依托泊苷膠囊維持治療小細胞肺癌的研究進展

符曉，朱巍#

1內(nèi)蒙古科技大學包頭醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 包頭 014040

2包頭市中心醫(yī)院腫瘤科，內(nèi)蒙古 包頭 014040

目前肺癌是中國發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，其中，小細胞肺癌占全部肺癌發(fā)病率的15%～20%，在小細胞肺癌患者中，2/3的患者屬于廣泛期[1-3]。小細胞肺癌是全部肺癌中惡性程度最高的一種，其腫瘤細胞倍增時間短、病情進展快、預后差。雖然小細胞肺癌對放療和化療均較為敏感，總有效率在80%左右，甚至有20%～80%的患者可以獲得完全緩解[4-5]，但小細胞肺癌的侵襲性高，易復發(fā)和轉(zhuǎn)移，遠期治療效果不佳，如不及時治療，將嚴重縮短患者的生存時間[6-7]。研究顯示，如果局限期小細胞肺癌不進行治療，患者的中位生存期僅為2～4個月，經(jīng)積極的對癥處理后，可延長至15～20個月[8]。廣泛期小細胞肺癌患者經(jīng)積極治療后，中位生存期為8～13個月[9-10]。小細胞肺癌的發(fā)病過程較為隱匿，許多患者一經(jīng)確診已處于晚期，錯過了最佳手術(shù)時機。目前臨床中主要采用化療治療小細胞肺癌，化療后小細胞肺癌患者的近期療效較好，但遠期療效不佳，易發(fā)生繼發(fā)性耐藥。多數(shù)廣泛期小細胞肺癌患者在一線化療后9個月內(nèi)病情進展，且普遍對二線化療不敏感[11]。因此，尋找小細胞肺癌維持治療的安全、有效方法至關(guān)重要。本文就依托泊苷膠囊維持治療小細胞肺癌的研究進展作一綜述。

1 小細胞肺癌的維持治療

維持治療是指腫瘤患者在一線化療結(jié)束后病情得到控制，二線化療開始之前的一段時間，對患者進行的藥物治療[12]。小細胞肺癌的維持治療尚無標準方案，其維持治療方案包括：采用原化療方案中一種或幾種藥物的同藥維持治療；選擇與一線化療藥物無交叉耐藥的另一種藥物的換藥維持治療[13]。腫瘤患者接受有效的維持治療可在一定程度上延長腫瘤細胞對藥物的反應時間，推遲腫瘤細胞的耐藥時間，進而延長患者的生存期。對于復發(fā)小細胞肺癌患者，二線治療獲益較大，可選擇的藥物包括紫杉醇、拓撲替康、多西他賽、伊立替康、長春瑞濱、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺和依托泊苷膠囊[14-18]。但目前尚無標準的二線化療方案，目前針對老年復發(fā)小細胞肺癌患者二線治療的臨床研究較少，爭議頗多。

2 依托泊苷膠囊的藥理特點

依托泊苷膠囊是對小細胞肺癌進行維持治療的常用藥物，屬于鬼臼脂半合成衍生物，是一種細胞周期特異性抗腫瘤藥物，該藥物直接作用于DNA拓撲異構(gòu)酶-Ⅱ，促使其形成藥物-酶-DNA穩(wěn)定的可逆性復合物，抑制中期分裂細胞、核苷轉(zhuǎn)移及DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成，引起DNA損傷，導致腫瘤細胞凋亡[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，藥物-酶-DNA復合物的合成可隨依托泊苷膠囊的消除而逆轉(zhuǎn)，進而促使DNA修復，降低其抗腫瘤作用。由于依托泊苷的藥效具有時間依賴性，停藥后其抗腫瘤作用消失，因此延長藥物的作用時間可提高藥物抵抗腫瘤細胞的活性[21]。依托泊苷的毒性具有劑量相關(guān)性，如果藥物劑量過大，會增加不良反應的發(fā)生率，因此小劑量長時間維持治療的不良反應發(fā)生率相對較低，患者的耐受性較好。國外的研究發(fā)現(xiàn)，同等劑量的依托泊苷膠囊分次連續(xù)給藥較一次性給藥的效果好，在二線治療難治及復發(fā)小細胞肺癌患者時，甚至可獲得46.0%的總反應率[22]。國內(nèi)的研究顯示，單藥口服依托泊苷膠囊在小細胞肺癌的維持治療中顯著延長了治療時間[8]。依托泊苷膠囊的毒性較低，患者對其耐受性較好，口服依托泊苷膠囊的生物利用度為50%，與靜脈給藥的生物利用度相當，但口服給藥更為便捷，因此考慮將依托泊苷膠囊用于小細胞肺癌的維持治療中[23]。

