不明原因骨轉(zhuǎn)移瘤的診療進(jìn)展△

張曙光，于勝吉

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院骨科，北京 100021

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的標(biāo)志以及最常見的現(xiàn)象，不明原因轉(zhuǎn)移瘤（carcinoma of unknown primary，CUP）在癌癥中的發(fā)病率為3%～4%，而這其中10%～15%的轉(zhuǎn)移灶位于骨骼系統(tǒng)[1-2]。骨骼是CUP的第三大常見部位，僅次于淋巴結(jié)和肺[3]。不明原因骨轉(zhuǎn)移瘤（bone metastasis of unknown primary，BMUP）是指一類經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移性，但是經(jīng)過仔細(xì)檢查及評(píng)估論證后仍難以確定原發(fā)位置的惡性腫瘤。本文對(duì)BMUP的診療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

肺、乳腺、前列腺、肝、胰腺和胃腸道等是BMUP的常見原發(fā)灶位置。多項(xiàng)研究證實(shí)BMUP的原發(fā)灶最多出現(xiàn)于肺部，如Rougraff等[4]在一項(xiàng)40例BMUP患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)在最終確診的原發(fā)灶中，63%為肺癌。Nottebaert等[5]在一項(xiàng)對(duì)51例BMUP患者的研究中發(fā)現(xiàn)在最終確診的原發(fā)灶中，52%為肺癌。Jacobsen等[6]在29例BMUP患者的研究中發(fā)現(xiàn)46%的患者原發(fā)灶為肺癌。因此，在BMUP的診治中，尋找原發(fā)灶時(shí)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注肺部。而僅次于肺的第二大原發(fā)灶是腎，其中腎透明細(xì)胞癌約為12%，前列腺癌約為10%，而微小甲狀腺癌約為3%[7]。肺癌可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率為30%～50%，而隱匿性肺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的概率約為4%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)隱匿性前列腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移性骨損害約為全部前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的25%，隱匿性胰腺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移性骨損害約為全部胰腺癌骨轉(zhuǎn)移的20%[3]。而在BMUP病理檢查中發(fā)現(xiàn)，腺癌是主要的組織學(xué)類型，約為70%，未分化型癌為15%，鱗狀細(xì)胞癌為10%[1,3]。

據(jù)一項(xiàng)研究表明，對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤，首診時(shí)難以明確原發(fā)灶的患者在所有患者中為7.8%～21.7%[8]。骨轉(zhuǎn)移瘤多以多發(fā)骨病變?yōu)橹?，單發(fā)者少見。Ugras等[9]在對(duì)120例BMUP患者統(tǒng)計(jì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，單發(fā)骨轉(zhuǎn)移約占全部BMUP的27.5%。脊柱是惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移最常見的部位，同時(shí)也是發(fā)生BMUP的常見部位，其次是骨盆和長骨，尤其是肺部腫瘤和甲狀腺腫瘤[9-11]。

BMUP不僅來源于實(shí)體腫瘤，而且在血液系統(tǒng)惡性腫瘤如骨髓瘤中也很常見。根據(jù)Iizuka等[11]的一系列研究，骨髓瘤約為所有病因的22%，僅次于肺癌、前列腺癌以及淋巴瘤，因此這也是在尋找BMUP原發(fā)灶時(shí)需引起重視的部位。發(fā)生于四肢處的骨轉(zhuǎn)移瘤極少見（＜0.1%），而以此處癥狀或體征為首發(fā)表現(xiàn)的隱匿性腫瘤發(fā)生率更是微乎其微，可一旦發(fā)生，往往高度提示支氣管或胃腸道腫瘤[12]。

2 診斷

在當(dāng)今的癌癥診療體系中，明確原發(fā)灶仍然是標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)[13]。在研究如何尋找BMUP的原發(fā)灶之前，應(yīng)該確定骨骼處的病變性質(zhì)，以免誤診，延誤治療。尋找原發(fā)灶位置并確定原發(fā)灶的性質(zhì)，才能對(duì)患者采取精準(zhǔn)治療，大大延長其中位生存期，改善生活質(zhì)量。

