31P(n,γ)32P核反應(yīng)制備高純度磷[32P]酸鈉溶液

孫志中，陳云明，羅 寧，李 兵，張勁松，梁幫宏，胡 銀，郭翔博

(1.中國核動力研究設(shè)計(jì)院，四川 成都 610005;2.四川省放射性同位素工程技術(shù)研究中心，四川 成都 610005)

32P是純β衰變核素，射線的最大能量為1.709 MeV，半衰期14.26 d，組織內(nèi)的最大射程為8.6 mm，平均射程為4 mm。因其優(yōu)良的核性質(zhì)，32P成為臨床上應(yīng)用最早和最廣泛的核素之一[1]。32P在臨床上用于治療真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥[2]、耳廓假性囊腫[3]等疾病，療效顯著；可制成外用敷貼器治療某些皮膚病如疤痕[4]、尖銳濕疣[5]、血管瘤[6]等；32P制成的放射性支架可以防止冠狀動脈血管成形術(shù)后的再狹窄[7]；32P還可緩解骨轉(zhuǎn)移疼痛[8]，應(yīng)用十分廣泛。

32P最早由Lawrence在回旋加速器上利用核反應(yīng)31P(d,p)32P制得[9]。但是加速器生產(chǎn)成本高，無法滿足迅速增長的需求，使得32P生產(chǎn)轉(zhuǎn)向產(chǎn)量較大的反應(yīng)堆生產(chǎn)。反應(yīng)堆生產(chǎn)方式主要包括35Cl(n,α)32P、31P(n,γ)32P和32S(n,p)32P。實(shí)際上，35Cl(n,α)32P由于產(chǎn)率低沒有得到應(yīng)用，而其他兩種方法生產(chǎn)成本較低，被廣泛采用。32S(n,p)32P可以制得高比活度的無載體32P，但是需要快中子輻照，并且產(chǎn)品提純需要精良的設(shè)備，處理過程復(fù)雜。31P(n,γ)32P的生產(chǎn)方法簡單，以天然31P為靶料，熱中子輻照后，經(jīng)簡單化學(xué)處理可得到產(chǎn)品32P。因32P的熱中子截面很小，雙中子俘獲反應(yīng)31P(n,γ)32P(n,γ)33P產(chǎn)生的33P可以忽略不計(jì)。

本研究利用高通量工程試驗(yàn)堆(HFETR)，以高純赤磷為靶料，通過核反應(yīng)31P(n,γ)32P，制備出了高質(zhì)量的磷[32P]酸鈉溶液。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 主要試劑

赤磷：99.999%，阿拉丁化學(xué)試劑公司；濃硝酸：65%，成都市科龍化學(xué)試劑有限公司；過氧化氫：30%，成都市科龍化學(xué)試劑有限公司；whatman 3MM層析紙：whatman公司。

1.2 主要儀器

YS-01型4π(L.S)活度標(biāo)準(zhǔn)裝置：中國核動力研究設(shè)計(jì)院；ORTEC GEM30185型高純鍺γ譜儀：美國ORTEC公司；Element XR高分辨電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)：賽默飛世爾科技有限有限公司；Mini-Scan型TLC薄層放射性掃描儀：美國BIOSCAN公司。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 磷酸鈉制備條件實(shí)驗(yàn)

硝酸溶解赤磷靶料的化學(xué)反應(yīng)原理為：

(1)

(2)

靶料溶解速度主要與硝酸濃度和溫度有關(guān)，因此研究硝酸濃度與溫度對靶料溶解的影響。

2.1.1硝酸濃度

稱取300 mg赤磷，分別加入濃度為3、6、9、12、15 mol/L的硝酸100 mL，考察125 ℃下赤磷的溶解時(shí)間。

2.1.2溫度

稱取300 mg赤磷，加入濃度為9 mol/L的硝酸100 mL，考察不同加熱溫度95、105、115、125 ℃下赤磷的溶解時(shí)間。

2.1.3脫色實(shí)驗(yàn)

靶料用硝酸溶解后得到黃色溶液，繼續(xù)蒸發(fā)除去硝酸后的殘留液仍然帶有黃色，可能有少量靶料氧化不完全，加入過氧化氫能起到氧化和脫色的效果。殘留液中加濃度為30%的過氧化氫5 mL，蒸發(fā)近干，重復(fù)直到溶液無色澄清，考察氧化脫色效果。

