心臟起搏器技術(shù)的研究進(jìn)展綜述

江錦洲，陳月明，葉繼倫

1. 安徽醫(yī)科大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，安徽 合肥 230032；2. 深圳大學(xué) 生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院，廣東 深圳 518060

引言

1930年，美國(guó)Hyman醫(yī)生發(fā)明了世界上首臺(tái)脈沖發(fā)生器，這臺(tái)由發(fā)條驅(qū)動(dòng)、摩擦生電的脈沖發(fā)生器重達(dá)7.2 kg，只有簡(jiǎn)單的頻率調(diào)節(jié)功能，是現(xiàn)代起搏器的雛形。心臟起搏器作為臨床醫(yī)學(xué)和電子工程技術(shù)相互影響、交叉滲透、共同協(xié)作而發(fā)展的產(chǎn)物[1]，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)、電子技術(shù)、材料與能源技術(shù)的不斷發(fā)展，其功能也不斷得到改進(jìn)和完善，至今心臟起搏器已經(jīng)歷了五個(gè)階段：第一代固定頻率起搏器，第二代按需式起搏器，第三代生理性起搏器、第四代自動(dòng)化起搏器以及近幾年研制的數(shù)碼型起搏器[2-3]。現(xiàn)今的起搏器功能更全面、性能更高、質(zhì)量和體積更小，已成為治療心動(dòng)過緩、病竇綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯等心臟病獨(dú)具功效的高精技術(shù)儀器。為方便從事心臟起搏的醫(yī)護(hù)人員和研究人員相互交流，1974年國(guó)際心臟病對(duì)策社團(tuán)的一個(gè)聯(lián)合專門委員會(huì)制定了一個(gè)3位字母的起搏器代碼，用來表明起搏器的工作方式和功能，該代碼后又經(jīng)過多次修改，擴(kuò)充為5位字母代碼[4]，即目前通用的NBG起搏器標(biāo)識(shí)碼，如表1所示。

1 心臟起搏器發(fā)展歷程

在第一代固定頻率起搏器發(fā)明之前，已有許多醫(yī)生和科學(xué)家圍繞心臟做了大量研究，為后來心臟起搏器的發(fā)明提供了理論和臨床依據(jù)。1580年Mercuriale首次提出暈厥與脈搏過緩間的關(guān)系[5]；1775年，丹麥內(nèi)科醫(yī)生Abildgaard進(jìn)行了電刺激對(duì)人體心臟作用的研究；1791年，意大利科學(xué)家Galvani在其專著中發(fā)表了對(duì)蛙肌肉和蛙心臟電現(xiàn)象的研究成果；1850年Hoffa與Ludwig的研究證實(shí)電流可以終止室顫；1928年澳大利亞的麻醉醫(yī)生Lidwill與物理學(xué)家Booth合作設(shè)計(jì)了“起搏器”，用心室起搏成功地?fù)尵攘艘幻呐K驟停的新生兒[6]；1947年Sweet、1951年Gellagham和Bigelaw分別采用開胸和靜脈導(dǎo)管電極刺激竇房結(jié)區(qū)域獲得起搏成功[7]。直到1952年，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Zoll醫(yī)生使用人工心臟起搏技術(shù)挽救了兩例房室傳導(dǎo)阻滯和心臟停搏患者，人工心臟起搏技術(shù)才真正受到臨床重視，Zoll醫(yī)生也因此被尊稱為“心臟起搏之父”。

表1 NBG起搏器標(biāo)識(shí)碼

1958年瑞典Elmqvist工程師設(shè)計(jì)制造了世界首臺(tái)以鎳-鎘電池做能源的埋藏式固定頻率起搏器，從此起搏器技術(shù)步入了快速發(fā)展階段。1960年Chardack工程師和Greatbatch醫(yī)生研制了首例晶體管電路起搏器，并采用了鋅-汞電池作為起搏器能源，此后十多年里鋅-汞電池一直作為埋藏式起搏器能源[8]。1970年出現(xiàn)了以238Pu為核能源的核能起搏器，雖然使用壽命能達(dá)到20年以上，但因價(jià)格昂貴及核防護(hù)問題而未在臨床上推廣[8]。直到1971年Greatbatch工程師研制出鋰電池，美國(guó)CPI公司于1972年首先采用，后完全取代鋅-汞電池。