2.1 全面評(píng)估

基于美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指 南 ，對(duì) 于BMUP患者，首先應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的病史采集（應(yīng)重點(diǎn)詢問家族遺傳性病史，如乳腺癌、家族性腺瘤性息肉?。┘巴晟频捏w格檢查（包括結(jié)直腸、生殖器、盆腔、乳腺、皮膚及重要淋巴結(jié)等）。其次，實(shí)驗(yàn)室檢查如血液學(xué)檢查，血常規(guī)、肝腎功、M蛋白、腫瘤標(biāo)志物等，男性患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA），對(duì)于前列腺癌，其靈敏度和特異度較高[2]，同時(shí)進(jìn)行尿液分析、大便分析等。骨髓穿刺活檢有助于脊柱、脊髓轉(zhuǎn)移瘤及某些血液系統(tǒng)來源腫瘤的鑒別診斷。有報(bào)道指出，發(fā)現(xiàn)位于脊髓的BMUP多不來源于實(shí)體腫瘤，而多來自血液系統(tǒng)[14]。當(dāng)高度懷疑骨轉(zhuǎn)移侵襲骨髓時(shí)，血清電泳試驗(yàn)是一項(xiàng)必備檢查[11]。而且，無論男女，X線、胸腹盆計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）-CT等都屬于常規(guī)手段，骨掃描有助于發(fā)現(xiàn)具體的骨轉(zhuǎn)移灶。當(dāng)懷疑BMUP的原發(fā)灶位于肺部、消化道、泌尿系統(tǒng)等位置時(shí)，喉鏡、氣管鏡、胃鏡、腸鏡以及膀胱鏡都是十分有效的手段。對(duì)于女性，可借助陰道超聲檢查排除婦科腫瘤，當(dāng)高度懷疑乳腺癌時(shí)，乳腺鉬靶X線是一個(gè)很好的檢查方法，如果乳腺鉬靶攝像難以發(fā)現(xiàn)病灶，但有乳腺癌證據(jù)，應(yīng)進(jìn)一步完善乳腺B超以及乳腺磁共振成像（MRI）檢查，MRI檢查診斷乳腺癌的靈敏度極高[15]。男性患者需行前列腺B超檢查等。最終，組織活檢、組織病理檢查以及分子基因檢測才是確診腫瘤種類及來源的關(guān)鍵。

2.2 影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查

X線、CT、發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描（emission computed tomography，ECT）以及MRI被認(rèn)為是證實(shí)惡性骨轉(zhuǎn)移瘤原發(fā)灶最基本的工具，具有無創(chuàng)、簡單、經(jīng)濟(jì)而有效的特點(diǎn)。ECT被稱為診斷早期骨轉(zhuǎn)移的金標(biāo)準(zhǔn)，可比X線及CT早發(fā)現(xiàn)病灶3～6個(gè)月，有助于早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移。當(dāng)遇到骨掃描不典型的表現(xiàn)時(shí)，骨轉(zhuǎn)移瘤應(yīng)作為第一考慮，并結(jié)合病灶的形態(tài)、部位和放射性濃聚程度與良性骨病以及原發(fā)骨腫瘤加以鑒別。病灶的放射性濃聚程度與轉(zhuǎn)移瘤在骨內(nèi)的成骨性、溶骨性及混合性反應(yīng)有關(guān)。高分辨率的螺旋CT常用于肺癌的篩查，然而對(duì)于直徑小于1 cm的微小腫瘤，其靈敏度較低[1]。CT及MRI容易忽視正常體積的微小病灶，而這往往多為BMUP的原發(fā)灶所在，鑒于惡性腫瘤細(xì)胞的高代謝特點(diǎn)，PET-CT技術(shù)對(duì)BMUP原發(fā)灶的檢測具有更多的優(yōu)勢(shì)。Metser等[16]認(rèn)為其發(fā)現(xiàn)BMUP原發(fā)灶的靈敏度高達(dá)98%。但有報(bào)道認(rèn)為，PET-CT更適合累及頭頸部淋巴結(jié)的鱗狀細(xì)胞癌的診斷。Takagi等[8]在一項(xiàng)針對(duì)286例BMUP患者的研究中發(fā)現(xiàn)，PET-CT僅有14.3%的陽性率。而Sève等[17]在研究10余份相關(guān)報(bào)告后指出，對(duì)于單發(fā)轉(zhuǎn)移且可行治療的BMUP患者，PET是一項(xiàng)十分有價(jià)值的檢查。筆者認(rèn)為，PET-CT更適合用于ECT初篩后的確診治療。X線、胸腹CT等多用于實(shí)體腫瘤的確診，對(duì)于血液系統(tǒng)腫瘤的診斷價(jià)值不大，需要借助特定的實(shí)驗(yàn)室檢查[11]?；诮M織學(xué)以及特異性器官的臨床癥狀綜合分析后，可選擇更具專業(yè)性、準(zhǔn)確性的診斷手段用于BMUP原發(fā)灶的診斷，包括腹盆超聲、支氣管鏡、胃鏡和腸鏡、靜脈尿路造影、剖腹探查術(shù)等。