2.2 磷[32P]酸鈉溶液的制備

磷[32P]酸鈉溶液的制備包括靶件制備、靶件輻照、外靶管切割、內(nèi)靶管破碎、化學(xué)處理(硝酸溶解、過氧化氫脫色和碳酸鈉中和)等工序，制備工藝流程示于圖1。

圖1 磷[32P]酸鈉溶液制備工藝流程Fig.1 Process flow chart for preparation of sodium phosphate [32P] solution

2.2.1靶件制備

靶件由內(nèi)靶管和外靶管組成。稱取300 mg赤磷裝入一端熔封、洗凈、烘干的石英內(nèi)靶管中，熔封；再將石英靶管裝入材質(zhì)為6061鋁的外靶管中，焊接、充氦、氦質(zhì)譜檢漏和滲透檢測(PT)。

2.2.2靶件輻照

將檢測合格的靶件放入高通量工程試驗(yàn)堆(HFETR)內(nèi)輻照，熱中子注量率約為1.1×1014n·cm-2·s-1，輻照時(shí)間28 d。

2.2.3靶管破碎

外靶管切割后，將石英內(nèi)靶管取出，放入硝酸溶液中浸泡30 min。去離子水洗滌三次，晾干，石英內(nèi)靶管破碎后，將靶料轉(zhuǎn)移至250 mL燒瓶中。

2.2.4化學(xué)處理

加100 mL 9 mol/L的硝酸溶液于盛靶料的燒瓶中， 125 ℃下加熱30 min后靶料溶解完全，在160 ℃下加熱溶液蒸至近干，冷卻。向蒸發(fā)殘余物中加30%過氧化氫5 mL，160 ℃下再次蒸發(fā)近干，重復(fù)2次，最后蒸至近干。加30 mL去離子水溶解，用6 mL 1 mol/L碳酸鈉溶液中和至中性，得有載體磷[32P]酸鈉溶液。

2.3 分析測定

2.3.1pH

用試管取少量磷[32P]酸鈉溶液，滴到經(jīng)校正的pH試紙上，待試紙顏色變化后，將檢測結(jié)果與pH試紙顏色比對卡進(jìn)行對比，確定pH。

2.3.2活度

活度采用4π(L.S)活度標(biāo)準(zhǔn)裝置測量，利用單管外推法得到32P溶液的活度。具體測量條件為：高壓1 100 V；放大：粗調(diào)20，細(xì)調(diào)12；成形時(shí)間：3 μs；門發(fā)生器：3.0。

2.3.3γ雜質(zhì)

γ雜質(zhì)含量由ORTEC GEM 30185型高純鍺γ譜儀測定，操作條件為：高壓3 000 V，成形時(shí)間12 μs；樣品距探頭16 cm。

2.3.4放化純度

采用紙層析法對放化純度進(jìn)行檢測，將樣品點(diǎn)到whatman 3MM層析紙上，以丙酮-水-氨水-三氯乙酸(60 mL：20 mL：0.5 mL：2.5 g)為展開劑，在展開缸中展開，晾干后用Mini-Scan型TLC薄層放射性掃描儀對紙條進(jìn)行掃描，確定樣品在體系中的停留時(shí)間Rf，計(jì)算放化純度。

2.3.5磷含量

磷含量由電感耦合等離子體質(zhì)譜儀(ICP-MS)測定，操作條件為：等離子功率1 250 W，樣品氣流速1.09 L/min，輔助氣流速1.00 L/min，冷卻氣流速16.79 L/min，

3 結(jié)果與討論

3.1 磷酸鈉制備條件實(shí)驗(yàn)

3.1.1硝酸濃度

赤磷在不同濃度硝酸中的溶解時(shí)間實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。由表1結(jié)果可知，溶解速度隨硝酸濃度升高而加快。但是，硝酸濃度為3 mol/L時(shí)，溶解速度慢，需要24 h；隨著硝酸濃度升高，溶解速度迅速加快，硝酸濃度達(dá)9 mol/L時(shí)，0.5 h即可溶解；但硝酸濃度再升高后，容易發(fā)生爆沸，存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。因此，硝酸濃度為9 mol/L時(shí)溶解靶料較為合適。

表1 硝酸濃度對靶料溶解的影響Table 1 Effect of the concentration of nitric acid on the dissolution of target

