Ⅲ A（N2）期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后不良預(yù)后影響因素及術(shù)后輔助治療的研究進(jìn)展

景子涵，車德海，于雁

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院呼吸綜合治療科，哈爾濱1500000

目前，肺癌的發(fā)病率和病死率均居中國惡性腫瘤的第1位，且均呈逐年上升趨勢。由于肺癌的早期癥狀不明顯，臨床發(fā)現(xiàn)和診斷較為困難，僅有約20%的患者在確診時可行手術(shù)切除，但預(yù)后不佳。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌的75%～85%[1]，而ⅢA（N2）期NSCLC因其高度異質(zhì)性而成為肺癌多學(xué)科綜合治療的研究熱點(diǎn)。完整切除術(shù)是臨床治療ⅢA（N2）期NSCLC的首選治療方式，但單純手術(shù)后患者的5年生存率僅為20%～35%，且術(shù)后易復(fù)發(fā)或死亡[2]。究其原因主要是因?yàn)槟[瘤組織在早期極易發(fā)生微轉(zhuǎn)移，形成亞臨床病灶，且不易被發(fā)現(xiàn)，而TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、術(shù)后輔助治療等同樣影響患者的預(yù)后。因此，術(shù)后輔助治療在預(yù)防和控制ⅢA（N2）期NSCLC患者的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中顯得尤為重要。術(shù)后化療、放療、同步放化療、靶向治療等為目前臨床常見的ⅢA（N2）期NSCLC的術(shù)后輔助治療方法。本文針對近年來以無病生存期或總生存期為主要研究指標(biāo)的國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行深入研究和探討，旨在為預(yù)防和控制ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的輔助治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)。

1 Ⅲ A（N2）期NSCLC術(shù)后患者預(yù)后影響因素

ⅢA（N2）期NSCLC具有高度異質(zhì)性，約占NSCLC的35%，手術(shù)治療為其首選的治療方式，但術(shù)后患者的5年生存率較低[3-6]。目前，ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者預(yù)后的影響因素尚未明確。楊合利等[7]對121例行手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單站N2患者的5年生存率為58.3%，明顯高于多站N2患者的25.5%（P=0.001）。提示N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)與行手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的預(yù)后有著密切的聯(lián)系。

侯智亮[8]單中心回顧性分析了98例行根治性手術(shù)切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況，結(jié)果顯示T1期患者的5年生存率為40.5%，高于T3期患者的12.2%（P＜0.05）。表明T分期可能與ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后有關(guān)，其中T分期越低，患者的預(yù)后越好。多項(xiàng)研究提示，行完全切除術(shù)的ⅢA（N2）期NSCLC患者的預(yù)后與T分期密切相關(guān)。

楊锫等[9]對195例行手術(shù)治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腫瘤體積＜3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的5年生存率為26.0%，明顯高于腫瘤體積≥3 cm3患者的11.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明腫瘤體積≥3 cm3的ⅢA（N2）期NSCLC患者的術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于腫瘤體積＜3 cm3的患者。單變量分析結(jié)果顯示，腫瘤體積對ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）有明顯影響。究其原因可能為腫瘤體積較大的ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后更易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，提示腫瘤體積對ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后具有重要意義。該研究還指出，N2包膜完整的ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的5年生存率為24.0%，高于N2包膜不完整患者的9.1%（P＜0.05）。因而，對于ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者而言，完整的淋巴結(jié)包膜可以減少腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的概率，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

上述研究表明，ⅢA（N2）期NSCLC是一種局部進(jìn)展期疾病，具有高度異質(zhì)性，術(shù)后患者的5年生存率較低，且預(yù)后不佳；而N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、T分期、腫瘤大小、N2包膜的完整性與ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的預(yù)后有關(guān)。因此，針對ⅢA（N2）期NSCLC患者，應(yīng)在盡可能完整地切除病灶的前提下，采用化療、放療、靶向治療等綜合治療，以減少腫瘤病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而延長患者的生存時間。