BMUP病變處骨組織的形態(tài)改變?cè)诮柚跋駥W(xué)手段觀察下可大體分為3種：溶骨性、成骨性及混合性。出現(xiàn)溶骨性損害表現(xiàn)時(shí)，多可考慮肺癌、乳腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、腎癌、胃腸道腫瘤以及黑色素瘤等；成骨性的損害多發(fā)生于前列腺癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、膀胱癌以及支氣管類癌等；混合型骨破壞的癥狀多見于乳腺癌、前列腺癌、肺癌以及宮頸癌等[3,18-19]。一些特異性指標(biāo)的監(jiān)測和影像學(xué)相結(jié)合有助于更好地確定原發(fā)灶，如同時(shí)測定PSA及甲狀腺球蛋白水平可進(jìn)一步縮小尋找范圍[3,18]。其他的形態(tài)學(xué)特征也可幫助評(píng)估惡性腫瘤的可能來源，如大而獨(dú)立的轉(zhuǎn)移灶往往強(qiáng)烈提示原發(fā)性腎細(xì)胞癌或甲狀腺腫瘤，當(dāng)病灶內(nèi)出現(xiàn)鈣化時(shí)往往提示黏蛋白樣腫瘤，高出血性的損害多與腎上腺瘤、甲狀腺癌以及肝細(xì)胞樣腫瘤有關(guān)[12]。堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）在成骨型骨轉(zhuǎn)移中升高明顯，如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移，但一些良性肝臟疾病和骨骼疾病也伴有ALP升高[19]，如此時(shí)PSA指標(biāo)為陽性，對(duì)于前列腺癌的診斷指向性大大提高。骨轉(zhuǎn)移灶處特異性物質(zhì)的檢測可能為示蹤其來源提供幫助，如骨髓瘤、淋巴瘤以及前列腺癌等具有靈敏度及特異度高的實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)，分別為M蛋白、可溶性白細(xì)胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，SIL-2R）以及PSA，而高發(fā)的肺癌暫時(shí)未發(fā)現(xiàn)特異度較高的標(biāo)志物[11]。但是對(duì)于肺癌的實(shí)驗(yàn)室檢測最近也有進(jìn)展，如馮和林等[13]研究認(rèn)為瘦素可明顯促進(jìn)肺腺癌A549細(xì)胞增殖及侵襲，在肺癌及骨轉(zhuǎn)移組織中高表達(dá)，經(jīng)過臨床研究確定肺腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的形成與瘦素和瘦素受體的高表達(dá)關(guān)系密切，BMUP中高表達(dá)的瘦素及瘦素受體提示了肺癌原發(fā)可能的證據(jù)。

