MRI在神經(jīng)膠質(zhì)瘤診斷及預后評估中的應用進展

丁磊，隋赫，李志歧

1.吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院放射線科，吉林長春 130031；2.解放軍第二〇八醫(yī)院放射CT科，吉林長春 130062；

近年來，隨著高分辨結(jié)構(gòu)成像的飛速發(fā)展，腦腫瘤成像及臨床管理逐漸走向成熟[1]。MRI作為極為重要的非侵入性檢查方法，對腫瘤的臨床干預具有重要的指導作用[2]。本文擬對常規(guī)及特殊MRI方法在膠質(zhì)瘤診斷、治療規(guī)劃以及腫瘤的生長監(jiān)控等方面的應用進行論述，分析腦結(jié)構(gòu)成像、擴散加權(quán)成像（DWI）、磁共振波譜成像（MRS）、灌注加權(quán)成像（PWI）等的優(yōu)勢、局限性及尚未解決的難題等。

1 神經(jīng)膠質(zhì)瘤概述

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的一種腦腫瘤。2016年版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類中首次在組織學基礎上加入分子學特征，打破了僅依靠顯微鏡對腦腫瘤進行病理分類的原則，為分子時代的CNS腫瘤的診斷提供了新概念[3]。

新分類中將所有彌漫型膠質(zhì)瘤（無論星形細胞或少突膠質(zhì)細胞）均歸于一類，在傳統(tǒng)組織學表型的基礎上，將腫瘤分子基因型整合其中。局限性腫瘤一般邊界明確，而彌漫性腫瘤無論級別高低，均呈浸潤性生長[4]。盡管腫瘤的診療水平飛速進步，但高級別膠質(zhì)瘤的預后仍較差。神經(jīng)系統(tǒng)成像的進步能更好地抓住腫瘤的功能以及新陳代謝特征，更好地診斷并預測復發(fā)，對影像引導下的活檢及治療均有重要意義[5]。

通過MRI，可將功能性、血流動力學、代謝、細胞、微觀結(jié)構(gòu)和遺傳信息納入腦腫瘤患者的臨床評估中，使腦腫瘤的診斷及術前分級、術中方式、監(jiān)控及評估預后個體化，更準確地診斷和識別其危險因素。本文對目前膠質(zhì)瘤的MRI判讀提出新的視角，以細胞的形態(tài)、腫瘤的侵入性、細胞核的分裂能力、血管新生狀態(tài)以及腫瘤細胞的壞死程度等病理生理學特征進行分類闡述。

2 MRI在觀察細胞形態(tài)及腫瘤侵襲性中的應用

2.1 DWI DWI是目前在活體上進行分子擴散測量與成像的唯一方法，已廣泛應用于急性腦梗死的診斷及鑒別膿腫與腫瘤的壞死。DWI可通過探測腫瘤中擴散受限的水分子，引起表觀擴散系數(shù)（ADC）顯著下降，以此作為早期衡量療效的標志。通常ADC值降低表示細胞成分復雜及膠質(zhì)瘤級別較高（圖1）。由于腫瘤細胞分布不均，人為測量感興趣區(qū)ADC值會導致樣本數(shù)據(jù)的偏差。Young等[6]研究表明，與平均值相比，對ADC值進行直方圖評估能更好地體現(xiàn)ADC值與膠質(zhì)瘤分級的相關性，通過運用高b值以及對 ADC直方圖的分析，發(fā)現(xiàn)與低級別膠質(zhì)瘤相比，高級別膠質(zhì)瘤的ADC值往往會顯著降低。這種經(jīng)過改進的分析方法提高了DWI作為一項生物指標在對腫瘤細胞性質(zhì)診斷以及對監(jiān)測療效反饋方面的意義。