2 術(shù)后輔助治療

2.1 術(shù)后化療

相關(guān)研究表明，80%的ⅢA期NSCLC患者在確診時便已出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和外周血微轉(zhuǎn)移，從而增加了患者術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn)[10]，而術(shù)后化療可以在某種程度上殺滅術(shù)后殘留的微小轉(zhuǎn)移灶和亞臨床病灶，從而降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國際上已有多個大樣本Ⅲ期臨床試驗(yàn)的亞組分析表明，術(shù)后化療可以使ⅢA（N2）期NSCLC患者獲益，肯定了術(shù)后輔助化療對ⅢA（N2）期NSCLC的治療價值。

2004年，國際肺癌輔助治療協(xié)作組在美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年會上提出，國際肺癌輔助化療試驗(yàn)是NSCLC術(shù)后化療研究中規(guī)模最大的臨床試驗(yàn)[11]。該試驗(yàn)共納入1867例Ⅰ～Ⅲ期NSCLC術(shù)后患者，其中ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者479例。該研究結(jié)果顯示，術(shù)后化療組患者的5年生存率為44.5%，高于單純手術(shù)組患者的40.4%[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.86，95%CI：0.79～0.98，P＜0.05）]，且術(shù)后化療組患者的5年無病生存率高于單純手術(shù)組患者（39.4%vs 34.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.83，95%CI：0.74～0.94，P＜0.03）。亞組分析結(jié)果表明，術(shù)后聯(lián)合化療同樣可以延長接受完全切除術(shù)治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期。該研究結(jié)果不僅開創(chuàng)了ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后輔助治療的新時代，更奠定了術(shù)后化療在NSCLC治療中的重要地位。隨后，在2006年的ASCO年會上提出的諾維本輔助化療的國際試驗(yàn)納入了224例ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后患者，試驗(yàn)結(jié)果與上述研究結(jié)果類似，同樣也證明了術(shù)后化療在ⅢA（N2）期NSCLC患者輔助治療中的作用，但該試驗(yàn)表明Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者獲益更明顯[12]。上述臨床研究均奠定了化療在ⅢA期NSCLC術(shù)后患者綜合治療中的地位。

近年來，中國也相繼報(bào)道了術(shù)后化療對ⅢA（N2）期NSCLC患者的重要作用。孫海波等[13]析了150例ⅢA（N2）期NSCLC患者完全切除術(shù)后的輔助治療情況，結(jié)果顯示術(shù)后化療組患者的無病生存時間為32個月，長于對照組（單純手術(shù)組）患者的20個月（P=0.020）；術(shù)后化療組患者的中位生存時間為33個月，長于對照組患者的24個月（P=0.037）。表明輔助化療可以延長ⅢA（N2）期

2.2 術(shù)后放療

ⅢA（N2）期NSCLC患者接受術(shù)后化療后，其局部或區(qū)域復(fù)發(fā)率仍較高。相關(guān)研究表明，術(shù)后放療（post-operative radiotherapy，PORT）可以降低ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的局部復(fù)發(fā)率，提高患者的生存率[14]。但目前對于R0切除術(shù)后ⅢA（N2）期NSCLC患者行術(shù)后放療仍存在爭議。

1998年，術(shù)后輔助放療薈萃分析研究組合并分析了9個隨機(jī)對照研究共2128例患者的生存結(jié)果，并發(fā)表了當(dāng)時規(guī)模最大的一項(xiàng)關(guān)于探索NSCLC術(shù)后放療價值的薈萃分析[15]，結(jié)果顯示術(shù)后放療并不能夠提高Ⅰ～Ⅲ期NSCLC患者的總生存率，對于Ⅰ、Ⅱ期NSCLC患者，術(shù)后輔助放療的不良反應(yīng)明顯；但對于ⅢA（N2）期NSCLC患者來說，術(shù)后輔助放療能明顯加強(qiáng)腫瘤的局部控制，存在提高患者總生存率的趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。因此，當(dāng)時的臨床試驗(yàn)并不主張對ⅢA（N2）期NSCLC患者行常規(guī)術(shù)后輔助放療。分析該研究，其不乏很多缺陷，如納入患者的分期不明確、研究時間跨度較大、當(dāng)時的放療設(shè)備及技術(shù)落后等。