2.3 組織病理學(xué)檢查

對(duì)于BMUP患者，腫瘤的組織學(xué)類型是影響預(yù)后以及治療手段最重要的因素之一，活檢以及病理學(xué)檢查是必須手段[20-21]。病理學(xué)檢查主要包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查和免疫組化分析，病理作為臨床診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，是當(dāng)今明確BMUP原發(fā)灶的主要方式。在病理取材方面，受BMUP大小、位置等影響，主要采取針吸穿刺活檢、局部切除以及全切等方式，取材應(yīng)盡可能全面以保證充分的研究，如特殊染色、雌激素受體活性測定、激素以及腫瘤標(biāo)志物等。組織病理檢查的過程如下：①確定標(biāo)本中是否含有腫瘤組織及其位置，并切片、染色；②確定腫瘤的來源是上皮組織、結(jié)締組織還是淋巴血液系統(tǒng)等，上皮組織是BMUP的主要來源；③確定腫瘤的亞型是屬于腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、間皮瘤、實(shí)體瘤等；④結(jié)合鏡下形態(tài)及免疫組化標(biāo)志物確認(rèn)原發(fā)部位[13]。對(duì)于BMUP，雖然組織病理學(xué)研究很少能夠準(zhǔn)確確定原發(fā)灶的性質(zhì)及來源，但是通常能夠提供重要的診斷線索，特別是在小細(xì)胞肺癌、透明細(xì)胞癌以及高分化的甲狀腺癌中，骨組織活檢的普通病理檢查簡單且明確，但需進(jìn)一步確診[12]。對(duì)于普通染色難以確診的腫瘤，如未分化型或分化程度較低的腫瘤，可以借助免疫組織化學(xué)染色（immunohistochemical，IHC），這可為尋找BMUP原發(fā)灶提供更多的線索（表1）。多種特異性蛋白標(biāo)志物可用于BMUP的鑒別診斷[11,22-23]。但是，IHC并沒有統(tǒng)一的檢測模型，需要確定一個(gè)大體范圍，選定相對(duì)應(yīng)的檢測試劑，但受取材大小及成本所限，很難全面檢測，因?yàn)楹芏嗄[瘤的特異性檢測目標(biāo)具有重復(fù)性，使得IHC的輔助診斷效果下降。當(dāng)病理標(biāo)本較少以及上述手段均無效時(shí)，新興的分子基因檢測技術(shù)可提供更多的幫助。

2.4 分子基因檢測

生物信息技術(shù)迅猛發(fā)展使短時(shí)間內(nèi)分析大量生物數(shù)據(jù)信息成為可能，這為借助分子基因檢測技術(shù)診斷BMUP提供了可能。CUP患者具有多種染色體異常以及過量的異?；虮磉_(dá)，主要包括表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、c-Kit/血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、Ras、B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）以及p53[24-26]，尤其是Bcl-2和p53在CUP中分別表達(dá)為40%和53%[27]。BMUP的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)部位的起源相同，特異性基因序列的表達(dá)基本一致，而與周圍組織有較大區(qū)別，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中，始終保持基因的表達(dá)特征，而由DNA水平突變所導(dǎo)致的腫瘤在基因?qū)用嬉灿刑卣餍訹28]。腫瘤基因的突變主要發(fā)生于體細(xì)胞內(nèi)，不同腫瘤的基因改變?cè)谕蛔償?shù)目、突變部位不相同，而同一腫瘤在發(fā)病各個(gè)階段基因表達(dá)也不一致[29]。現(xiàn)今，借助基因表達(dá)譜序列尋找CUP的原發(fā)灶部位是一大趨勢(shì)[30-32]。基因表達(dá)式編程（gene expression programming，GEP）手段主要依靠分析mRNA、DNA以及miRNA為基礎(chǔ)平臺(tái)[31,33]，一些研究認(rèn)為在低分化及未分化腫瘤中，GEP技術(shù)相較于IHC精確性更高[34-35]。Talantov等[36]通過實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng)（real-time-polymerase chain reaction，RT-PCR）技術(shù)測定10個(gè)組織特異性基因的表達(dá)，在260個(gè)已知原發(fā)位點(diǎn)的轉(zhuǎn)移癌中進(jìn)行檢測，陽性率為78%。Ma等[37]通過RT-PCR檢測腫瘤組織中92個(gè)基因的表達(dá)水平，并將92個(gè)基因的表達(dá)模式與數(shù)據(jù)庫中32種癌癥的基因表型進(jìn)行比對(duì)，從而判斷腫瘤原發(fā)部位。該方法判別原發(fā)位點(diǎn)的準(zhǔn)確率為87%。Pillai等[38]采用生物芯片技術(shù)對(duì)218個(gè)腫瘤組織和90個(gè)正常組織樣品進(jìn)行分析，找出16 063個(gè)目標(biāo)基因用于CUP的鑒別診斷，隨后在54例獨(dú)立樣本中進(jìn)行驗(yàn)證，診斷的準(zhǔn)確率為78%，其中8例轉(zhuǎn)移性腫瘤中有6例正確識(shí)別原發(fā)位點(diǎn)。特異性RNA檢測分析技術(shù)的興起為發(fā)現(xiàn)潛在的原發(fā)位點(diǎn)提供了幫助，siRNA、miRNA、長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等在特異性診斷中發(fā)揮越來越大的作用。Ye等[39]由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miRNA-429會(huì)增強(qiáng)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的侵襲力，并在骨轉(zhuǎn)移病灶處標(biāo)本中檢測到miRNA-429含量升高明顯，檢測miRNA-429含量可為尋找BMUP原發(fā)灶提供幫助。Hainsworth等[40]研究發(fā)現(xiàn)，借助cDNA、mRNA以及miRNA在CUP中尋找原發(fā)灶的精確度高達(dá)90%。近年來興起的下一代測序技術(shù)（next generation sequencing，NGS）在CUP診斷的實(shí)用性中前進(jìn)一大步，并且NGS可以發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的組織特異性標(biāo)志物之外潛在的可疑生物信息，但這種方法仍在試驗(yàn)中[32]。目前，Tissue of Origin Test檢測試劑盒已經(jīng)通過美國食品藥品管理局（FDA）的認(rèn)證，可用于檢測包括膀胱癌、乳腺癌等15類癌癥，58種亞型，準(zhǔn)確率達(dá)到89%，其余相關(guān)產(chǎn)品還有Cancer Origin、CancerTYPE ID，不過后兩者主要為實(shí)驗(yàn)室自主開發(fā)診斷試劑[41]。新的腫瘤基因不斷發(fā)現(xiàn)，分子基因診斷技術(shù)必將更多地應(yīng)用于臨床。