2.2 擴散張量成像（DTI） 瘤周組織的浸潤程度是評估腫瘤侵襲性的一項重要指標。傳統(tǒng)的MR圖像因受瘤周水腫的干擾而不能準確地評估、辨別腫瘤是否存在侵襲性。最新研究表明，DTI對腫瘤浸潤程度的判斷具有重要作用。DTI通過獲取 6個或更多的與DWI中3個方向相反的梯度方向測量所得的數(shù)據(jù)衡量及量化水分子的擴散情況。DTI依據(jù)腦白質(zhì)纖維束長軸方向的水分子擴散運動表現(xiàn)為高信號，實現(xiàn)白質(zhì)纖維束成像，通過DTI數(shù)據(jù)獲得的各向異性分數(shù)（FA）表示腦組織纖維結(jié)構(gòu)的完整性（圖2C）。纖維跟蹤算法可更好地展現(xiàn)膠質(zhì)瘤及鄰近的腦白質(zhì)束間的關系，因此可以在膠質(zhì)瘤的分級診斷[7]、手術計劃的制訂、腫瘤治療的回饋及遠期預后評估中起到一定作用。部分膠質(zhì)瘤會對功能性皮質(zhì)以及相應的白質(zhì)纖維束產(chǎn)生影響。通過聯(lián)合DTI和功能MRI，可以大致描繪出一條巡回通路，從而幫助制訂手術計劃、縮減手術時間、最小程度地減少術中對腦皮質(zhì)的刺激及損傷（圖1C）。

圖1 男，42歲，右側(cè)顳葉WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤。ADC圖示病灶信號明顯降低（A）；T1WI增強掃描顯示病灶呈明顯強化（B）；DTI纖維束走行明顯受壓，占位內(nèi)纖維束走行中斷（箭，C）

圖2 女，35歲，左側(cè)額葉WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤。瘤周片狀水腫帶（箭，A）；T1WI呈花環(huán)狀強化（B）；DTI-FA圖示信號減低區(qū)，提示瘤周浸潤（箭，C）；MRS示Cho/Cr升高，細胞增生活躍（D）

2.3 擴散峰度成像（DKI） DTI的代數(shù)算法是以理想水的高斯分布為基礎得出的，在活體人腦復雜環(huán)境中的應用并不完全符合實際情況。DKI是DTI模型的延伸，可以測量非高斯水的擴散程度，其價值已經(jīng)Gupta等[5]關于峰值參數(shù)獲取的研究中得到證實，較傳統(tǒng)的擴散參數(shù)可以更好地區(qū)分高、低級別膠質(zhì)瘤。

3 MRI在觀察核分裂活動中的應用

3.1 釓增強T1WI 細胞核的有絲分裂及膠質(zhì)瘤的擴散與腫瘤的預后相關。核抗原Ki-67的MIB-1抗體染色是目前廣泛應用的方法，且Ki-67指數(shù)是更好的預后指標。傳統(tǒng)MR增強掃描通過表現(xiàn)強化或非強化兩種狀態(tài)[8]，能夠分辨2.0%＜Ki-67指數(shù)＜8.1%。然而，這種二元的區(qū)別在判定膠質(zhì)瘤強化等級方面有時不夠充分。DWI及灌注MRI可同時應用于間接表現(xiàn)膠質(zhì)瘤的有絲分裂活動[9]。

3.2 MRS MRS是一種探測活體人腦代謝活動的非侵入性手段[10]。目前臨床上常用31P-MRS和1H-MRS。31P-MRS主要檢測三磷酸腺苷（ATP）、磷酸肌苷（PCr）、無機磷（Pi）、磷酸單脂（PME）和磷酸雙脂（PDE）等代謝物，其中ATP和PCr在能量代謝中起關鍵作用。1H-MRS檢測的部分神經(jīng)遞質(zhì)廣泛應用于臨床 MRS的研究，包括 N-乙酰天冬氨酸（NAA，2.02×10-6），膽堿（Cho，3.2×10-6），肌酸/磷酸肌苷（Cr/PCr，3.0×10-6），乳酸（3.2×10-6），脂質(zhì)（0.9～1.5×10-6）以及肌醇（3.56×10-6）。盡管上述指標未具體界定對應何種腫瘤，但是如Cho/Cr比值（圖2D）即可用于評價細胞的增生程度。Matsumura等[11]關于 MRS的多體素研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67指數(shù)與Cho/Cr呈正相關，而與NAA/Cho呈負相關。