隨著放療設(shè)施的改良和放療技術(shù)的進(jìn)步，ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后放療再次成為研究熱點(diǎn)。Lally等[16]回顧性分析了SEER（Surveillance，Epidemiology and End Results）數(shù)據(jù)庫中1988—2002年的7465例NSCLC患者的臨床資料，結(jié)果提示與未接受術(shù)后放療的患者比較，術(shù)后放療可使ⅢA（N2）期NSCLC患者的5年生存率提高7%（20%vs 27%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。耶魯醫(yī)學(xué)院腫瘤中心的一項(xiàng)關(guān)于30 552例行R0切除術(shù)的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的回顧性研究表明，術(shù)后放療組中N0期、N1期患者的5年生存率均低于術(shù)后未放療組對應(yīng)分期患者（N0期：48.0%vs 37.7%，P＜0.01；N1期：39.4%vs 34.8%，P＜0.01），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后放療組患者的5年生存率為34.1%，明顯高于術(shù)后未放療組患者的27.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）[17]。Kim等[18]收集了219例術(shù)后病理明確為N2期的NSCLC患者，中位隨訪時間為48個月，結(jié)果提示手術(shù)聯(lián)合放療組患者的局部復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組患者（P＜0.05）。NSCLC術(shù)后患者的無病生存期和總生存期。

目前，術(shù)后輔助化療治療ⅢA（N2）期NSCLC患者的療效已被許多大型、隨機(jī)、Ⅲ期臨床研究肯定，但同時也面臨一系列問題，如出現(xiàn)嚴(yán)重的化療相關(guān)不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等）、患者生存質(zhì)量下降、總生存率提升幅度受限等。因此，針對NSCLC術(shù)后輔助化療，還應(yīng)進(jìn)一步尋找不良反應(yīng)輕、經(jīng)濟(jì)且治療效果佳的藥物。

2.3 術(shù)后放療聯(lián)合化療

劉翼等[19]對126例接受術(shù)后輔助治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存情況進(jìn)行分析，結(jié)果顯示術(shù)后序貫放化療組和術(shù)后化療組患者的1年生存率分別為88.5%、81.2%，3年生存率分別為39.9%、28.5%，5年生存率分別為20.0%、13.5%，術(shù)后化療組患者的中位生存期為22.4個月，短于術(shù)后序貫放化療組患者的32.8個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；術(shù)后序貫放化療組和術(shù)后化療組患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)的中位時間分別為17.0個月和9.6個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001），表明術(shù)后序貫放化療可以提高ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存率，降低局部復(fù)發(fā)率。Lei等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，接受術(shù)后序貫放化療治療的ⅢA（N2）期NSCLC患者的總生存時間長于接受術(shù)后單純化療的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.87，95%CI：0.79～0.96，P=0.006）。

李繼泉和崔李平[21]的一項(xiàng)關(guān)于ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療模式的研究表明，術(shù)后同步放化療組患者的2年局部控制率高于術(shù)后序貫放化療組，PFS長于術(shù)后序貫放化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。術(shù)后同步放化療組患者的1、3年生存率分別為89.5%、47.4%，均高于術(shù)后序貫放化療組患者的1、3年生存率（71.1%、21.1%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示術(shù)后同步放化療治療ⅢA（N2）期NSCLC患者的療效優(yōu)于術(shù)后序貫放化療。Sun等[22]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后同步放化療組和術(shù)后序貫放化療組ⅢA（N2）期NSCLC患者的中位無病生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明術(shù)后同步放化療并不能明顯延長患者的無病生存期。

目前，臨床對于ⅢA（N2）期NSCLC患者行術(shù)后同步放化療仍存在分歧，故有待大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步明確術(shù)后輔助同步放化療的價值。在實(shí)際的臨床工作中，應(yīng)根據(jù)患者的身體狀況、對不良反應(yīng)的耐受情況等因素選擇術(shù)后化療和放療的順序。

2.4 術(shù)后靶向治療

目前，運(yùn)用現(xiàn)代放療技術(shù)可使ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者生存獲益，尤其存在多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等預(yù)后不良因素時應(yīng)主張術(shù)后放療，但不推薦術(shù)后單純放療。隨著放療技術(shù)的不斷發(fā)展，需要前瞻性多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步確定術(shù)后輔助放療的價值。

