/計算機體層掃描（positron emission computed tomography/computed tomography，PET/CT）的廣泛應(yīng)用，PET/CT在MPC篩查和診斷中的優(yōu)勢逐漸顯露。PET/CT檢查可以通過計算△SUVmax值來鑒別轉(zhuǎn)移灶和SPC，為臨床診斷提供參考。另外，MPC患者的個體差異較大，而目前臨床尚缺乏統(tǒng)一治療原則。因此，針對MPC患者，建議盡早、多次進行多學(xué)科討論。MPC患者的早發(fā)現(xiàn)、早診斷及合理的治療，對延長患者的生存時間具有重要意義。