同時，MRS可對高、低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤進行分類：通常低級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤的 NAA濃度相對較高，膽堿及乳酸水平低，脂質(zhì)缺失。肌酸濃度增加表明低級別膠質(zhì)瘤進展及惡變較快。膠質(zhì)瘤等級升高一方面反映在NAA和肌醇水平的逐漸降低，另一方面表現(xiàn)在膽堿水平升高至Ⅲ級。由此可見，膽堿和 NAA水平與組織病理學增殖指數(shù)Ki-67具有良好的相關性。盡管傳統(tǒng)對比增強 MRI在對膠質(zhì)瘤的形態(tài)勾畫中有非常重要的作用，但在腫瘤細胞核分裂最活躍的區(qū)域并不能呈現(xiàn)出非常明顯的強化。在排除這種對比強化的情況下，運用多體素 Cho/NAA比率的化學位移成像可以有效定位活檢取材的高增殖區(qū)域。此外，乳酸及脂肪的代謝活動均可以作為獨立的預測項目，分別測定中等程度（Ki-67指數(shù)4%～8%）以及較強程度（Ki-67指數(shù)＞8%）的細胞增殖活動，而高肌醇與低級別星形細胞瘤相關。同時，MRS也可作為一種無創(chuàng)性地鑒別診斷膠質(zhì)瘤復發(fā)與放射性腦損傷的可靠方法，特別是Cho/Cr波峰比值及Cho/NAA波峰比值[12]。MRS檢查方法有：①目前臨床最常用的單體素1H-MRS；②多體素1H-MRS，包括2D PROBE-SI、3D Focal PROBESI、Full coverage MRSI以及 Ultro PROBE-SI。

4 MRI在觀察血管再生中的應用

4.1 PWI 血管豐富既是惡性膠質(zhì)瘤的特點、組織學分級的指標，也是新治療方法中的主要治療目標之一。主要的促血管新生因子是血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF），可促使新的血管系統(tǒng)形成，增加微血管滲透性及舒張性。膠質(zhì)瘤中的新生血管內(nèi)皮不規(guī)則，血-腦屏障不完善。這種由于非正常性血管增生所引起的管腔內(nèi)徑及腫瘤血管數(shù)目的異?？赏ㄟ^單位面積微血管密度（MVA）測得，并產(chǎn)生獨立的生物診斷標記[13]。動態(tài)磁敏感對比增強成像（DSC）是一種快速、非侵入性評估MVA的技術，指在T2WI下觀察注射對比劑后組織的強化情況。DSC可以生成一系列灌注參數(shù)，包括相對腦血容量（rCBV）、腦血容量（CBV）、平均通過時間（MTT）等，其中rCBV通常與腫瘤能量代謝有關，并對腫瘤的MVA有一個可靠、準確的評估[14]。Metaweh等[15]研究發(fā)現(xiàn)，DSC MR灌注是一種有效的、非侵入性的、用于區(qū)分復發(fā)性腦膠質(zhì)瘤和放射性壞死的方法。該研究利用rCBV補充通過常規(guī)增強MRI獲得的解剖信息，且可在常規(guī)MRI后在相同的環(huán)境中進行，可準確區(qū)分復發(fā)性腦腫瘤和放射性壞死。

動態(tài)對比增強MRI（DCE）是另一種灌注成像方法，與在DSC中應用的磁化效應不同，DCE依賴于弛豫作用，T1WI信號隨著對比劑的注入而發(fā)生變化。因為釓劑對弛豫效能較磁敏感性更能發(fā)揮效用，DCE較DSC對于對比劑用量的要求更低，從而可進行更多次實驗獲取更多、更全面的灌注參數(shù)。