迄今為止，腫瘤已進(jìn)入精準(zhǔn)治療時代，肺癌更是邁向了表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變階段，隨著EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）療效的日益顯著，更是提出了TKI用于ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療的設(shè)想，但專家對此爭論不一。

Kelly等[23]進(jìn)行的RADIANT試驗(yàn)納入了973例EGFR基因突變的ⅠB～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者，結(jié)果表明，TKI組和安慰劑組患者的中位無病生存期分別為46.4、28.5個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.61，95%CI：0.384～0.981，P=0.0391）。但是在N2淋巴結(jié)陽性亞組分析中，兩組的PFS未見明顯差異。

2017年ASCO上提出的ADJUVANT研究將納入的EGFR基因突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC術(shù)后患者隨機(jī)分為吉非替尼組和化療組，結(jié)果顯示吉非替尼組患者的中位無病生存期為28.7個月，化療組患者的中位無病生存期為18.0個月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示術(shù)后輔助吉非替尼治療可以延長EGFR基因突變的Ⅱ～ⅢA期NSCLC患者的PFS，但吉非替尼組患者的治療費(fèi)用高于化療組，且治療時間長于化療組，并且以ⅢA（N2）期NSCLC為亞組進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后患者的無病生存期明顯長于化療組同期患者（P=0.0032）[24]。

鑒于靶向藥物在EGFR基因突變陽性的NSCLC術(shù)后患者中的臨床療效尚有爭議，具體用藥時間、服用劑量、停藥時間等也不確定，故在第12屆“中國肺癌高峰論壇”上，專家組就術(shù)后靶向治療達(dá)成共識：在沒有顯著獲益的情況下，目前TKI的安全性不支持長期輔助用藥（共識級別：2A）[25]。因此，對于行完全切除術(shù)的EGFR基因突變的ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后輔助靶向治療需要更多的隨機(jī)對照研究提供有力證據(jù)。

隨著腫瘤生物學(xué)的發(fā)展，肺癌的綜合治療不僅局限于對病灶的治療，還涉及對腫瘤微環(huán)境和腫瘤新生血管的治療。在腫瘤的微環(huán)境中，新生血管為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了營養(yǎng)等有利條件，因此以抑制血管生成為靶點(diǎn)的靶向治療成為抗腫瘤治療的有效方法之一。其中，抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）單克隆抗體-貝伐珠單抗在治療晚期非鱗狀NSCLC上更是得到了美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、ASCO及歐洲腫瘤內(nèi)科會議[26-28]的一致推薦，但對于術(shù)后接受抗血管生成藥物治療仍存在爭議。Wakelee等[29]研究提示，對于ⅠB～ⅢA期NSCLC行完全切除術(shù)的患者，貝伐單抗聯(lián)合化療并不能延長患者的總生存時間。同年，在《Oncotarget》上報(bào)道的一項(xiàng)來自多中心的關(guān)于ⅢA期NSCLC術(shù)后單純化療與重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明，術(shù)后單純化療組與術(shù)后恩度聯(lián)合化療組患者的無病生存期比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[30]。

盡管國內(nèi)外多項(xiàng)權(quán)威指南均推薦血管靶向藥物聯(lián)合一線化療藥物用于治療晚期非鱗狀NSCLC，但在ⅢA（N2）期NSCLC術(shù)后能否發(fā)揮抗血管生成藥物的潛力仍需更多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，ⅢA（N2）期NSCLC的異質(zhì)性強(qiáng)，即便手術(shù)后，其N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、T分期、腫瘤大小、N2包膜的完整性等因素仍影響患者預(yù)后，故需要通過術(shù)后輔助放化療、靶向治療等對腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移進(jìn)行預(yù)防，但同步放化療、靶向治療用于術(shù)后輔助治療的前景尚未明確，抗血管生成藥物尚未在術(shù)后輔助治療中有顯著療效，因此，對于術(shù)后同步放化療能否延長ⅢA（N2）期NSCLC患者的生存期、術(shù)后應(yīng)用靶向藥物能否在ⅢA（N2）期NSCLC患者術(shù)后治療中取得優(yōu)勢及靶向藥物的應(yīng)用有效時間、停藥時間、耐藥后處理等問題，還需未來更多的大樣本研究數(shù)據(jù)提供依據(jù)。