3 依托泊苷膠囊的使用方法

治療小細胞肺癌的標準一線化療方案為依托泊苷+順鉑（EP）方案，即采用依托泊苷注射液聯(lián)合順鉑氯化鈉注射液對患者進行治療。具體方案：依托泊苷100 mg/m2，d1～3，聯(lián)合順鉑75～80 mg/m2，d1，q21d，共化療4～6個周期。治療期間對患者進行止吐護胃、水化利尿處理，每周進行1次肝腎功能檢查和2次血常規(guī)檢查，指標異常時及時對癥處理，每月復查1次腫瘤標志物，至少每3個化療周期進行1次原發(fā)病灶直徑變化評估，如果患者出現(xiàn)相關(guān)不適癥狀，復查骨掃描、頭顱計算機斷層掃描（CT）和頭顱核磁共振檢查[24]。關(guān)于單藥依托泊苷膠囊維持治療，相關(guān)文獻中的使用方法：依托泊苷膠囊40 mg/m2，d1～14，q28d[23]；依 托泊苷膠囊 75 mg/m2，d1～10，q24d[25-27]；依托泊苷膠囊 50 mg/d，d1～21，q28d[11,28]；依托泊苷膠囊 50 mg/m2，d1～21，q28d[13]；依托泊苷膠囊25 mg，bid，d1～20[29]。藥品說明中介紹的使用方法：一般成人每日175～200 mg，連續(xù)服用5天，停藥3周，或每日50～75 mg，連續(xù)服用21天，停藥1周為1個療程。每個療程約1000 mg，可連續(xù)治療2～3個療程，藥量及療程根據(jù)病情及癥狀的嚴重程度適當增減。對未出現(xiàn)明顯不良反應的患者，可長期維持治療，直至疾病進展或死亡，在用藥期間，囑患者定期復查。

4 使用依托泊苷膠囊的不良反應

依托泊苷膠囊最常見的不良反應為血液學毒性，表現(xiàn)為白細胞減少、血小板減少及貧血，多數(shù)患者出現(xiàn)的為1～2級血液學毒性，經(jīng)對癥治療后多數(shù)不影響繼續(xù)維持治療，也有少數(shù)患者可出現(xiàn)3～4級白細胞減少、血小板減少及貧血，給予對癥支持治療后均有好轉(zhuǎn)。其他不良反應：肝臟有時出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及膽紅素升高[11]；腎臟有時出現(xiàn)血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）升高；消化系統(tǒng)有時出現(xiàn)食欲不振、口腔炎、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、便秘等癥狀；皮膚有時出現(xiàn)紅疹、斑疹、瘙癢等過敏癥狀；也有患者出現(xiàn)嚴重脫發(fā)；少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛、四肢麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；少數(shù)患者循環(huán)系統(tǒng)可出現(xiàn)心電圖改變、心律不齊、低血壓；呼吸系統(tǒng)可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎；還有些患者會出現(xiàn)倦怠疲勞等，但患者對這些不良反應普遍耐受性較好。李治樺等[30]研究報道，依托泊苷膠囊治療小細胞肺癌導致間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生率低，但如果用藥過程中出現(xiàn)無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要考慮發(fā)生間質(zhì)性肺疾病的可能，對于近期有肺部滲出性炎癥的患者，或者在使用依托泊苷膠囊后出現(xiàn)皮膚損害，需考慮患者是否出現(xiàn)合并藥物所致的間質(zhì)性肺疾病。一旦出現(xiàn)藥物所致的間質(zhì)性肺疾病，應以抗炎和防止肺進一步纖維化為治療目的[31]，立即停止化療，進行大劑量皮質(zhì)類固醇激素治療，同時給予吸氧等救治措施，甚至進行呼吸機輔助呼吸和肺臟移植治療[32]。