3 治療與預(yù)后

BMUP的發(fā)病率相對(duì)較低，生存期較短，且因原發(fā)灶及腫瘤性質(zhì)難以及時(shí)準(zhǔn)確判定，精準(zhǔn)治療難以展開，目前的治療往往傾向于多學(xué)科的綜合治療，多采取局部姑息性手術(shù)聯(lián)合經(jīng)驗(yàn)性放化療。具體的治療手段往往基于患者病灶的組織病理學(xué)特點(diǎn)，患者的臨床表現(xiàn)、全身狀況以及預(yù)期壽命，多為姑息性治療。外科手段干預(yù)最主要的目的是保護(hù)受損骨骼的生理作用，阻止或者穩(wěn)定病理性骨折，減緩疼痛以及提高患者的生活質(zhì)量[12]。最重要的原則是采取簡單、有效、創(chuàng)傷小的手術(shù)策略，同時(shí)盡可能減少手術(shù)并發(fā)癥。但是，病灶位置、是否多發(fā)以及神經(jīng)、血管、內(nèi)臟是否受累均影響手術(shù)方式的選擇及手術(shù)效果[20-21]。對(duì)于基礎(chǔ)條件較好，但在承重骨部位發(fā)生骨轉(zhuǎn)移且有潛在病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者中，手術(shù)和放療是推薦手段。而對(duì)于基礎(chǔ)條件較差，伴有孤立或疼痛的骨損害患者，僅推薦放療[23]。近年來逐漸興起的微創(chuàng)治療手段，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、效果好的優(yōu)勢(shì)，廣受關(guān)注。長期以來，對(duì)于難以接受手術(shù)治療或者手術(shù)效果不理想的BMUP患者，往往采用經(jīng)驗(yàn)性廣譜化療藥物治療方案，但效果不佳，且不良反應(yīng)較大。在當(dāng)今精準(zhǔn)醫(yī)療的背景下，確定原發(fā)腫瘤，明確原發(fā)位點(diǎn)是進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療的基礎(chǔ)。例如當(dāng)BMUP的病理分型為腺癌時(shí)，分子靶向治療十分有效。有學(xué)者認(rèn)為貝伐珠單抗和埃羅替尼與紫杉醇或卡鉑單用或聯(lián)合應(yīng)用作為一線或二線藥物效果良好[42-43]。舒尼替尼可以明顯延長BMUP患者的生存期，且對(duì)于原發(fā)腺癌的效果明顯優(yōu)于鱗狀細(xì)胞癌或其他分化差的腫瘤[44]。現(xiàn)今，也有研究認(rèn)為，設(shè)法尋找BMUP的原發(fā)灶，進(jìn)而再行治療的診治策略，對(duì)于患者可能受益有限，更多的研究應(yīng)該針對(duì)此種腫瘤的激素敏感性以及更加敏感的化療藥物，以便實(shí)現(xiàn)更快、更有效的精準(zhǔn)治療，更好地延長患者的預(yù)后，改善生活質(zhì)量[7,45]。

