基于CT征象的Logistic回歸模型預測純磨玻璃樣肺腺癌惡性浸潤程度的臨床研究

邱太春 尹柯 汝曉雙 沈晶 陳影影 伍建林

隨著高分辨率CT應用以及低劑量CT對肺癌的篩查增加，肺磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule,GGN）的檢出率越來越多，GGN定義為在高分辨率CT上局部肺組織呈模糊的輕度密度增高影，但是不影響其中的支氣管血管束的顯示［1］，根據(jù)有無實性成分可分為純磨玻璃結(jié)節(jié)（pure ground glass nodule,pGGN）和伴有實性成分的混合磨玻璃結(jié)節(jié)（mixed ground glass nodule,mGGN）［2］。對于pGGN的定性診斷是放射科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)，pGGN通常是良性的，但也可以是腺癌，特別是原位腺癌或微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma,MIA）［3］。文獻報道［4-6］CT征象可以評估pGGN的病理亞型。目前全球世界對于pGGN的管理策略還沒有達到共識。pGGN的管理方法主要采取以下兩種，一是合適的治療方式，另一種是隨訪。有研究［7,8］顯示局限性肺切除能夠用于浸潤前病變[不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia,AAH）和原位腺癌（adenocarcinoma in situ,AIS），但浸潤性腺癌（invasive adenocarcinoma,IA）]不推薦局限性切除。浸潤性肺腺癌（invasive pulmonary adenocarcinoma,IPA）可表現(xiàn)為跳躍式縱隔內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而肺門沒有轉(zhuǎn)移，浸潤性肺腺癌組淋巴結(jié)清除的范圍較浸潤前病變的范圍廣［9］。因此，為了減少對pGGN的過度治療與干預，需要一個模型來預測pGGN的病理類型（浸潤前病變和浸潤性肺腺癌），幫助臨床合理管理pGGN。

資料與方法

1.臨床資料

收集大連大學附屬中山醫(yī)院、大連市中心醫(yī)院2013年1月～2018年4月的pGGN患者（共253個病灶）的臨床資料及CT圖像。入選標準：（1）病灶大小≤30 mm；（2）肺純磨玻璃結(jié)節(jié)；（3）所有患者術(shù)前做胸部CT并且被手術(shù)病理證實為AAH、AIS、MIA或者IA。在模型建立組中，病理結(jié)果顯示浸潤前病變組52例，其中AAH 11例，AIS 41例；浸潤性腺癌組中MIA 49例，IA 43例。在模型驗證組中，病理結(jié)果顯示浸潤前病變組44例，其中AAH 7例，AIS 37例；浸潤性肺腺癌組中MIA 22例，IA 40例。

2.檢查方法

模型建立組中的數(shù)據(jù)掃描是采用Siemens Somatom Definition雙源CT、Somatom Definition AS 64層CT，掃描參數(shù)：管電壓100～120 kV，病灶位置處管電流200～280 mA，掃描層厚5 mm，重組為薄層1 mm圖像；模型驗證組中的數(shù)據(jù)掃描是采用美國GE Discovery HD 750、GE Light Speed VCT，掃描參數(shù)：100～120 kV，病灶位置處管電流200～300 mA，掃描層厚5 mm，重組為薄層≤1 mm。在吸氣末進行肺部CT掃描，掃描范圍自胸廓入口至肋膈角（包括全肺組織）。圖像分析采用肺窗（窗寬1200 HU，窗位-600 HU）。所有的患者均在PACS工作站上進行病灶CT征象的測量。

3.圖像分析

本研究所納入的全是pGGN，分析的每個pGGN的CT征象包括以下：（1）病灶的大?。唬?）平均CT值；（3）病灶邊緣；（4）形狀；（5）胸膜凹陷征；（6）空氣支氣管征：病灶內(nèi)無異?？諝庵夤苷?、異?？諝庵夤苷鳎▓D1a）；（7）血管與病灶之間的關系分為3型：血管Ⅰ型，血管未進入病灶內(nèi)或穿過病灶并沒有細小分支；血管Ⅱ型，完整的血管穿過并有細小分支血管；血管Ⅲ型，血管擴張、扭曲或者盤旋相對于在相同圖像的其他血管（圖1b～d）；（8）病灶內(nèi)空氣樣密度影（空泡/空腔）。所有CT征象的分析由兩名從事胸部影像診斷醫(yī)師進行雙盲觀察，獨立評估CT征象并達成統(tǒng)一。

