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    淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后影響因素的研究進(jìn)展

    2019-03-14 06:13:08王永潔唐潔冰陶冀
    癌癥進(jìn)展 2019年13期
    關(guān)鍵詞:原發(fā)灶腹膜分型

    王永潔,唐潔冰,陶冀

    哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科,哈爾濱 150000

    胃癌是世界范圍內(nèi)腫瘤死亡的第三大原因,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是胃癌預(yù)后不良的最重要的因素之一,與腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)[1]。淋巴結(jié)陰性的胃癌患者因淋巴結(jié)特殊的狀態(tài),可導(dǎo)致獨(dú)特的生物學(xué)特征和預(yù)后,盡管有充分的數(shù)據(jù)證明pN0期的患者預(yù)后良好,且通常不需要進(jìn)行輔助化療,但在臨床工作中,pN0期胃癌患者接受根治術(shù)后仍有部分患者死于腫瘤復(fù)發(fā)[1]。因此,明確淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素,有助于pN0期胃癌術(shù)后輔助治療的選擇和隨訪策略的制定,對(duì)少數(shù)有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的高?;颊哂袠O其重要的意義。本文就淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行歸納總結(jié)。

    1 淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的流行病學(xué)

    目前手術(shù)是臨床治療胃癌的主要手段,淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后預(yù)后與早期胃癌相似,并且明顯優(yōu)于淋巴結(jié)陽(yáng)性者。目前文獻(xiàn)報(bào)道的淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后5年生存率為63%~92%[1-3],同時(shí)Dittmar等[4]在相關(guān)研究中指出淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后5年復(fù)發(fā)率達(dá)18.9%。對(duì)于進(jìn)展期胃癌亦開展相關(guān)研究,歐洲開展的一項(xiàng)多中心研究指出,行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的pN0期胃癌患者的5年生存率為86%[5]。意大利的一項(xiàng)研究對(duì)行根治術(shù)的淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行5年隨訪后指出,約10%的患者術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[6]。上述研究表明,淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后縱然優(yōu)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者,但術(shù)后死于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移者并不在少數(shù)。因此,明確淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后的影響因素格外重要。

    2 淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

    2.1 腫瘤浸潤(rùn)深度

    影響淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素與原發(fā)灶的病理特征有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)對(duì)淋巴結(jié)陰性胃癌患者預(yù)后影響因素的分析各有不同,但對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)深度,眾多學(xué)者較為一致[1,3]。腫瘤浸潤(rùn)深度是影響腹腔游離腫瘤細(xì)胞(free cancer cell,F(xiàn)CC)形成的因素。Zhou等[1]認(rèn)為胃壁黏膜基層和漿膜層對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移起屏障作用,腫瘤細(xì)胞穿透漿膜層不僅可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞脫落、播散,亦可加重淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,故此類患者的預(yù)后不良。同樣,Chou等[2]在文章中指出腫瘤浸潤(rùn)全層是pN0期胃癌發(fā)生局部復(fù)發(fā)、腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kim等[7]指出T分期越高,漿膜、脈管受浸潤(rùn)越廣泛,手術(shù)難度越大,術(shù)中易對(duì)切除胃及網(wǎng)膜組織小靜脈結(jié)扎止血不徹底,或者術(shù)中未嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)瘤措施,致腫瘤細(xì)胞溢入腹腔,造成腹腔種植。

    腫瘤浸潤(rùn)全層是腫瘤消融及向周圍組織進(jìn)一步滲透或腹膜播種的重要因素之一。腫瘤的漿膜浸潤(rùn)增加了腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散到腹膜腔的可能性,并誘導(dǎo)腫瘤周圍的基質(zhì)反應(yīng),腫瘤基質(zhì)產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子參與免疫調(diào)節(jié),負(fù)責(zé)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和癌變。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,腫瘤浸潤(rùn)到漿膜層時(shí),腹腔內(nèi)FCC的檢出率為17%~20%,一旦穿透到漿膜外,腹腔內(nèi)FCC的檢出率較未突破漿膜層的高3倍多,F(xiàn)CC檢出率高至60%~75%[3]。Lee等[3]在研究中根據(jù)腫瘤浸潤(rùn)深度和分化程度統(tǒng)計(jì)后指出,T2~3(分化型)、T2~3(未分化型)、T4a(分化型)、T4a(未分化型)期患者的5年生存率分別為98%、92%、80%、72%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

