HOTAIR與前列腺癌的研究進(jìn)展

梁棟國，王雅婷，羅睿宇，魏 強(qiáng) 綜述 呂世棟 審校

前列腺癌(prostate cancer, PCa)是源自前列腺上皮的惡性腫瘤，好發(fā)于中老年男性，近年來有年輕化的趨勢(shì)。前列腺癌發(fā)病率在歐美等發(fā)達(dá)國家位居所有腫瘤第一位，死亡率居第二位，僅次于肺癌[1]。我國前列腺癌的發(fā)病率低于歐美，但最近幾年呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。前列腺癌的危險(xiǎn)因素包括：肥胖、高齡、遺傳因素[2]。激素敏感型前列腺癌(hormone-sensitive prostate cancer，HSPC)、去勢(shì)抵抗型前列腺癌(castration resistance to prostate cancer,CRPC)、轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗型前列腺癌(metastatic castrate-resistant prostate cancer, mCRPC)為前列腺癌發(fā)展的三部曲。早期前列腺癌主要治療手段包括手術(shù)切除、根治性放射療法等，但當(dāng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，則主要采用雄激素剝奪療法(androgen deprivation therapy，ADT)和化療。在大多數(shù)情況下，HSPC會(huì)在1～3年內(nèi)對(duì)ADT治療產(chǎn)生耐受性，發(fā)展成為CRPC，再進(jìn)一步發(fā)展可發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移。CRPC可以在ADT下繼續(xù)增殖，而mCRPC更是提示患者預(yù)后不佳，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)[3]。CRPC的形成可能與雄激素受體(androgen receptor, AR)的擴(kuò)增、突變、敏感性增加、來自腫瘤微環(huán)境中雄激素及類生長因子的活化有關(guān)；長鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs, lncRNA)是核苷酸數(shù)超過200nt、缺少開放閱讀編碼框的一類RNA,包括正義lncRNA、反義lncRNA、雙向lncRNA、基因間lncRNA以及基因內(nèi)lncRNA等，其中，近年研究顯示，lncRNA中的HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA可能在CRPC的形成以及PCa的侵襲以及轉(zhuǎn)移中扮演重要角色。

1 HOTAIR概述

HOX轉(zhuǎn)錄反義RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR)是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)具有反式轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用的lncRNA，HOTAIR基因包含 6 232 bp，位于12號(hào)染色體的同源框C(HOXC)基因簇內(nèi)并編碼2.2 kb lncRNA分子，借助Suz-12蛋白從12號(hào)染色體穿梭到2號(hào)染色體，從而對(duì)2號(hào)染色體的基因產(chǎn)生影響[4]。HOTAIR可作為模式支架為至少兩種不同的組蛋白修飾復(fù)合體提供結(jié)合面，來選擇性地聚集相關(guān)的組蛋白修飾酶，從而確定靶基因組蛋白的修飾模式。研究顯示，HOTAIR同時(shí)促進(jìn)與多硫疏蛋白抑制復(fù)合體 (polycomb repressive complex 2，PRC2) 和組蛋白賴氨酸去甲基化酶(lysinespecific demethylase1，LSD1) 結(jié)合，上調(diào)組蛋白H3K27甲基化水平，封閉染色體，進(jìn)而沉默基因表達(dá)[5]。Rinn團(tuán)隊(duì)證實(shí)，HOTAIR是PRC2沉默HOXD基因座的必需條件[6]。