在PACS系統(tǒng)上，每個病灶同時從軸位、冠狀位以及矢狀位觀察。在軸位上，測量病灶大?。ù笮〉亩x為最長徑和它正交最長短徑的平均值）、平均CT值（最大橫截面積并避免大的血管、支氣管和空泡/空腔，用橢圓形、圓形ROI盡可能大的在病灶內(nèi)部測量平均CT值）、觀察病灶邊緣是否光滑?？諝庵夤苷?、血管分型以及空氣樣密度影是通過軸位、冠狀位和矢狀位上觀察。病灶內(nèi)空氣支氣管征被定義為在結(jié)節(jié)內(nèi)有分支結(jié)構(gòu)的空氣密度影，在純磨玻璃結(jié)節(jié)中異?？諝庵夤苁侵钢夤芄芮粩U張或走行扭曲?？諝鈽用芏扔氨憩F(xiàn)為小類圓形或圓形空氣密度影（空泡/空腔）。如果兩個觀察者病灶的大小相差超過2 mm，平均密度CT值大于50 HU，將重新觀察并達成一致。

4.病理分型

依據(jù)2011年國際多學科肺腺癌分類（IASLC/ATS/ERS分類），將病變分為浸潤前病變組（包括AAH和AIS）和浸潤性肺腺癌組（包括MIA和ICA）。

5.統(tǒng)計學方法

采用SPAA 20.0統(tǒng)計軟 件，P＜0.05被為有統(tǒng)計學差異，計量資料以±s表示。用獨立樣本t檢驗來分析病灶的大?。╩m），平均CT值（HU）計量資料；用ROC曲線評估病灶大小和CT值鑒別浸潤性肺腺癌的最佳臨界點。用四格表檢驗和Fisher確切檢驗分析病灶邊緣、形狀、胸膜凹陷征、空氣支氣管征、血管類型和空泡或空腔計數(shù)資料。在Logistic回歸中，將單因素分析中P＜0.05的變量作為輸入變量，采用逐步向后方法，建立Logistic回歸預測模型。ROC曲線檢驗模型的診斷符合率。

表1 模型建立組與驗證組患者的臨床和CT影像特征

結(jié) 果

在模型建立組中，兩組在病灶大?。?1.5+5.1 mm比7.3+1.8 mm）、平均CT值（-569+97 HU比-622+98 HU）差異有統(tǒng)計學意義（P：0.000，0.001），浸潤性肺腺癌組往往表現(xiàn)多邊形/不規(guī)則形，邊緣非光滑，異?？諝庵夤苷鳎堍笮停ū?）。ROC曲線顯示大小大于等于9.0 mm和CT值大于等于-624 HU是診斷為浸潤性肺腺癌最佳臨界點，將大小連續(xù)變量轉(zhuǎn)化為分類變量（≥9.0 mm或＜9.0 mm），將平均CT值轉(zhuǎn)化為分類變量（≥-624 HU或＜-624 HU）。二元Logistic回歸分析顯示區(qū)別浸潤性肺腺癌和浸潤前病灶的獨立危險因素是病灶大?。≒=0.000；95%CI為0.019，0.231；OR為0.066）和平均CT值（P=0.000；95%CI為0.039,0.374；OR為0.121）（表2）。Logistic回歸等式構(gòu)建的風險預測模型。