BMUP患者的平均生存期在過去的30多年間基本沒有改變，多為診斷后3～12個(gè)月[2,23]。根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)286例BMUP患者的研究，BMUP的中位生存期約為11.0個(gè)月[8]。一些BMUP的預(yù)后較好，如淋巴瘤、卵巢癌，但是大多數(shù)患者發(fā)病后生存期較短，以致很少有機(jī)會(huì)采取有效的治療[2,18]。BMUP預(yù)后不良的因素除了多發(fā)骨轉(zhuǎn)移外，還有男性、腺癌以及發(fā)生多器官損害[3,23]。預(yù)后良好的因素主要是較小的孤立可切除骨轉(zhuǎn)移灶、成骨性轉(zhuǎn)移及PSA水平增高等[46-48]。在男性患者中，相比于乳腺癌與骨髓瘤，肺癌更易影響生存率，且肺部是發(fā)生BMUP最常見的臟器，預(yù)后較差，生存期僅為3個(gè)月，而乳腺癌以及前列腺癌的生存率分別為15個(gè)月和23個(gè)月[1-2,12,18]。Hainsworth等[40]通過對(duì)252例經(jīng)過篩選的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于CUP患者，借助分子基因手段確定原發(fā)灶位置及其腫瘤性質(zhì)后，采取精準(zhǔn)治療，相比于經(jīng)驗(yàn)治療大大延長了中位生存期。在對(duì)179例CUP患者的回顧性研究分析中發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)身體狀況較好、高血清白蛋白以及低乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）患者更易在化療中獲益[49]。

鑒于該類疾病患者的預(yù)期壽命較短，生活質(zhì)量較差，如若原發(fā)灶難以明確，建議更多的精力集中于敏感性藥物的篩查及如何使患者獲益最大化。對(duì)于身體基礎(chǔ)條件較好，同時(shí)發(fā)生于承重骨的單發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤、伴有疼痛或有潛在性病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)該采取廣泛的外科切除加術(shù)后重建治療，徹底清除轉(zhuǎn)移灶，防止局部侵犯進(jìn)一步加重，預(yù)防病理性骨折的發(fā)生，并與放化療相結(jié)合。上述情況患者若基礎(chǔ)條件較差，建議行放化療或者僅考慮放療，但對(duì)于存在病理性骨折或脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)者，建議行姑息性手術(shù)治療（例如基于骨水泥的微創(chuàng)治療）。但對(duì)于多發(fā)轉(zhuǎn)移或者同時(shí)合并臟器轉(zhuǎn)移者，多考慮保守的姑息性治療手段，如果患者基礎(chǔ)條件較好，存在病理性骨折或脊髓壓迫風(fēng)險(xiǎn)者，可考慮姑息性手術(shù)治療，同時(shí)結(jié)合靶向治療等；如果患者基礎(chǔ)條件較差，建議針對(duì)患者情況行個(gè)體化的綜合治療。應(yīng)該借助現(xiàn)有的手段，綜合分析，盡可能早期、快速、準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，并為單發(fā)骨轉(zhuǎn)移灶類的BMUP提供徹底治愈的機(jī)會(huì)。

4 小結(jié)與展望

根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，腺癌是BMUP最主要的病理類型，肺是發(fā)生BMUP最常見的部位。組織病理學(xué)研究為尋找原發(fā)灶提供一個(gè)方向，同時(shí)為治療提供可行的方案，而逐漸興起的分子基因檢測為精準(zhǔn)治療提供了可能，各種靶向藥物的不斷研制也大大提高了患者的生存率。對(duì)于BMUP患者，應(yīng)該采取多學(xué)科的綜合治療，局部加全身的系統(tǒng)性治療，但由于BMUP預(yù)期生存期較短，放化療以及手術(shù)僅能夠發(fā)揮姑息性治療作用[21]。在不遠(yuǎn)的將來，鑒別腫瘤類型及分期的手段會(huì)進(jìn)一步發(fā)展，必將有助于更準(zhǔn)確、快速地發(fā)現(xiàn)隱匿性腫瘤的原發(fā)灶及了解其性質(zhì)，為精準(zhǔn)化治療打下基礎(chǔ)。