    2.2 手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍和數(shù)目

    臨床相關(guān)研究報(bào)道指出,胃周區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)多考慮為手術(shù)范圍不足,或淋巴結(jié)清掃不足。臨床對(duì)于淋巴結(jié)陰性的胃癌患者是否施行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)并未制定明確的標(biāo)準(zhǔn)。荷蘭一項(xiàng)關(guān)于pN0進(jìn)展期胃癌患者的研究中,行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)144例,行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)171例,中位隨訪時(shí)間15.2年,結(jié)果顯示D2淋巴結(jié)清掃術(shù)相比D1淋巴結(jié)清掃術(shù),更不易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]。然而,印度進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究得出的結(jié)論并不一致,對(duì)于淋巴結(jié)陰性的進(jìn)展期胃癌,行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的5年生存率為70.1%,行D1淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的5年生存率為53.5%,行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的pN0期患者有生存獲益的趨勢(shì),但兩者比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)[9]。

    目前東亞國(guó)家主張以D2淋巴結(jié)清掃為治療標(biāo)準(zhǔn)[10],清掃發(fā)現(xiàn)陰性淋巴結(jié)數(shù)量越多,越能體現(xiàn)術(shù)中清掃區(qū)域淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的全面,減少了殘留微小病灶,降低了術(shù)后局部復(fù)發(fā)率。雖然現(xiàn)階段TNM分期將術(shù)后清掃的淋巴結(jié)全部為陰性定義為淋巴結(jié)陰性,并未考慮淋巴結(jié)總數(shù),但一些研究表明淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后與淋巴結(jié)清掃數(shù)目有關(guān),術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目越多,越有利于判定淋巴結(jié)是否為陰性[11-12]。Song等[13]的研究結(jié)果表明,D2淋巴結(jié)清掃數(shù)目為26~30枚,可以提高淋巴結(jié)陰性胃癌患者整體生存率,適當(dāng)增加pN0期胃癌患者術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目是一個(gè)安全的行為,并不會(huì)提高術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。目前國(guó)內(nèi)公認(rèn)行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)保證清掃至少15枚淋巴結(jié),是評(píng)估手術(shù)是否達(dá)到根治性切除的一個(gè)可靠預(yù)測(cè)指標(biāo)[14]。

    2.3 微轉(zhuǎn)移

    遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移也是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)模式之一,多個(gè)研究證實(shí)脈管瘤栓是pN0期胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,會(huì)影響淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后,而微轉(zhuǎn)移是脈管瘤栓的重要影響因素[2,15]。脈管瘤栓是指腫瘤細(xì)胞淋巴管/血管侵犯,淋巴管/血管內(nèi)出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞,即循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞,即使術(shù)中未見(jiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,循環(huán)系統(tǒng)中依然可能存在著腫瘤細(xì)胞。

    Cao等[16]指出微轉(zhuǎn)移在淋巴結(jié)陰性胃癌患者中發(fā)生的概率約為21.3%,但微轉(zhuǎn)移通過(guò)常規(guī)病理檢查難以被發(fā)現(xiàn),該研究同時(shí)指出,可通過(guò)免疫組織化學(xué)或轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction,PCR)法。微轉(zhuǎn)移與脈管瘤栓的發(fā)生緊密相關(guān),是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,識(shí)別微轉(zhuǎn)移有助于對(duì)淋巴結(jié)陰性胃癌患者的預(yù)后判斷及輔助治療方案制訂。

    部分研究人員指出,確診發(fā)生微轉(zhuǎn)移的pN0期胃癌患者5年生存率明顯低于未發(fā)生微轉(zhuǎn)移的患者,微轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率、5年生存率降低的主要原因,可將免疫組織化學(xué)染色作為判斷微轉(zhuǎn)移的方法,作為術(shù)后病理檢查的一部分,用來(lái)評(píng)估預(yù)后,但目前此項(xiàng)提議仍存在爭(zhēng)議[17]。