3.1.2溫度

赤磷在不同加熱溫度下的溶解時(shí)間實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表2。由表2結(jié)果可知，赤磷在95 ℃和105 ℃時(shí)，溶解速度緩慢；加熱溫度繼續(xù)升高，溶解速度加快，115 ℃完全溶解需12 h，125 ℃時(shí)0.5 h即可溶解。因此，選擇加熱溫度為125 ℃進(jìn)行靶料溶解。

表2 溫度對靶料溶解的影響Table 2 Effect of temperature on the dissolution of target

3.1.3過氧化氫脫色效果

過氧化氫對赤磷溶解液脫色效果實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表3。由表3結(jié)果可知，溶液用5 mL濃度

表3 產(chǎn)品脫色實(shí)驗(yàn)Table 3 Experimental results of decolorization of products

為30%的過氧化氫氧化2次后，溶解液即可無色澄清。

綜合以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果：熱實(shí)驗(yàn)選擇硝酸濃度為9 mol/L，加熱溫度125 ℃，脫色過程為5 mL濃度為30%的過氧化氫氧化2次。

3.2 分析測定

3.2.1pH

實(shí)驗(yàn)制備的產(chǎn)品為無色澄清溶液，pH試紙測定的pH約為7.0。

3.2.2活度

經(jīng)測量得產(chǎn)品32P活度濃度為2.43×109Bq/mL，總活度為8.75×1010Bq，產(chǎn)額2.92×1010Bq/g。

3.2.3γ雜質(zhì)

γ雜質(zhì)由γ譜儀測得，譜圖示于圖2。主要γ核素的能量為1 691.04 keV，根據(jù)特征能量可以得出γ雜質(zhì)核素為124Sb，活度3 515 Bq/mL，其他γ雜質(zhì)可以忽略不計(jì)。磷只有一個(gè)核素31P(豐度100%)，且本研究選擇高純赤磷為靶料，因此得到了核純度很高的磷[32P]酸鈉溶液，放射性雜質(zhì)含量低于0.000 1%，滿足《中國藥典》(2015年版)要求。124Sb由靶料中的微量雜質(zhì)123Sb通過核反應(yīng)123Sb(n,γ)124Sb生成。

圖2 磷[32P]酸鈉溶液伽馬譜圖Fig.2 Gamma-ray spectrum of sodium phosphate [32P]

3.2.4放化純度

放化純度分析方法采用2015年版《中國藥典》(第四部)通則1401的方法，樣品的紙層析掃描結(jié)果示于圖3。由圖3結(jié)果可以看出，Rf為0.6～0.7，與《中國藥典》(2015年版)相符，放化純度為98.7%。

3.3 磷含量和回收率

經(jīng)ICP-MS測量，磷含量為6.13 g/L，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差2.29%。產(chǎn)品磷的總量為220 mg，回收率為73.6%。

圖3 紙層析掃描圖Fig.3 Paper chromatogram of sodium phosphate [32P]

本研究在化學(xué)處理過程中，將加熱溫度嚴(yán)格控制在160 ℃，避免了以往加熱溫度過高生成焦磷酸鈉，從而影響產(chǎn)品放化純度的問題。300 mg赤磷在中子注量率約為1.1×1014n·cm-2·s-1的條件下輻照28 d，得磷[32P]酸鈉溶液總活度為8.75×1010Bq，產(chǎn)額2.92×1010Bq/g P。

將本研究制得的有載體磷[32P]酸鈉溶液各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)與《中國藥典》(2015年版)技術(shù)要求對比，對比結(jié)果列于表4。由表4結(jié)果可以看出，本工藝制得的有載體磷[32P]酸鈉溶液，核性質(zhì)滿足《中國藥典》(2015年版)的要求，可以用作原料生產(chǎn)放射性藥物磷[32P]酸鈉鹽口服溶液。

表4 溶液指標(biāo)與2015版藥典技術(shù)要求對比Table 4 Comparison between solution index and 2015 Pharmacopoeia

4 結(jié)論

本研究成功制得了有載體磷[32P]酸鈉溶液，其核性質(zhì)滿足《中國藥典》(2015年版)的要求，可以用作原料生產(chǎn)放射性藥物磷[32P]酸鈉鹽口服溶液。制備工藝成本低、操作簡便、產(chǎn)額高，但是產(chǎn)品回收率為73.6%，工藝條件有待優(yōu)化。