（1）P=ex/（1+ex）

（2）X=4.238+（-2.719×大 ?。?（-2.110×CT值）+（-1.078×空氣支氣管征）+（-0.912×血管Ⅰ型）+（0.562×血管Ⅱ型）。

在公式中，當大小≥9.0 mm時，為0，否則為1；當CT值≥-624 HU時，為0，否則為1；異?？諝庵夤苷鲿r，為0，否則為1；當血管與病灶之間的關系是血管Ⅲ時，血管Ⅱ為0，血管Ⅰ為0；是血管Ⅱ時，血管Ⅱ為1，血管Ⅰ為0；是血管Ⅰ時，血管Ⅱ為0，血管Ⅰ為1；Logistic回歸模型案例如圖1e～f。在模型建立組中，Logistic回歸預測模型ROC曲線下的面積為0.882（95%CI：0.829～0.935），敏感度79.3%，特異度82.7%（圖2）。

在模型驗證組中，經(jīng)過組間數(shù)據(jù)106例pGGN驗證，Logistic回歸模型ROC曲線下的面積為0.868（95%CI：0.800～0.936），敏感度75.8%，特異度84.1%（圖3）。

表2 模型建立組中二元logistic回歸分析結(jié)果

圖1 a）胸部CT顯示病灶內(nèi)異?？諝庵夤苷鳎ㄟh端支氣管較近端支氣管擴張）；b）血管Ⅰ型（血管未進入病灶或完整并沒有分支小血管穿行病灶）；c）血管Ⅱ型（病灶內(nèi)穿行完整血管影并有小分支）、d）血管Ⅲ型（血管走行扭曲）；e）右肺上葉后段見一類圓形純磨玻璃影，大小約9.9 mm，平均CT值約-600 HU，其內(nèi)見異?？諝庵夤苷?、血管Ⅱ型，經(jīng)過Logistic回歸模型P=e4.238+(-2.719×大 小)+(-2.110×CT)+(-1.078×空氣支氣管征)+(-0.912×血管Ⅰ型)+(0.562×血管Ⅱ型)/(1+e4.238+(-2.719×大小)+(-2.110×CT)+(-1.078×空氣支氣管征)+(-0.912×血管Ⅰ型)+(0.562×血管Ⅱ型))，大小為0，CT值為0，異常空氣支氣管為0，血管Ⅰ型為0，血管Ⅱ型為1；P=0.9918＞0.5，為浸潤性肺腺癌；f）術(shù)后病理結(jié)果為浸潤性腺癌，貼壁+腺泡型（HE×40）

討 論

1.CT征象鑒別浸潤前病變和浸潤性腺癌

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)浸潤性肺腺癌通常病灶更大，CT值更高，形狀為多角/不規(guī)則形，邊緣非光滑，許多研究［10-12］顯示CT征象可以用來評估根據(jù)IASLC/ATS/ERS新分類肺腺癌的組織類型。本研究在鑒別浸潤前病灶和浸潤性肺腺癌，空泡或空腔、胸膜凹陷征沒有統(tǒng)計學意義；在模型建立組和驗證組中，空泡或空腔影通常出現(xiàn)在浸潤性肺腺癌。Ichinose等［13］研究報道具有胸膜凹陷征的純磨玻璃結(jié)節(jié)通常表現(xiàn)為浸潤性肺癌。然而，Liu［14］和Lee等［4］報道胸膜凹陷征和空泡/空腔影在區(qū)分純磨玻璃結(jié)節(jié)的浸潤前和浸潤性腺癌中沒有統(tǒng)計學差異。與楊越清等［15］空氣支氣管征分型一致，將空氣支氣管征分成2型（異常空氣支氣管征和非異?？諝庵夤苷鳎?，異?？諝庵夤苷鲗Σ∽兊慕櫺杂幸欢A測價值。Lim等［16］報道空氣支氣管通常更常見于浸潤性腺癌。支氣管改變主要因腫瘤細胞沿著肺泡壁伏壁生長，繼而侵犯支氣管管壁走形僵硬、扭曲，同時刺激病變內(nèi)部促纖維化反應使支氣管被牽拉擴張［17-19］。根據(jù)Wang等［6］的研究，筆者將血管與病灶的關系分成3型，純磨玻璃結(jié)節(jié)中出現(xiàn)血管Ⅱ和Ⅲ型，提示有更高的惡性可能。研究結(jié)果顯示血管Ⅲ型通常表現(xiàn)在浸潤性肺腺癌中。AAH由Ⅱ型肺泡上皮細胞或Clara細胞轉(zhuǎn)變而來，其多沿肺泡壁及呼吸性細支氣管管壁分布，屬于輕度或中度不典型增生。因此，血管Ⅱ型更常見于AAH。腫瘤細胞的代謝比正常組織更快，需要更多的血供［20］。

