晚期非小細胞肺癌免疫治療的作用機制與研究進展

李碧慧

桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 桂林 541001

肺癌是世界范圍內(nèi)較常見的惡性腫瘤之一，位居中國城市人口惡性腫瘤致死原因的首位。鱗狀細胞癌、大細胞癌及腺癌等非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%，是肺癌的主要類型，具有腫瘤細胞生長分裂相對較慢，擴散和轉(zhuǎn)移相對較晚的特征[1]。多數(shù)肺癌患者在確診時已處于中晚期，患者的5年生存率較低。NSCLC的高發(fā)病率和高病死率使其對患者的生命造成嚴重威脅。外科手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療是臨床治療晚期NSCLC的主要傳統(tǒng)治療手段，在手術(shù)治療前后輔助放射治療、化學(xué)治療，能夠使手術(shù)的治愈率和患者的生存率得到提升，在臨床治療中能夠發(fā)揮一定的效果。近年來，隨著醫(yī)學(xué)研究的逐漸深入，人們對于免疫治療的認知和重視程度逐漸提升，其在晚期NSCLC治療中的顯著效果被逐步發(fā)現(xiàn)和證實，程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1，PDCD1，也稱PD-1）和程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）等免疫抑制劑在晚期肺癌中的應(yīng)用效果和范圍被證實[2]，越來越多的研究人員對免疫治療的效果進行研究。本文就晚期非小細胞肺癌免疫治療的作用機制與研究進展作一綜述。

1 免疫監(jiān)測

晚期NSCLC的高度異質(zhì)性特征，使其在臨床治療中對治療的全面性和個體性具有較高的要求[3]。隨著肺癌分子機制研究的不斷深入，及分子靶向藥物、免疫抑制劑、抗血管生成藥物等多種新型藥物的研發(fā)和應(yīng)用，臨床對晚期NSCLC患者治療效果的觀察和評價已不再單純地使用瘤體大小變化的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)。蛋白質(zhì)與核酸水平的分子影像學(xué)特征、分子病理學(xué)和液體活檢等方法和指標(biāo)，為晚期NSCLC患者的療效監(jiān)測提供了新的研究和發(fā)展方向[4]。吳穎芳和王懿娜[5]研究指出，機體免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的識別和清除作用，使其在腫瘤的預(yù)防和抵抗中發(fā)揮重要作用。在腫瘤細胞清除階段，先天性與適應(yīng)性免疫系統(tǒng)可識別并清除腫瘤細胞。免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的清除可以達到完全清除的效果，這在黑色素瘤自發(fā)性消退病例中曾被觀察證實[6]。若腫瘤細胞未被免疫系統(tǒng)完全清除，免疫系統(tǒng)和腫瘤則會形成一種平衡狀態(tài)，同時免疫系統(tǒng)會有選擇性地清除一部分易感腫瘤細胞，從而預(yù)防腫瘤疾病的惡化[7]。

2 免疫檢查點抑制劑的作用機制和效果

2.1 免疫檢查點

相關(guān)研究表明，免疫檢查點屬于免疫系統(tǒng)中重要的抑制性通路，能夠?qū)γ庖呦到y(tǒng)的過度激活起到抑制作用，從而避免對正常組織的生理功能產(chǎn)生損害[8-9]。PD-1和PD-L1是目前研究較多的免疫檢查點受體，其在晚期NSCLC中的效果被廣泛關(guān)注。相關(guān)研究表明，PD-1能夠與PD-L1進行結(jié)合，從而抑制外周組織中效應(yīng)T細胞的活性，阻斷PD-1的T細胞負調(diào)節(jié)信號，從而發(fā)揮顯著的抗腫瘤效果，最終達到控制和治療晚期NSCLC的目的[10-13]。

腫瘤細胞能夠通過部分免疫檢查點通路逃避機體的免疫監(jiān)視作用。已有研究指出，以免疫檢查點作為晚期NSCLC治療的方向，能夠取得較為顯著的治療效果，尤其是腫瘤細胞中高表達的調(diào)節(jié)T細胞功能的抑制性受體及配體[14-15]。PD-1、PD-L1及抑制性受體細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA4）均是目前研究較為廣泛的免疫檢查點受體，并且臨床研究已經(jīng)證實了抗PD-1、PD-L1單克隆抗體在晚期NSCLC治療中的有效性[16]。