目前表明，HOTAIR參與多個(gè)惡性腫瘤的致病過程。首先，HOTAIR 在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，且與疾病不良預(yù)后密切相關(guān)。Gupta et al[7]發(fā)現(xiàn)在乳腺癌的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶組織標(biāo)本中 HOTAIR 表達(dá)均升高；Yang et al[8]的研究發(fā)現(xiàn) HOTAIR 的高表達(dá)與肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)以及肝癌細(xì)胞的耐藥性密切相關(guān)；Kogo et al[9]的研究也證實(shí)高表達(dá)HOTAIR的結(jié)腸癌細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。此外，在胃腸道腫瘤[10]、胰腺癌[11]、喉癌[12]、鼻咽癌[13]及肺癌[14]等惡性腫瘤中，也顯示HOTAIR 的表達(dá)水平與上述惡性腫瘤的臨床分期以及淋巴轉(zhuǎn)移等有明顯的關(guān)聯(lián)，多組數(shù)據(jù)表明HOTAIR高表達(dá)的患者預(yù)后不佳。這提示 HOTAIR高表達(dá)可能在各類腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移侵襲中扮演重要角色，HOTAIR可以作為一個(gè)新的腫瘤預(yù)后分子標(biāo)記。

研究[15]表明，HOTAIR與PRC2的結(jié)合，可增加Wnt/β-catenin信號(hào)通路的關(guān)鍵抑制因子WIF-1啟動(dòng)子區(qū)域H3K27的甲基化程度，沉默WIF-1基因，從而激活Wnt/β-catenin通路，引起細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子β-catenin積聚，進(jìn)而調(diào)控VEGF、MMP-7、cyclinD1等下游基因的表達(dá)，誘導(dǎo)腫瘤血管形成、促進(jìn)腫瘤侵襲與遷移以及發(fā)生生長抑制逃逸。Li et al[12]發(fā)現(xiàn)，HOTAIR通過增加 ATK 通路上游的抑癌基因PTEN 啟動(dòng)子的甲基化率，沉默PTEN基因的表達(dá)，引起Akt 通路的活化，使得Akt下游的MMP-9等基因表達(dá)上調(diào)，BAX、FOXO1 等基因表達(dá)下調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移并減少細(xì)胞凋亡；此外，活化的Akt蛋白可抑制p53蛋白活性，進(jìn)而促進(jìn)Bcl-2表達(dá)、抑制Bax表達(dá)，抵抗腫瘤細(xì)胞凋亡；HOTAIR也可以通過Akt及p53上調(diào)VEGF等促血管生成因子并下調(diào)TGF-β等抗血管生成因子的表達(dá)來誘導(dǎo)腫瘤的血管生成[16]?；罨腁kt還可以下調(diào)p21的表達(dá)，解除p21 對(duì)一系列Cyclin-CDK復(fù)合物活性的抑制，增加Rb蛋白的磷酸化，進(jìn)而增加E2F 轉(zhuǎn)錄因子活性，使細(xì)胞通過G1期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[17]。綜上，HOTAIR與PRC2的結(jié)合，會(huì)同時(shí)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞中組蛋白H3K27三甲基化(histone H3 tri-methylated at lysine 27，H3K27me3)形成，從而影響WIF1、PTEN、p21等基因的表達(dá)，并通過這些基因調(diào)控Wnt、Akt及p53等信號(hào)通路，從而在腫瘤的細(xì)胞周期、凋亡、血管生成、侵襲與轉(zhuǎn)移等過程中發(fā)揮重要功能。最近研究[18]顯示，HOTAIR在CRPC中表達(dá)上調(diào)，并和CRPC的AR再活化關(guān)系密切，這提示HOTAIR可能在CRPC發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

2 HOTAIR與PCa的關(guān)系

2.1HOTAIR促進(jìn)PCa增殖、侵襲與轉(zhuǎn)移使用小干擾RNA敲除HOTAIR后，與對(duì)照組相比，細(xì)胞增殖受到顯著抑制；細(xì)胞凋亡檢測(cè)表明敲除HOTAIR可以顯著誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；細(xì)胞周期測(cè)定顯示，在敲除HOTAIR后，停滯在G2/M期或者S期等細(xì)胞周期的細(xì)胞數(shù)量顯著增加。HOTAIR在晚期轉(zhuǎn)移性PCa中高表達(dá)，當(dāng)敲除HOTAIR后，前列腺癌細(xì)胞的增殖受到抑制，并發(fā)生凋亡，這提示HOTAIR在PCa細(xì)胞增殖起著重要的作用[19]。

