連蘭六君免煎顆粒干預(yù)糖耐量減低患者臨床研究

徐國(guó)海，嚴(yán)軍，胡春平，馮珍鳳，陳見紡，劉曼曼，張藝

(上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 201899)

糖耐量減低(Impaired glucose tolerance，IGT)是糖代謝介于正常與糖尿病之間的中間狀態(tài)，是糖尿病前期階段，與空腹血糖受損合(Impaired fasting glucose, IFG)稱為葡萄糖糖調(diào)節(jié)受損(Impaired glucose regulation ，IGR)[1]。糖調(diào)節(jié)受損與T2DM的患病率呈逐年上升的趨勢(shì)，我國(guó)20歲以上的人群中糖尿病發(fā)病率已經(jīng)提高至9.7%，而IGR的患病率已經(jīng)高達(dá)15.5%[2]。嘉定區(qū)IGR者1年內(nèi)糖尿病轉(zhuǎn)換率為6.19%，2年隨訪的年糖尿病轉(zhuǎn)換率10.5%[3]。因此糖尿病前期人群的干預(yù)治療是阻止或減少2型糖尿病發(fā)生的主要措施[4]。目前對(duì)于糖耐量減低的治療包括行為治療與藥物治療，我科將中醫(yī)理論中“治未病”的思想運(yùn)用到糖耐量減低的治療中，采用連蘭六君免煎顆粒治療糖耐量減低，取得了較好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例來源為上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的明確診斷為糖耐量減低的患者。132名患者隨機(jī)分為兩組，每組66例。最后完成治療例數(shù)，對(duì)照組64例，治療組63例，兩組患者在性別、年齡、IGT病程、BMI等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。具體情況見表1。

表1 兩組患者治療前基線資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中IGT診斷標(biāo)準(zhǔn)。糖耐量減低(IGT)：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L(126 mg/dl)，及糖耐量試驗(yàn)中服糖后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)，<11.l mmol/L(200 mg/dl)。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]及中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)的分期辨證標(biāo)準(zhǔn):消渴病(糖尿病)隱匿期[7]，制定脾虛痰濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹或食后飽滿；次癥：頭身困重，納呆嘔惡或口中黏膩，心胸?zé)?，大便溏瀉；舌淡或胖，或邊有齒痕，苔白膩，濡滑或細(xì)弱。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)符合中醫(yī)脾虛痰濕證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)年齡在20～50歲之間，性別不限；4)近1個(gè)月內(nèi)未接受過中藥制劑等治療；5)簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)年齡在20歲以下或50歲以上患者，妊娠或哺乳期婦女，對(duì)本藥過敏者；2)合并甲亢或甲低者；3)3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素、β-阻滯劑、噻嗪類利尿劑者；4)同時(shí)患有其他疾病或合并癥者，如充血性心力衰竭、肝功能異常、原發(fā)性高血壓或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾?。?)6個(gè)月前有惡性高血壓或心肌梗塞、腦血管意外史者；6)不合作者，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者，或因患有精神病未能合作者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組

1)飲食干預(yù):每天按照125 kJ/(kg·d)的熱量進(jìn)行飲食，食物中碳水化合物:蛋白質(zhì):脂肪比例約為6∶2.5∶1.5，每餐熱量參照食物熱量換算表計(jì)算。每日進(jìn)餐時(shí)間為7:00、11:30和18:00，每天可進(jìn)食1種水果，水果熱量計(jì)入總熱量中。

2)運(yùn)動(dòng)療法：每天以快走、有氧操等中體力強(qiáng)度體力活動(dòng)為宜，每天1次，餐后進(jìn)行，持續(xù)30 min～1 h。

3)其他包括戒煙、限酒等生活方式的改變[5]。

1.5.2 治療組

在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服連蘭六君免煎顆粒劑(佩蘭、澤蘭、黃連、黨參、白茯苓、生白術(shù)、甘草、制半夏和陳皮)，每日1次，溫開水飯后沖服。兩組療程均為12周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 臨床癥狀

采用中醫(yī)癥狀積分法：治療前后各評(píng)價(jià)1次。癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)：主癥(體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹或食后飽滿)每項(xiàng)無癥狀計(jì)0分，輕微計(jì)2分，中度計(jì)4分，明顯計(jì)6分；次癥(頭身困重，納呆嘔惡或口中黏膩，心胸?zé)?，大便溏瀉)每項(xiàng)無癥狀計(jì)0分，輕微計(jì)1分，中度計(jì)2分，明顯計(jì)3分；舌苔、脈不符計(jì)0分，符合各計(jì)1分。其改善情況根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]制定的痊愈、顯效、有效、無效進(jìn)行判定。