起搏器的功能方式也經(jīng)歷了由簡(jiǎn)單到完善的過程，早期的起搏器無感知功能，只能按固定頻率發(fā)送起搏脈沖，有可能引起快速性室性心律失常。1963年Nathan首次采用P波同步起搏器（VAT方式），該種起搏方式可使心室率隨心房率而改變，從而恢復(fù)心房的調(diào)節(jié)功能，并可避免房室逆?zhèn)鲗?dǎo)，是生理性起搏的前奏。1966年P(guān)arsonnet首先在臨床上應(yīng)用R博抑制性心室按需起搏器（VVI方式），因安置方便、適應(yīng)癥廣泛，很快成為臨床常用的起搏器類型。為解決房室順序起搏，1969年Berkovitz又研制出了房室順序起搏器（DVI方式）。1977年Funke在上述模式基礎(chǔ)上研制成房室全能型起搏器（DDD方式）[9]，至此雙腔生理性起搏技術(shù)基本成熟。1980年，由Mirowski設(shè)計(jì)制造，用于防治心源性猝死的埋藏式自動(dòng)心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器首次用于臨床。經(jīng)過幾十年不斷改進(jìn)，目前最先進(jìn)的產(chǎn)品已發(fā)展為集抗心動(dòng)過速起搏、電擊復(fù)律除顫、抗心動(dòng)過緩起搏等功能于一體的多功能高精度心臟起博與除顫儀器[4]。

2 當(dāng)今起搏器的技術(shù)水平

心臟起搏器一般由電池、脈沖發(fā)生器以及起搏導(dǎo)線組成。目前起搏器電池大多采用鋰系列電池，鋰系列電池具有能量密度高、自放電小、反應(yīng)過程中不產(chǎn)生氣體等優(yōu)點(diǎn)，非常適合作為起搏器能源。現(xiàn)今的脈沖發(fā)生器除了發(fā)送脈沖、感知、程控及遙測(cè)等功能，還有許多輔助電路，諸如濾波、高頻限制、能量補(bǔ)償、除顫保護(hù)、電壓倍增、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)[10]等，極大地提升了起搏器的可靠性。起搏器的起搏導(dǎo)線也是心臟起搏系統(tǒng)的重要組成部分，由于起搏導(dǎo)線埋藏在體內(nèi)，所以要求導(dǎo)線耐生物老化、抗腐蝕，與血液、組織相容性好，此外起搏導(dǎo)線兼有起搏刺激和檢測(cè)的功能，所以要有良好的導(dǎo)電性[11]。起搏導(dǎo)線的電極需要在體液中化學(xué)性能穩(wěn)定、心肌局部纖維化輕、極化阻抗小。目前起搏器導(dǎo)線外層絕緣材料主要是硅膠、聚氨酯、環(huán)氧樹脂等[12]，導(dǎo)線電極常用的是高純度電解炭（玻璃炭）電極、激素緩釋電極、多孔電極等。

生理性起搏要求起搏器對(duì)心臟的刺激效果最大程度接近心臟的正常生理狀態(tài)，從嚴(yán)格意義上講，目前所有的人工心臟起搏均是非生理性的，非生理性起搏嚴(yán)重者可發(fā)生“起搏綜合征”。對(duì)于竇房結(jié)功能障礙伴變時(shí)性功能不全的患者，如果植入不帶頻率自適應(yīng)功能的普通起搏器，他們的心率和心輸出量無法跟隨身體代謝情況的變化而變化，而起搏器的頻率自適應(yīng)功能能夠很好地解決這個(gè)問題[13]，所以生理性起搏一直是臨床醫(yī)師和起搏器設(shè)計(jì)工程師關(guān)注和追求的目標(biāo)[14]。生理性起搏包括房室順序起搏、頻率適應(yīng)性起搏以及頻率適應(yīng)性AV延遲等。世界首臺(tái)頻率應(yīng)答起搏器于1982年問世，10年后具有較佳性能的雙感知頻率應(yīng)答起搏器問世并應(yīng)用于臨床，目前臨床使用的雙傳感器類型一般為體動(dòng)+QT間期和體動(dòng)+每分鐘通氣量?jī)煞N，其優(yōu)點(diǎn)是能增加對(duì)生理需要的感知靈敏度和反應(yīng)速度，并能約束過度感知和偽感知，使起搏器頻率調(diào)節(jié)更能接近實(shí)際生理需要[15]，顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量，提高他們的生活質(zhì)量。

隨著各項(xiàng)技術(shù)的發(fā)展，目前的起搏器基本實(shí)現(xiàn)了小、輕、薄、多功能和高可靠性等要求，現(xiàn)今的埋植型單腔脈沖發(fā)生器僅重20～30 g，有些嬰兒患者使用的僅十幾克，面積小于一般的火柴盒，厚度僅為4～6 mm。由于微電子技術(shù)的應(yīng)用，充分體現(xiàn)了程控與遙測(cè)功能的實(shí)用性，大大提高了各項(xiàng)基本參數(shù)的性能，包括脈沖頻率、電壓和脈寬、感知靈敏度、不應(yīng)期等，此外雙腔起搏器、抗心動(dòng)過速起搏器、頻率適應(yīng)性起搏器和ICD等還有各自特有的功能參數(shù)，如心室后心房不應(yīng)期、頻率上限、頻率下限、空白期等[4]，以單腔起搏器為例，如果充分利用起搏器的程控功能可使壽限超過10年。同年美敦力在歐洲上市了首個(gè)MRI兼容性起搏器系統(tǒng)—Enrhythm MRI起搏系統(tǒng)，全球每年大約有幾十萬患者植入心臟起搏器，而他們當(dāng)中約2/3的人可以從MRI掃描中獲益[16]，這標(biāo)志著心臟起搏器設(shè)計(jì)在滿足患者日益復(fù)雜的醫(yī)療需求上又邁出一大步。