除此之外，研究還表明，HOTAIR還可以促進(jìn)PCa的轉(zhuǎn)移與侵襲。前列腺癌微環(huán)境中的免疫細(xì)胞會(huì)影響PCa的進(jìn)展，其相關(guān)機(jī)制可能涉及HOTAIR信號(hào)通路。前列腺癌細(xì)胞比正常前列腺上皮細(xì)胞更容易招募肥大細(xì)胞浸潤，ADT治療后的前列腺癌招募效果更甚，浸潤的肥大細(xì)胞可以增加前列腺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲。研究[20]顯示，侵襲階段PCa中的lncRNA-HOTAIR與PRC2復(fù)合物結(jié)合增加；在敲低PCa中AR基因的表達(dá)后，CD133+干/祖細(xì)胞群增加，這表明PCa中CD133+干/祖細(xì)胞群增加可能與AR表達(dá)下調(diào)有關(guān)；此外，在AR低表達(dá)后，PCa中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrixmetallopeptidase 9，MMP9)表達(dá)上調(diào)。由于MMP9是與PCa轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因，干/祖細(xì)胞具有較高的侵襲能力[21]，兩者均可導(dǎo)致PCa細(xì)胞侵襲與轉(zhuǎn)移能力的增強(qiáng)?？偟膩碚f，在招募肥大細(xì)胞的浸潤后，PCa的LncRNA-HOTAIR與AR基因5'啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，進(jìn)而對(duì)PRC2復(fù)合物實(shí)施調(diào)節(jié)，從而減少AR轉(zhuǎn)錄。在AR轉(zhuǎn)錄受到抑制后，PCa中的MMP9表達(dá)增加和(或)CD133+干/祖細(xì)胞群數(shù)量增加，從而增強(qiáng)PCa細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移能力。在這個(gè)過程，LncRNA-HOTAIR起著至關(guān)重要的作用。這些新發(fā)現(xiàn)提示，將來或許可以通過靶向抑制LncRNA-HOTAIR表達(dá)的方法，實(shí)現(xiàn)對(duì)PCa的有效治療。

2.2HOTAIR促進(jìn)CRPC進(jìn)展HSPC、CRPC、mCRPC為前列腺癌發(fā)展三部曲，CRPC可以不依賴雄激素而繼續(xù)增殖，給臨床治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。近期研究[22]表明，HOTAIR與CRPC進(jìn)展具有密切相關(guān)性。在雄激素剝奪的PCa細(xì)胞中進(jìn)行細(xì)胞增殖測(cè)定，結(jié)果顯示HOTAIR過度表達(dá)確實(shí)能夠增加在雄激素缺乏環(huán)境下的PCa細(xì)胞的增殖，而敲低HOTAIR表達(dá)則消除了雄激素非依賴的細(xì)胞增殖。臨床上，抗雄激素藥物早期可以顯著降低PSA的水平，但隨著治療時(shí)間的延長，在治療后期，PSA會(huì)逐漸上升。更為重要的發(fā)現(xiàn)是，在進(jìn)行抗雄激素藥物治療后，前列腺癌細(xì)胞中的HOTAIR表達(dá)會(huì)逐漸增加。這些研究結(jié)果表明，HOTAIR表達(dá)上調(diào)可能至少部分地解釋抗雄治療失敗的原因，包括恩雜魯胺(enzalutamide)耐藥的產(chǎn)生，提示HOTAIR過表達(dá)或許可以促進(jìn)CRPC的進(jìn)展，為臨床治療CRPC提供新的思路。

3 HOTAIR與雄激素受體(AR)的關(guān)系研究

雄激素信號(hào)通路在PCa的發(fā)生、去勢(shì)抵抗以及侵襲遷移中起著重要的作用，近年來的研究顯示HOTAIR與前列腺癌的去勢(shì)抵抗以及侵襲遷移密切相關(guān)，明確HOTAIR與雄激素受體的關(guān)系，弄清去勢(shì)抵抗環(huán)境中雄激素受體(AR)活化的機(jī)制，有助于從分子水平理解PCa的去勢(shì)抵抗以及侵襲遷移的形成機(jī)制，從而為治療CRPC提供新的分子靶點(diǎn)，推動(dòng)CRPC治療藥物的實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用。