2.2 免疫檢查點抑制劑

抗PD-1單克隆抗體藥物納武利尤單抗（nivolumab）在晚期NSCLC的治療中具較好的有效性和安全性[17-18]。相關(guān)研究表明，接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者的客觀緩解率為17.1%，1年生存率為42.0%，但治療過程中患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較高[19-20]。帕博利珠單抗（pembrolizumab）是一種抗PD-1免疫抑制劑，其治療晚期NSCLC的療效較好。KEYNOTE-021試驗[21]納入123例ⅢB期或Ⅳ期非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，其中60例患者接受帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案治療，63例患者接受單純化療方案治療，結(jié)果顯示與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療在非鱗狀轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療中顯示優(yōu)勢，而且與PD-L1水平無關(guān)。同時，研究還發(fā)現(xiàn)，帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療過程中的不良反應(yīng)較為輕微，通過對癥治療與護理均能夠有效緩解[22-23]。

MPDL3280A是一種針對PD-L1的人免疫球蛋白G1（immunoglobulin G1，IgG1）單克隆抗體，具有無抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，理論上可以避免殺傷腫瘤直接激活的T細胞。趙文華[24]研究指出，MPDL3280A治療晚期NSCLC患者的客觀緩解率為15.0%。黃德良等[25]研究表明，MPDL3280A能夠加倍延長高表達PD-L1的NSCLC患者的生存期，將死亡風(fēng)險降低53%。劉雷等[26]研究指出，MEDI4736同樣是針對PD-L1的單克隆抗體。將MEDI4736應(yīng)用于晚期NSCLC的治療中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療12周后患者的疾病控制率達41.0%，且PD-L1陽性患者的客觀緩解率高達25.0%，高于PD-L1陰性患者的7.8%[27-29]。已有研究指出，基于PD-1、PD-L1和CTLA4在晚期NSCLC患者T細胞活化不同階段的作用，采用免疫檢查點聯(lián)合治療的方式，能夠取得更加顯著的協(xié)同效果[30]。相較于單抗治療，PD-L1和CTLA4聯(lián)合抗體治療能夠形成更強的抗腫瘤作用，將其逐步應(yīng)用于晚期NSCLC的治療中能夠取得更加顯著的治療效果[31]。

3 免疫治療與其他治療方法的聯(lián)合應(yīng)用

盡管免疫治療在晚期NSCLC的治療中能夠發(fā)揮良好的治療效果，但其單藥治療的有效率目前仍有限[32]。已有研究表明，PD-1、PD-L1抑制劑聯(lián)合化療能夠提高晚期NSCLC患者的治療有效率[33-35]。白璐等[35]研究指出，帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期NSCLC患者的客觀緩解率達46.0%。已有研究表明，納武利尤單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑治療后，NSCLC患者的無進展生存期可以延長6個月[36-38]。潘敏等[39]研究表明，白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合納武利尤單抗治療NSCLC的客觀緩解率達50%，30%的患者病情穩(wěn)定，患者的中位無進展生存期為10.5個月。目前，免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的療效已得到證實，相關(guān)研究顯示，接受過放療的晚期NSCLC患者再實施免疫治療，其生存期能夠得到明顯改善[40-41]；魯廣等[42]采用免疫治療聯(lián)合化療治療晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示患者的無進展生存期能延長2個月以上，總生存期延長5個月以上，表明免疫治療聯(lián)合化療方案在延長晚期NSCLC患者的生存期方面具有顯著的效果。

4 小結(jié)

對免疫治療研究的逐漸深入，使其在晚期NSCLC的治療中發(fā)揮著愈加顯著的效果，PD-1、PD-L1及CTLA4單克隆抗體的治療效果被逐漸證實，在傳統(tǒng)的放療和化療的基礎(chǔ)上合理使用免疫治療，能夠取得顯著的治療效果。針對晚期NSCLC，免疫治療具有十分廣闊的發(fā)展前景和空間，在下一步的臨床研究中，需要對單抗治療和聯(lián)合治療的效果進行深入研究，逐步形成治療有效性更加顯著的治療方案。