    2.4 原發(fā)灶大小

    淋巴結(jié)陰性胃癌患者的原發(fā)灶直徑多在5 cm以下,原發(fā)灶直徑的大小對(duì)pN0期胃癌患者預(yù)后的影響目前仍存在爭(zhēng)議。Baiocchi等[6]在文獻(xiàn)中指出,原發(fā)灶的大小與pN0期胃癌患者的預(yù)后無(wú)相關(guān)性(P=0.242)。Yokota等[18]指出,對(duì)于pN0期胃癌患者,原發(fā)灶越大,腫瘤浸潤(rùn)深度通常越深,彌漫型惡性程度較Lauren分型中的其他兩種分型,即腸型及混合型高,胃癌Lauren分型中以彌漫型為主,因此原發(fā)灶越大,發(fā)生淋巴管、血管浸潤(rùn)的概率越高,預(yù)后越差。龔玉竹等[19]在一項(xiàng)研究中指出,原發(fā)灶直徑<5 cm的淋巴結(jié)陰性胃癌患者3年、5年生存率均明顯高于≥5 cm患者(P<0.05)。

    在術(shù)前或術(shù)中測(cè)量原發(fā)灶大小較容易,不需要借助特殊設(shè)備,因此原發(fā)灶大小可作為術(shù)前、術(shù)中初步評(píng)估預(yù)后的一項(xiàng)參考指標(biāo),但與pN0期胃癌患者預(yù)后是否存在相關(guān)性,仍需要在未來(lái)的臨床工作中進(jìn)一步驗(yàn)證。

    2.5 Borrmann分型

    Borrmann的4種分型在淋巴結(jié)陰性及淋巴結(jié)陽(yáng)性胃癌患者的分布上并無(wú)區(qū)別[20]。王斌斌等[21]通過(guò)對(duì)590例行根治性切除術(shù)的淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者的臨床特征和預(yù)后進(jìn)行回顧性分析,通過(guò)單因素分析指出,BorrmannⅣ型在發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者和未發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者中分布不同(P=0.030),BorrmannⅣ型在發(fā)生腹膜種植的患者和未發(fā)生腹膜種植的患者中分布不同(P=0.027);通過(guò)多因素分析指出,Borrmann分型是pN0進(jìn)展期胃癌患者局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P=0.035),Borrmann分型與pN0進(jìn)展期胃癌患者發(fā)生腹膜種植有相關(guān)性(P=0.004)。Liu等[22]成功隨訪了300例pN0進(jìn)展期胃癌患者,中位隨訪時(shí)間為67個(gè)月,與未發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者相比,發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例(P=0.024);與未發(fā)生腹膜種植的患者相比,發(fā)生腹膜種植的患者中觀察到更多的BorrmannⅣ型病例(P=0.033);多因素分析指出,Borrmann分型是 pN0進(jìn)展期胃癌局部復(fù)發(fā)的獨(dú)立影響因素(P=0.033),但需要注意的是,此項(xiàng)研究中發(fā)生局部復(fù)發(fā)的患者占5%(15例)、發(fā)生腹膜種植的患者占9%(27例)。然而,閔曉松和申寶慶[23]研究指出,腹膜種植、局部復(fù)發(fā)、血行轉(zhuǎn)移3種模式中BorrmannⅠ+Ⅱ型、BorrmannⅢ+Ⅳ型比例比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。目前這3項(xiàng)研究樣本量較小,不能排除樣本量不足造成的研究結(jié)果偏移。

    綜上所述,關(guān)于Borrmann分型與pN0期胃癌患者預(yù)后、復(fù)發(fā)模式的研究,多局限在進(jìn)展期胃癌患者,樣本量少且年代較久遠(yuǎn),未來(lái)需要更多的循證學(xué)證據(jù)得以驗(yàn)證。

    2.6 Lauren分型

    Lauren分型中的彌漫型更容易導(dǎo)致pN0期胃癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)(P=0.012)[6]。彌漫型胃癌多為未分化癌,惡性程度高,易累及腹膜,一旦累及腹膜需行腹膜切除術(shù),相比之下腸型胃癌分化程度則較高。多項(xiàng)研究報(bào)道,胃癌Lauren分型中彌漫型胃癌患者更易發(fā)生腹膜種植[2-4,15],原因可能為E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失在彌漫型中可高達(dá)65%,易使腫瘤細(xì)胞脫落、遷移,從而發(fā)生腹腔種植[24]。