3.1生理?xiàng)l件下雄激素抑制HOTAIR的表達(dá)已知AR能夠通過染色質(zhì)環(huán)的介導(dǎo)作用實(shí)現(xiàn)與增強(qiáng)子的強(qiáng)結(jié)合以及與啟動(dòng)子的弱結(jié)合來調(diào)節(jié)靶基因[22]。通過染色質(zhì)免疫沉淀測(cè)序(chromatin immunoprecipitation sequencing，ChIP-seq)顯示，在HOTAIR基因上游46 kb和下游的66 kb與137 kb分別有三個(gè)強(qiáng)AR結(jié)合位點(diǎn)。同時(shí)模體統(tǒng)計(jì)分析顯示，HOTAIR啟動(dòng)子上有三個(gè)雄激素反應(yīng)元件(androgen response element,ARE)，實(shí)驗(yàn)[22]表明，AR也可以與HOTAIR啟動(dòng)子結(jié)合。在ChIP-qPCR比較實(shí)驗(yàn)中，雄激素可顯著促進(jìn)AR與HOTAIR啟動(dòng)子的結(jié)合。說明AR能夠與HOTAIR的增強(qiáng)子以及啟動(dòng)子結(jié)合，并且這種結(jié)合受到雄激素的正向調(diào)控。

進(jìn)一步通過HOTAIR部分缺失的探針實(shí)驗(yàn)顯示，HOTAIR前360 bp的區(qū)域與AR蛋白的結(jié)合有關(guān)[22]；RNA pull down等實(shí)驗(yàn)表明AR的N-末端域(N-terminal domain, NTD)直接作用于HOTAIR lncRNA的5’末端，而與AR的DNA結(jié)合域(DNA-binding domain,DBD)以及配體結(jié)合域(ligand-binding domain, LBD)無關(guān)[22]。RNA聚合酶IIChIP-qPCR顯示，HOTAIR和幾種已知可以被AR抑制的基因的RNA聚合酶Ⅱ占據(jù)率下降，但在AR激活的基因如PSA和KLK2的RNA聚合酶Ⅱ占據(jù)率上升，這說明HOTAIR在轉(zhuǎn)錄水平受到雄激素的抑制作用；隨后的qRT-PCR分析顯示,LNCaP細(xì)胞系中HOTAIR的表達(dá)對(duì)雄激素高度敏感并且受到雄激素的顯著抑制。在其他的前列腺癌細(xì)胞系中，細(xì)胞接受了雄激素治療后也出現(xiàn)了相似的HOTAIR表達(dá)受限的結(jié)果。而敲除LNCaP細(xì)胞系中的AR基因后，HOTAIR的表達(dá)恢復(fù)；通過RNA衰變測(cè)定顯示乙醇和雄激素處理的細(xì)胞中的HOTAIR降解的速率沒有顯著差異，排除了雄激素通過影響RNA穩(wěn)定性從而抑制HOTAIR的作用機(jī)制。因此HOAIR是一個(gè)在轉(zhuǎn)錄水平受到雄激素抑制的lncRNA，這種抑制作用通過AR介導(dǎo)。

3.2CRPC中HOTAIR輔助ADT后雄激素軸的再活化

3.2.1HOTAIR在CRPC中表達(dá)升高 生理情況下，細(xì)胞中的HOTAIR表達(dá)會(huì)被雄激素所抑制。然而，在對(duì)PCa患者進(jìn)行去勢(shì)治療后，由于體內(nèi)雄激素水平的下降，HOTAIR的抑制被解除，表達(dá)顯著升高。通過對(duì)PCa細(xì)胞系進(jìn)行qRT-PCR分析，可以觀察到HOTAIR在CRPC細(xì)胞系模型如LNCaP-abl和C4-2B中急劇上調(diào)；重新分析了兩個(gè)公開可用的數(shù)據(jù)集，結(jié)果顯示與局限性PCa相比，HOTAIR在轉(zhuǎn)移性CRPC中顯著上調(diào)；同時(shí)，根據(jù)生化復(fù)發(fā)將局部PCa分為兩組，結(jié)果顯示HOTAIR在復(fù)發(fā)性PCa患者中顯著上調(diào)；在PCa組織微陣列中進(jìn)行了RNA原位雜交后，表明HOTAIR表達(dá)在復(fù)發(fā)性PCa中的確明顯強(qiáng)于非復(fù)發(fā)性PCa[22]。