3 未來起搏器的發(fā)展方向

當(dāng)今的起搏器技術(shù)水平已經(jīng)發(fā)展到了相當(dāng)完滿的階段，各類型起搏器的功能和性能已經(jīng)能極大地滿足患者需求，但科技的進(jìn)步是無止盡的，目前已有許多公司和研究機(jī)構(gòu)開始研究新型起搏器。新型起搏器的研究可分為兩種，第一種是對(duì)傳統(tǒng)起搏器的改進(jìn)，第二種是研究心臟的生物起搏。對(duì)傳統(tǒng)起搏器的改進(jìn)有以下幾種。

（1）研究新型電源，延長(zhǎng)起搏器使用年限。如Dagdeviren等[17]科學(xué)家利用壓電轉(zhuǎn)換原理制造出了能從心臟、肺和膈肌的自然收縮和放松動(dòng)作中采集和儲(chǔ)存能量的設(shè)備，并在幾種不同動(dòng)物的模型中做了實(shí)驗(yàn)，下一步有望將該設(shè)備應(yīng)用于心臟起搏器中，為起搏器提供足夠的功率輸出；Wieneke等[18]于2010年率先進(jìn)行了電磁感應(yīng)式充電起搏器的研究。此外還有生物燃料電池[19]、摩擦納米發(fā)電機(jī)等[20]新型能源的起搏器正在研究當(dāng)中。

（2）研究無導(dǎo)線起搏器。幾十年來，心臟起搏的功能雖然有了巨大的發(fā)展，但導(dǎo)線加脈沖發(fā)生器的結(jié)構(gòu)卻基本未改變[21]，而該種結(jié)構(gòu)容易引起起搏器并發(fā)癥，此外心臟每天10萬次左右的跳動(dòng)也會(huì)對(duì)電極造成損傷，無電極導(dǎo)線起搏器僅有脈沖發(fā)生器而無電極導(dǎo)線，應(yīng)用靜脈系統(tǒng)將心臟起搏器固定在右心室內(nèi)膜，進(jìn)行單腔心室按需（VVI或VVIR）起搏,完全避免了電極導(dǎo)線帶來的起搏綜合征。因此無導(dǎo)線起搏器也是今后研究的熱點(diǎn)之一。

（3）研究微型起搏器。起搏器體積越小，患者在植入時(shí)的創(chuàng)口越小，如美敦力公司2016年上市的Micra TPS，經(jīng)導(dǎo)管起搏系統(tǒng)（Transcatheter Pacing System，TPS）[22]是一種小型化的單腔起搏系統(tǒng) ，其體積不足常規(guī)心臟起搏器的十分之一[23]，只比一顆維生素膠囊略大，可以通過微創(chuàng)經(jīng)皮輸送至右心室。隨著新設(shè)計(jì)、新技術(shù)、新材料和新工藝的應(yīng)用，未來起搏器會(huì)設(shè)計(jì)得更加小巧。

自心臟起搏器發(fā)明以來，拯救了許多人的生命，但是心臟起搏器并不是毫無風(fēng)險(xiǎn)，即便以當(dāng)今的起搏器技術(shù)，在長(zhǎng)期臨床應(yīng)用過程中還是暴露出一些問題[24]，如傷口感染、儀器故障、起搏器或?qū)Ь€移位等問題。如果采用生物起搏方式，患者不需要在體內(nèi)植入起搏器，可以避免上述問題的發(fā)生。生物起搏是一種全新的起博方式，是通過生物細(xì)胞技術(shù)和基因技術(shù)，構(gòu)建安全有效的起搏細(xì)胞，使心臟恢復(fù)竇性激動(dòng)及正常的傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)，當(dāng)前研究生物起搏的方式主要有：① 離子通道的基因起搏[25]；② 體細(xì)胞重編程的基因起搏[26-28]；③ 干細(xì)胞起搏[29-31]。

相對(duì)于第一種新型起搏器，第二種新型起搏器的研究難度更大，還有很長(zhǎng)的路要走?？梢灶A(yù)測(cè)，在未來十幾年中電子起搏器仍占據(jù)主流地位，并繼續(xù)得到改進(jìn)和完善，但生物起搏具有更廣闊的發(fā)展前景，尤其是生物工程技術(shù)正處于快速發(fā)展時(shí)期，生物起搏器更是值得期待。