腫瘤新生脈管系統(tǒng)產(chǎn)生的血-腦屏障較為薄弱，故小分子的釓對比劑更容易從中滲出，從而低估腫瘤區(qū)域的rCBV。因此，需對對比外滲情況進行校正，否則相對腦血流量與組織學腫瘤分級并不總能保持一致[16]。因此，傳統(tǒng)的T1WI強化對比成像以及rCBV可以在對腫瘤邊界辨別、鑒別腫瘤及灶周水腫時起到互補作用。

作為一項衡量標準，在惡性膠質(zhì)瘤放療及替莫唑胺化療的聯(lián)合治療下，臨床癥狀無惡化征象，但T1WI增強掃描示強化區(qū)域呈擴大趨勢，這一現(xiàn)象稱為假性進展，多發(fā)生于化、放療聯(lián)合治療時，也可發(fā)生于單獨放療或化療時[17]。盡管傳統(tǒng)的MR隨訪可證實最初的惡化征象，但是DSC MRI在評估治療效果方面最佳。Sugahara等[18]的研究表明，強化病灶的標準化相對腦血流比率（腫瘤區(qū)域相對腦血流量/周邊組織相對腦血流量）值＞2.6則提示腫瘤復發(fā)，而＜0.6則表明腫瘤的假性進展。

4.2 毛細血管通透性成像 除MVA外，毛細血管通透性是高級別膠質(zhì)瘤中另一個提示血管再生的指標。MRI可以通過測定血管內(nèi)外相對漏出率估測毛細血管的通透性，即對比傳遞系數(shù)（Ktrans）[19]。典型的低級別膠質(zhì)瘤并無Ktrans升高，而高級別膠質(zhì)瘤Ktrans可有明顯升高。盡管大多數(shù)研究者均運用MRI評估腦腫瘤的灌注系數(shù)，CT灌注可以成為MRI禁忌患者的另一種選擇，并可通過不同種類圖像提供反映腫瘤血管生理功能的相應參數(shù)，效果與MR DSC灌注圖像相當[20]。

4.3 腫瘤對貝伐單抗的應答圖像 隨著分子生物學的進步，作為高級別膠質(zhì)瘤的新興治療方法，抗VEGF單克隆抗體的發(fā)展前景也日漸明晰。貝伐單抗是美國食品及藥品管理局核定認可的單克隆抗體，可以預防VEGF受體酪氨酸激酶的相互作用，治療惡性膠質(zhì)瘤等多種癌癥[21]。然而，在貝伐單抗的維持治療中，惡性膠質(zhì)瘤復發(fā)不可避免，而其通過反彈性水腫可呈現(xiàn)更高的侵襲性。腫瘤對于貝伐單抗治療的應答具有特異性，藥物可抑制強化區(qū)域腫瘤的進展，但對腫瘤的非強化區(qū)域及浸潤性腫瘤并無確切療效[22]。因此，這種以對比強化 MRI為基礎的傳統(tǒng)治療反饋標準并不充分。通過一系列臨床試驗制訂出新的腦腫瘤治療反饋標準：以MRI為基礎，結(jié)合T2WI及T2 Flair的信號變化評估惡性膠質(zhì)瘤的浸潤生長模式。