3.2.2HOTAIR可以穩(wěn)定AR蛋白并延緩AR降解 當(dāng)細(xì)胞系中的HOTAIR過表達(dá)后，AR蛋白水平也顯著增加，但翻譯AR蛋白的mRNA卻并沒有增加；將細(xì)胞中的HOTAIR基因敲除后，AR蛋白降解加速，這說明HOTAIR與AR蛋白的穩(wěn)定性相關(guān)。MDM2是一種E3連接酶，通過作用于AR的N-末端域，導(dǎo)致AR蛋白泛素化，進(jìn)而被降解[23]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HOTAIR的5’端與AR蛋白的N-末端域結(jié)合，從而阻斷E3連接酶MDM2與AR的相互作用，抑制了AR蛋白的泛素化和降解，從而穩(wěn)定了AR蛋白。雄激素誘導(dǎo)的配體結(jié)合也有穩(wěn)定AR蛋白的作用[24]。

3.2.3HOTAIR增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性 提取細(xì)胞核中游離以及與染色質(zhì)結(jié)合的蛋白質(zhì)組分，進(jìn)行蛋白質(zhì)印跡分析，結(jié)果顯示HOTAIR的表達(dá)顯著增加細(xì)胞核中AR的含量，并促進(jìn)了AR與染色質(zhì)上雄激素結(jié)合位點(diǎn)(AR-binding site，ARBS)的結(jié)合。使用位點(diǎn)特異性引物在幾種已知的AR靶基因上進(jìn)行AR ChIP-qPCR，結(jié)果顯示HOTAIR過表達(dá)能增加PSA、TMPRSS2、FKBP5、OPRK1和MET等AR誘導(dǎo)基因的增強(qiáng)子AR的招募[25]；與AR誘導(dǎo)基因增強(qiáng)子招募AR增加一致，qRT-PCR也證明了HOTAIR可以增加AR誘導(dǎo)基因的表達(dá)，而降低AR抑制基因的表達(dá)；此外，RNA干擾敲除AR可以完全消除HOTAIR誘導(dǎo)的AR靶基因的表達(dá)。這些結(jié)果表明HOTAIR可以促進(jìn)AR-染色質(zhì)的結(jié)合并增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性。

3.2.4HOTAIR驅(qū)動(dòng)雄激素非依賴性的AR染色體定位 蛋白質(zhì)印跡分析顯示，即使在缺乏雄激素的情況下，HOTAIR的表達(dá)仍能顯著增加LNCaP細(xì)胞核中的AR含量；基因組瀏覽器視圖證實(shí)，HOTAIR的過表達(dá)促進(jìn)TMPRSS2、FKBP5、PSA和KLK2等AR靶基因的增強(qiáng)子處AR的結(jié)合； 此外，ChIP-qPCR也證實(shí)，即使是在缺少雄激素的條件下，HOTAIR的過表達(dá)也能明顯促進(jìn)AR蛋白與靶基因的結(jié)合。最重要的是，在C4-2B細(xì)胞中進(jìn)行HOTAIR敲除后，AR與靶基因結(jié)合的數(shù)量極大減少，這表明HOTAIR是CRPC細(xì)胞中雄激素非依賴性AR活化的必需條件[22]。綜上所述，HOTAIR的表達(dá)在誘導(dǎo)和維持雄激素非依賴性AR的活化以及AR在染色體定位中起決定性作用，這從分子機(jī)制上增加了人們對(duì)CRPC形成的認(rèn)識(shí)，明晰了人們對(duì)HOTAIR與雄激素非依賴性AR的活化以及CRPC形成這三者之間的關(guān)系，為臨床有效改善CRPC的治療提供新的思路和手段。

