淋巴瘤治療進展

□ 劉雁飛 劉衛(wèi)平

淋巴瘤是一組起源于淋巴結或淋巴組織中淋巴細胞的惡性腫瘤。根據2016年世界衛(wèi)生組織《淋巴造血系統(tǒng)腫瘤分類》，淋巴瘤的病理類型多達70余種，可劃分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，后者又可分為B細胞淋巴瘤與NK/T細胞淋巴瘤。近年來，在傳統(tǒng)放化療基礎上，隨著靶向治療、免疫治療、細胞治療等技術的開展，淋巴瘤治療效果越來越好，真正成為了一種可治愈的疾病。

一、霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤的治療效果較好，早期患者可達80%以上的治愈率，晚期患者治愈率也可達50%以上。目前常用的一線治療方案為ABVD方案（多柔比星、博來霉素、長春新堿、達卡巴嗪），對于腫瘤負荷大、具有預后不良因素的患者可選用增強劑量的BEA?COPP方案（博來霉素、依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春新堿、達卡巴嗪、強的松），同時可根據患者病情配合局部放療。如果一線治療后病情出現復發(fā)或進展，應該改為二線挽救方案化療序貫自體造血干細胞移植，這樣患者依然有第二次治愈的機會。

不適合進行移植或者移植后復發(fā)的患者，可以考慮新藥治療或者入組臨床試驗。維布妥昔單抗（Brentuximab Ve?dotin）是一種抗CD30的耦合抗體，Ⅱ期研究結果顯示總有效率為72%，完全緩解率為33%，因此2011年被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于治療復發(fā)難治經典型霍奇金淋巴瘤，目前該藥也已獲得中國國家藥監(jiān)局的批準。免疫檢查點抑制劑藥物，如PD1/PD-L1單克隆抗體，也有很好的療效，有效率可達60%以上，且副作用可耐受，2017年被美國和歐盟批準用于治療自體造血干細胞移植及移植后進行了Brentuximab vedotin治療但病情復發(fā)或進展的經典型霍奇金淋巴瘤患者。目前已經有1個國產PD-1抗體獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準，另有數個同類產品尚在臨床試驗階段或等待審批的過程中。

二、B細胞淋巴瘤

在B細胞淋巴瘤中，最常見的類型為彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），其他類型包括濾泡性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤等。抗CD20單克隆抗體的出現明顯提高了B細胞淋巴瘤的治療效果，如R-CHOP方案（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星、潑尼松）治療DLBCL可獲得2/3的治愈率。對化療敏感的復發(fā)患者，仍需考慮造血干細胞移植治療。

近年來，眾多針對B細胞受體信號傳導通路的小分子藥物也取得了不錯的效果。Polatuzumab vedotin是一種抗CD79b的耦合抗體，單藥治療復發(fā)難治B細胞淋巴瘤的總有效率為54.8%，聯(lián)合利妥昔單抗治療的總有效率可達77.8%。Copanlisib是一種PI3K抑制劑，正在中國進行臨床驗證，治療復發(fā)難治濾泡性淋巴瘤的總有效率達到59%。伊布替尼是一種BTK抑制劑，已被批準用于治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。我國自主研發(fā)的新型布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑澤布替尼（Zanubruti?nib）也即將上市，該藥治療復發(fā)難治套細胞淋巴瘤的有效率為84%，完全緩解率為59%。

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）治療是近年較熱門的治療方法。Axicabta?gene ciloleucel針對CD19的CAR-T細胞療法，在復發(fā)難治DLBCL患者中的總有效率為82%，其中完全緩解率為54%，中位隨訪15.4個月，40%的患者繼續(xù)保持完全緩解，該療法已經獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準。目前有100多項針對CD19和其他靶點抗原的CAR-T臨床試驗在中國開展，部分研究獲得了很好的效果，并且耐受性良好。

三、T/NK細胞淋巴瘤

T/NK細胞淋巴瘤的一線治療仍以化放療為主，其完全緩解率在50%～70%，大部分病理類型5年總生存率僅約30%。因此，符合移植指征的患者應該盡早進行造血干細胞移植，改善遠期生存期。

西達本胺是一種組蛋白去乙?；敢种苿委煆桶l(fā)難治外周T細胞淋巴瘤患者的有效率約為40%。普拉曲沙是一種葉酸代謝抑制劑，單藥治療的有效率為30%～45%。Brentuximab vedotin治療復發(fā)難治皮膚T細胞淋巴瘤的總有效率為56.3%，聯(lián)合化療治療初治CD30陽性外周T細胞淋巴瘤的總有效率高達100%。

總之，自從有腫瘤內科以來，淋巴瘤的治療一直引領著整個腫瘤治療的發(fā)展方向，而隨著越來越多新藥新方法的應用，淋巴瘤的治療效果勢必會更上一層樓，這不但使更多患者從低毒高效的治療中獲益，而且也會帶來更好的社會經濟學效益。