5 依托泊苷膠囊的療效

王帆等[23]研究將80例局限期小細胞肺癌患者根據(jù)治療方式的不同分為研究組（采用低劑量依托泊苷膠囊維持治療）和對照組（未行藥物治療），治療后進行為期2年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者的無病生存期為（5.8±2.0）個月，明顯長于對照組的（4.0±1.7）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；研究組患者的1年和2年生存率分別為85%和80%，均明顯高于對照組的35%和25%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；研究組患者隨訪第12、18、24個月的生存質(zhì)量評分分別為（60.8±6.0）、（57.2±5.0）、（55.0±3.5）分，均明顯高于對照組的（52.0±3.2）、（48.8±6.0）、（45.0±2.8）分，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。張會爽[26]的研究納入了66例完全緩解的小細胞肺癌患者并將其隨機分為兩組，研究組進行依托泊苷維持治療，對照組停藥觀察，定期復查。結(jié)果顯示，研究組患者的中位無進展生存期為5.40個月，長于對照組的4.09個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；研究組患者的2年生存率為36.36%，高于對照組患者的15.15%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。楊蒞等[11]研究分析82例廣泛期小細胞肺癌患者的臨床資料，依據(jù)治療方法的不同將患者分為依托泊苷組（一線治療后口服依托泊苷維持治療）37例和對照組（一線治療后不服用任何藥物）45例，隨訪2年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依托泊苷組患者的中位無進展生存期為3.5個月，長于對照組的2.8個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；依托泊苷組患者的1年和2年生存率分別為59.5%和12.6%，均高于對照組的43.9%和4.9%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。代海云[28]將56例廣泛期小細胞肺癌患者隨機分為依托泊苷組（使用依托泊苷膠囊進行維持治療）和對照組（僅進行病情觀察及定期復查），隨訪時間為9個月。結(jié)果顯示，依托泊苷組和對照組患者的總有效率分別為85.71%和57.14%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；依托泊苷組和對照組患者的無進展生存期分別為（5.02±1.66）個月和（3.17±1.59）個月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；隨訪第6個月和第9個月時依托泊苷組患者的卡氏功能狀態(tài)評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。鄭銳年等[29]將50例廣泛期小細胞肺癌患者分為口服組和空白組，每組25例，口服組口服依托泊苷維持治療，空白組給予臨床觀察。結(jié)果顯示，口服組患者的總有效率和臨床獲益率分別為44.0%和88.0%，均高于空白組的32.0%和72.0%，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；口服組和空白組患者的2年生存率分別為32%和20%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。以上結(jié)果說明，在小細胞肺癌患者一線治療結(jié)束后病情未發(fā)生進展，二線治療開始之前采用依托泊苷膠囊維持治療，相比一線化療后病情進展再行二線化療，可獲得更好的治療效果和更高的安全性，且可延長患者的無進展生存期，提高患者的1年和2年生存率。對于一線治療中不包含依托泊苷的患者，維持治療中使用依托泊苷膠囊效果更理想，口服給藥更方便，可在院外服用，縮短住院時間，節(jié)約醫(yī)療成本，且藥品價格較低，患者耐受性較好，依從性較好，適于老年患者[23]。

6 小結(jié)

依托泊苷膠囊用于小細胞肺癌的維持治療，臨床效果佳，患者對其產(chǎn)生的不良反應耐受性可，適于靜脈化療耐受性差的患者使用。本文綜合歸納了國內(nèi)外相關(guān)小樣本研究，結(jié)果可能存在偏倚，關(guān)于依托泊苷膠囊在小細胞肺癌維持治療中的療效及不良反應，需要更多臨床試驗的證實。