圖2 在模型建立組中，區(qū)分純磨玻璃結(jié)節(jié)浸潤性肺腺癌的Logistic回歸模型、獨立危險因素的病灶大小與平均CT值的ROC曲線下面積分別為0.882（95%CI為0.829～0.935）、0.763（95%CI為0.68～0.843）、0.643（95%CI為0.547～0.739）圖3在模型驗證組中，區(qū)分純磨玻璃結(jié) 節(jié)浸潤性肺腺癌的Logistic回歸模型、獨立危險因素的病灶大小與平均CT值的ROC曲線下面積分別為0.868（95%CI為0.800～0.936）、0.773（95%CI為0.680～0.867）、0.563（95%CI為0.451～0.674）

2.預測模型診斷純磨玻璃IPA的臨床價值

CT征象是鑒別pGGN肺腺癌惡性浸潤程度的基礎，如何進一步提高CT檢測與病理診斷的符合率，提高診斷準確性，仍是影像科醫(yī)生奮斗的目標。本研究Logistic回歸模型，大小小于9 mm（OR=0.066）、平均CT值小于-624 HU（OR=0.121）是預測IPA獨立危險CT征象，在日常診斷工作中根據(jù)其權(quán)重大小以及結(jié)合其他CT征象來診斷pGGN肺腺癌惡性浸潤程度具有更高的準確性，在模型建立組與模型驗證組中，其ROC曲線下面積分別為0.882、0.868。Takashi等［21］有相似的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腫瘤的大?。ā?1 mm）和CT值（≥-680 HU）是預測pGGN浸潤性肺腺癌的預測因素，結(jié)合大小和CT值其敏感度和特異度分別為91.7%，71.4%，ROC曲線下的面積為0.82。但至今，少有研究報道預測模型來評估pGGN病理亞型。She等［22］應用諾謨統(tǒng)計 圖 模型來鑒別浸潤性腺癌與浸潤前病變，其診斷符合率94%，主要觀察指標包括病灶大小，形狀，邊緣，平均CT值和胸膜凹陷征?，F(xiàn)已有研究者應用Logistic回歸分析建立了肺良惡性結(jié)節(jié)［23］，pGGN浸潤性腺癌［24］，臨床分期ICA型肺癌中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［25］等預測模型。

總之，本研究建立的Logistic回歸模型雖然數(shù)學公式復雜，但有較高的預測符合率。若一個pGGN包含了診斷模型中以下2個影像學征象：病灶大小大于等于9.0 mm和病灶CT值大于等于-624 HU，臨床及放射科醫(yī)師應該懷疑其為浸潤性肺腺癌，采取合適的治療方案；若pGGN小于9.0 mm，并且沒有血管Ⅲ型和異?？諝庵夤苷?，可以建議隨訪觀察。相信本研究對臨床醫(yī)生在管理pGGN上有一定的幫助。

研究局限性：（1）研究僅包括手術(shù)切除并病理證實的pGGN。因此，樣本傾向更大，更具侵襲性的pGGN。（2）樣本不是多中心研究，并僅收集患者CT影像數(shù)據(jù)，未納入實驗室檢查等指標。（3）本研究的CT征象評估是兩觀察者統(tǒng)一的結(jié)果，沒有分析每個觀察者的評估結(jié)果。

綜上，對于純磨玻璃結(jié)節(jié)，病灶大小大于等于9.0 mm和平均CT值大于-624 HU是評估IPA的獨立危險因素；Logistic回歸模型能夠高效能地預測IPA。