4.4 微脈管系統(tǒng)的磁敏感加權(quán)成像（SWI） 利用對腫瘤脈管系統(tǒng)及對出血探測的敏感性，SWI是最近引進以評估血管再生的一項技術，具有高分辨率及三維成像重建功能，建立在血氧依賴水平的基礎上，并對順磁物質(zhì)具有很高的敏感性，如含血物質(zhì)、鐵及鈣化等。Kong等[23]研究表明，惡性膠質(zhì)瘤內(nèi)的磁化信號與低級別膠質(zhì)瘤及淋巴瘤相比有顯著差異，特異性可達100%。超高磁場（7T）梯度回波MRI研究顯示，在膠質(zhì)瘤中彎曲走行的低信號區(qū)域（腫瘤樣假性顯色）與組織病理學上的微脈管大小及密度一致，并以此認為是一項有前景的探測腫瘤內(nèi)微血管生成的圖像生物標記。此外，SWI在評價患者采取貝伐單抗治療期間微血管變化的應用中也有巨大幫助。SWI在鑒別增強掃描難以區(qū)分的腦膿腫及膠質(zhì)瘤方面也具有一定的優(yōu)勢，腦膿腫SWI像中病變邊緣所示“雙邊征”具有一定的特異性，膠質(zhì)瘤中未見此征象。

4.5 分子MRI 隨著納米技術及生物技術的發(fā)展，科學家具有了能將順磁性傳導金屬離子螯合物捆綁起來的能力，主要是釓螯合劑或超順磁氧化鐵（super paramagnetic iron oxide，SPIO）的生物學主動靶向納米粒子，并且提供一種新的MRI工具以評估活體腫瘤血管系統(tǒng)的特異性。SPIO納米微粒是具有聚合物涂層及可降解性質(zhì)的氧化鐵晶體，磁性微粒產(chǎn)生不均勻磁場，引起水質(zhì)子失相位加速，進而使鄰近質(zhì)子相位偏移并縮短T2弛豫時間，影響T2WI對比度。Tomanek等[24]將一種由SPIO及抗胰島素生成的結(jié)合蛋白7組成的抗體靶向MR對比劑應用于T2WI觀察大鼠模型內(nèi)惡性膠質(zhì)瘤中非正常血管的生成。

作為主要的膠質(zhì)瘤血管生成調(diào)節(jié)系統(tǒng)，VEGF及其受體在放射性核素基底成像中被定為攻擊目標，由分子MRI調(diào)查評估，將抗VEGF受體2單克隆抗體與釓對比劑結(jié)合，并應用于He等[25]指導的大鼠C6膠質(zhì)瘤模型中。VEGF受體2在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組成血管內(nèi)皮細胞中的表達以腫瘤血管容積的形式成功體現(xiàn)。

5 MRI在觀察腫瘤壞死中的應用

5.1 T1對比增強加權(quán)像及質(zhì)子MRS 腫瘤細胞缺氧而引起的壞死是惡性膠質(zhì)瘤的特異性標志。在傳統(tǒng)的T1WI圖像上，壞死組織不強化，使得腫瘤的邊緣強化不規(guī)則，但在腫瘤初期或壞死灶極小的情況下則難以判斷。MRS可以在T1WI基本觀察不到壞死的情況下表現(xiàn)特定壞死區(qū)域某一代謝物變化，如乏氧腫瘤中的無氧糖酵解及細胞膜降解死亡可以通過脂質(zhì)和（或）乳酸峰表現(xiàn)出來。

5.2 放射性壞死及腫瘤復發(fā) 放射性壞死及高級別膠質(zhì)瘤具有相似的圖像特點，如強化后的邊緣不規(guī)則、占位效應及血管源性水腫等，故難以鑒別[26]。Nakajima等[27]在關于MRS的研究中發(fā)現(xiàn)，Lac/Cho比率在放射性損傷中較惡性腫瘤的復發(fā)會顯著上升，DSC灌注MRI也可以在有放射損傷的患者中表現(xiàn)出更高的相關峰高及rCBV。Larsen等[28]研究發(fā)現(xiàn)，臨界值為2.0 ml/100 g的腦血容量值具有100%的特異性及敏感性。

先進的 MRI技術可以通過表現(xiàn)組織的生理學特點及代謝活動的方式，評估潛在關鍵組織的細胞病理學特點，從而提高腫瘤診斷、分級的準確性。功能性成像方法可以對膠質(zhì)瘤的治療及預后評估提供有效引導和監(jiān)控，引領更加完善、個性化的診療方式。