    2.7 腫瘤微環(huán)境

    Huang等[15]對(duì)1083例行R0根治術(shù)的淋巴結(jié)陰性胃癌患者進(jìn)行篩選,最終入組372例淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌患者,中位隨訪時(shí)間為30.6個(gè)月,其中51例患者復(fù)發(fā),發(fā)生腹膜種植者為26例。通過(guò)多因素分析后指出硬癌間質(zhì)反應(yīng)與淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌術(shù)后腹膜種植復(fù)發(fā)有關(guān)(P=0.014),硬癌間質(zhì)反應(yīng)可以作為pN0期胃癌患者術(shù)后發(fā)生腹膜種植的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤間質(zhì)環(huán)境中的間質(zhì)細(xì)胞及因子參與介導(dǎo)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控腫瘤生長(zhǎng),而硬癌間質(zhì)反應(yīng)中的間質(zhì)環(huán)境具備大量的此類間質(zhì)細(xì)胞及因子,因而硬癌間質(zhì)反應(yīng)使腫瘤侵襲性增強(qiáng),使發(fā)生腹膜種植的概率增大;研究還指出硬癌間質(zhì)反應(yīng)對(duì)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有促進(jìn)作用。然而該研究樣本量太小,且局限于淋巴結(jié)陰性的進(jìn)展期胃癌,目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者并未達(dá)成統(tǒng)一觀點(diǎn),關(guān)于腫瘤微環(huán)境與pN0期胃癌預(yù)后的相關(guān)性,需在未來(lái)工作中進(jìn)一步驗(yàn)證。

    2.8 輔助化療

    目前國(guó)內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道輔助化療可減少淋巴結(jié)陰性進(jìn)展期胃癌術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生,且章曉璟等[25]、焦旭光等[26]在文獻(xiàn)中指出輔助化療是pN0期胃癌術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。目前國(guó)際上對(duì)Ⅲ期或淋巴結(jié)陽(yáng)性胃癌患者行輔助化療的爭(zhēng)議較小,然而對(duì)于pT2~4N0M0期胃癌患者,行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助化療存在較大爭(zhēng)議。輔助化療是殺滅、抑制血液及淋巴中無(wú)法切除的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵措施,對(duì)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)非常重要,臨床研究證實(shí)各種惡性腫瘤規(guī)范化化療患者的生存期及早期復(fù)發(fā)率均優(yōu)于未規(guī)范化化療或未化療的患者。然而,在臨床工作中,當(dāng)真正做到R0切除、術(shù)中規(guī)范化無(wú)瘤操作時(shí),對(duì)pN0期胃癌患者行輔助化療是否能降低復(fù)發(fā)率,仍需要未來(lái)大型臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

    3 小結(jié)

    淋巴結(jié)陰性胃癌患者即使行根治術(shù)治療后仍有患者復(fù)發(fā)。局部復(fù)發(fā)、腹膜種植、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移途徑,發(fā)生率不同,不同的轉(zhuǎn)移途徑都有其獨(dú)特的影響因素,腫瘤浸潤(rùn)越深,尤其對(duì)于突破基底膜者,發(fā)生局部復(fù)發(fā)、腹膜種植的概率越大;胃周區(qū)域淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)多考慮為手術(shù)淋巴結(jié)清掃范圍不足或淋巴結(jié)清掃不足;腫瘤微環(huán)境對(duì)腹膜種植、局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均有促進(jìn)作用;微轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是淋巴結(jié)陰性胃癌患者術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;彌漫型胃癌的E-鈣黏蛋白表達(dá)缺失高達(dá)65%,易使腫瘤細(xì)胞脫落、遷移并發(fā)生腹腔種植;輔助化療可減少pN0進(jìn)展期胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生;規(guī)范術(shù)中操作、適當(dāng)增加清掃淋巴結(jié)數(shù)目可以改善患者的預(yù)后。然而,微轉(zhuǎn)移能否作為pN0期胃癌術(shù)后病理檢查的一部分用以評(píng)估預(yù)后,Borrmann分型、原發(fā)灶大小對(duì)淋巴結(jié)陰性胃癌患者的影響,當(dāng)真正做到R0切除時(shí),輔助化療是否能降低pN0期胃癌患者復(fù)發(fā)率,均需要進(jìn)一步驗(yàn)證。同時(shí),希望未來(lái)多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照臨床研究能進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論,對(duì)于淋巴結(jié)陰性胃癌患者,根據(jù)各個(gè)轉(zhuǎn)移途徑的危險(xiǎn)因素制訂個(gè)體化治療、術(shù)后隨訪方案,降低復(fù)發(fā)率,改善患者預(yù)后。

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