1.6.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

1)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)：采用氧化酶法檢測(cè)；2)空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素(2 hINS)：采用化學(xué)發(fā)光法；3)糖化血紅蛋白：采用高壓液相色譜分析法測(cè)定；4)胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5 ；5)胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)：HBCI=FINS(mIU/L)×20/(FPG(mmol/L)-3.5)。治療前后各檢測(cè)1次。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析

對(duì)照組總有效率為40.6%(26/64)，治療組總有效率為87.3%(57/63)，組間比較治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果見表2。

表2 兩組臨床癥狀療效分析[例(%)]

2.2 治療前后HbA1c比較

對(duì)照組HbA1c治療前后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療組HbA1c較治療前有明顯下降(P<0.01)，且治療組治療后HbA1c水平較對(duì)照組下降明顯(P<0.05)。結(jié)果見表3。

2.3 治療前后FPG、2 hPG比較

對(duì)照組與治療組治療前FPG、2 hPG水平無明顯差異(P>0.05)。治療后治療組的FPG、2 hPG水平較治療前明顯下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組治療后FPG、2 hPG水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，P<0.01)。結(jié)果見表4。

表3 兩組治療前后HbA1c的比較

注：與本組治療前比較，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05。

表4 兩組治療前后血糖的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 治療前后FINS、2 hINS比較

兩組治療后FINS水平均明顯低于治療前(P<0.01)，雖治療組治療后FPG降低較對(duì)照組更明顯，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后2 hINS均有不同程度下降(P<0.05，P<0.01)，且治療組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.05)。結(jié)果見表5。

表5 兩組治療前后空腹胰島素、餐后2 h胰島素的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

2.5 治療前后HOMA-IR、HBCI比較

兩組治療后HOMA-IR均較治療前有不同程度降低(P<0.01)，且治療組較對(duì)照組降低更為明顯(P<0.01)；兩組治療后HBCI均較治療前有不同程度增加(P<0.05，P<0.01)，雖治療組較對(duì)照組增加更為明顯，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表6。

表6 兩組治療前后HOMA-IR、HBCI的比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01。

3 討論

2010年的中國(guó)慢病監(jiān)測(cè)及糖尿病專題調(diào)查結(jié)果顯示:中國(guó)成人糖尿病患病率為 11.6%，糖尿病前期人群達(dá)50.1%[8]，其中不良的生活方式是糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，因此我們要重點(diǎn)關(guān)注糖尿病的高危人群，并重點(diǎn)實(shí)施預(yù)防控制，對(duì)IGT人群轉(zhuǎn)化為糖尿病患者意義重大。研究顯示，中國(guó)人從正常糖耐量至糖耐量異常的變化過程中，存在胰島素抵抗和胰島素分泌功能的衰退，但以胰島素抵抗為主因[9-11]。2013版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》指出，盡管降糖藥物如雙胍類、α-糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類以及減肥藥奧利司他等均有降低IGT人群發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，但尚無充分的證據(jù)表明藥物干預(yù)具有長(zhǎng)期療效和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)益處，因此國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南均尚未廣泛推薦口服藥物干預(yù)作為預(yù)防糖尿病的主要手段[5]，加之部分患者對(duì)降糖藥物存在“一日服藥，終身服藥”等排斥和恐懼等心理問題，人們逐漸將目光轉(zhuǎn)向傳統(tǒng)中醫(yī)藥。