3.2.5HOTAIR在ADT下誘導(dǎo)啟動(dòng)AR的轉(zhuǎn)錄程序 70%HOTAIR介導(dǎo)的AR結(jié)合位點(diǎn)與雄激素介導(dǎo)的AR結(jié)合位點(diǎn)重疊，這支持HOTAIR不是重編程AR而是主要增加AR活性。AR ChIP-seq的熱圖分析結(jié)果證實(shí)，在ADT條件下，HOTAIR過表達(dá)誘導(dǎo)的AR結(jié)合譜與雄激素刺激的AR結(jié)合譜極為相似；并且HOTAIR與雄激素在介導(dǎo)AR與染色體結(jié)合最大化上顯示出協(xié)同作用；此外，Treeview熱圖分析表明，大部分HOTAIR誘導(dǎo)基因也同時(shí)受雄激素誘導(dǎo)，而HOTAIR抑制基因也受雄激素抑制；基因富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)以及qRT-PCR均證實(shí)，雄激素誘導(dǎo)基因受HOTAIR誘導(dǎo)表達(dá)顯著上調(diào)，而雄激素抑制基因則受HOTAIR抑制表達(dá)下調(diào)[22]；ChIP-qPCR 分析也顯示，敲除HOTAIR阻斷了雄激素介導(dǎo)的AR活化；實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)同樣顯示，敲除HOTAIR抑制了AR轉(zhuǎn)錄活性，這都說明HOTAIR是在ADT下AR與靶基因結(jié)合的必需條件。

總的來說，生理?xiàng)l件下的雄激素可以抑制HOTAIR基因的表達(dá)；當(dāng)在低雄激素環(huán)境中，如在ADT下，隨著雄激素抑制作用的解除，HOTAIR基因會(huì)過表達(dá)，活化的HOTAIR可穩(wěn)定AR蛋白，延緩AR降解，增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)AR的活化，從而在ADT環(huán)境下促進(jìn)CRPC的形成、進(jìn)展。

4 展望

在ADT后，HOTAIR在PCa中高表達(dá)，并增強(qiáng)PCa的侵襲與轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)CRPC形成，因此HOTAIR或許可以成為預(yù)測(cè)CRPC形成的有效指標(biāo)[26-27]，早期監(jiān)測(cè)PCa中的HOTAIR表達(dá)水平，可能可以及早發(fā)現(xiàn)CRPC形成的趨勢(shì)，并及早進(jìn)行臨床干預(yù)，阻斷CRPC的形成。不過，在早期發(fā)現(xiàn)CRPC形成的趨勢(shì)后，如何有效阻斷CRPC的形成仍是一個(gè)亟需解決的難題，這需要更進(jìn)一步的研究和探索。無論如何，這給臨床醫(yī)師以及研究者提供一個(gè)新的思路：或許可以通過早期監(jiān)測(cè)PCa中的HOTAIR表達(dá)水平，早期預(yù)測(cè)干預(yù)以阻斷CRPC的形成，而不是等到CRPC已經(jīng)形成后。此外，HOTAIR是低雄性激素環(huán)境下AR再活化的主要驅(qū)動(dòng)因素，可以促進(jìn)AR與靶基因的結(jié)合，增強(qiáng)AR的轉(zhuǎn)錄活性，從而導(dǎo)致PCa可以不依賴雄性激素而繼續(xù)增殖，促進(jìn)CRPC的形成。這加深了人們對(duì)CRPC形成分子機(jī)制的認(rèn)識(shí)，為臨床治療CRPC提供新的分子靶點(diǎn)，推動(dòng)相關(guān)藥物的研究，從而為改善目前CRPC的治療現(xiàn)況帶來新的希望。HOTAIR還促進(jìn)PCa的侵襲與轉(zhuǎn)移，HOTAIR也可能成為延緩甚至阻止PCa侵襲遷移的新靶點(diǎn)。