IGT屬于中醫(yī)“脾癉”范疇，《素問·奇病論》曰:“有病口甘者……此五氣之溢也,名為脾癉。夫五味入口藏于胃,脾為之行精氣,精液在脾……此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也……”,說明脾癉的成因?yàn)槲骞戎畾膺^盛，脾虛運(yùn)化功能失職是脾癉形成的主要病機(jī)。筆者認(rèn)為，脾虛失運(yùn)引起痰濕內(nèi)壅是脾癉形成的主因。脾主運(yùn)化，為生痰之源，脾虛健運(yùn)失職，升降失司，水濕內(nèi)生，氣血運(yùn)行不暢，滯而成瘀，濕、痰、瘀互結(jié)，易形體肥胖，產(chǎn)生糖脂代謝等異常，久之，痰濕蘊(yùn)而化熱，傷津耗液，則進(jìn)一步進(jìn)展為消渴病。故脾癉的主要臨床表現(xiàn)為喜食肥甘、形體肥胖、口干口渴及胸脘痞悶等。治療脾癉當(dāng)先理脾，加以燥濕、化痰，配合合理規(guī)律的飲食、運(yùn)動(dòng)，終將“正氣存內(nèi)，邪不可干”?！端貑枴て娌≌摗分惺觥捌D治之以蘭”，其中的“蘭”即為佩蘭和澤蘭[12]。連蘭六君免煎顆粒即由佩蘭、澤蘭、黃連及六君子湯組成，方中佩蘭芳香醒脾，祛濕化濁，澤蘭功能活血祛瘀，《本草綱目》言其“氣香而溫，味辛而散，陰中之陽(yáng)，足太陰、厥陰經(jīng)藥也?！秉S連具有清熱燥濕，六君子湯健脾理氣化濕?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究肯定了黃連在糖尿病發(fā)展進(jìn)程中的重要作用，其所含的小檗堿主要是通過以下途徑實(shí)現(xiàn)控制血糖、改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性[13]。1)激活蛋白激酶C，促進(jìn)胰高血糖素原 mRNA表達(dá)以及 L腸細(xì)胞增殖，增加胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的分泌，體促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能[14]；2)通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子、增強(qiáng)葡萄糖激酶活性，糖原合成增加，改善胰島素抵抗[15]；3)通過增強(qiáng)葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，抑制腸上皮細(xì)胞雙糖酶活性，從而減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收[16]；4)激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)，增強(qiáng)糖代謝，刺激糖酵解，減少脂肪合成[17]。黨參中所含的黨參多糖對(duì)模型小鼠的高血糖有一定的抑制作用，并且能夠提高其胰島素敏感性[18]。茯苓中所含的茯苓多糖可降低糖尿病模型大鼠的血糖且具有抗脂質(zhì)過氧化的作用[19]。澤蘭提取物可提高糖尿病小鼠肝糖原含量、降低血糖水平[20]。諸藥聯(lián)合，共奏健運(yùn)脾氣、化濕濁祛痰滯之功，以防脾癉痰濕蘊(yùn)而化熱轉(zhuǎn)為消渴之效。

本次研究結(jié)果顯示治療組臨床總有效率87.3%，明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且其在降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和餐后2 h胰島素水平方面也優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，在降低餐后2 h血糖水平、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)，治療后兩組胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(HBCI)較治療前均有不同程度改善(P<0.05，P<0.01)，雖治療組HBCI明顯升高，但與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但治療后治療組較對(duì)照組2 hINS分泌水平更低、2 hPG控制更好，也是胰島β細(xì)胞功能的改善和胰島素敏感性增加的體現(xiàn)。綜上所述，對(duì)于IGT患者，在飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法、改善生活習(xí)慣等基礎(chǔ)上加用連蘭六君免煎顆?？诜軌蝻@著改善患者體形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹脹、口中黏膩等中醫(yī)臨床癥候，更好的降低血糖和糖化血紅蛋白水平，改善胰島β細(xì)胞功能，增加胰島素敏感性、改善胰島素抵抗。

“治未病”思想是中醫(yī)理論的重要組成部分，強(qiáng)調(diào)“未病先防、既病防變、瘥后防復(fù)”[21]。將中醫(yī)理論中重要的“治未病”思想運(yùn)用到治療IGR，預(yù)防糖尿病的發(fā)生，具有重要的指導(dǎo)意義。基于本方可善胰島β細(xì)胞功能、改善胰島素抵抗，可進(jìn)一步假設(shè)本方可延緩糖尿病的發(fā)病進(jìn)程。由于本研究觀察周期僅12周，暫無本方應(yīng)用后IGT轉(zhuǎn)化為糖尿病的數(shù)據(jù)，后面我科將進(jìn)一步跟蹤隨訪上述患者、同時(shí)進(jìn)一步擴(kuò)大觀察樣本量，了解本方應(yīng)用后糖尿病年轉(zhuǎn)化率情況，以拓展其臨床應(yīng)用的內(nèi)涵與外延。