染色體乘客復合體在腫瘤中的研究進展

鄭思琪 王振冉

摘要：染色體乘客復合體（CPC）是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一組十分重要的調(diào)控細胞分裂的高度保守復合物之一。CPC主要由酶蛋白Aurora B激酶、著絲粒中心蛋白INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B等蛋白分子組成，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)是一種與腫瘤發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切的調(diào)控因子。本文綜述了染色體乘客復合體相關的研究進展，闡述了Aurora B、INCENP、Survivin 和Borealin/Dasra B蛋白分別在不同腫瘤中的表達情況和作用機制，為腫瘤尋找新的治療方法提供一定的理論依據(jù)。

關鍵詞：Borealin;Survivin;Aurora-B;INCENP

中圖分類號：R73;Q343? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.02.013

文章編號：1006-1959（2019）02-0036-03

腫瘤對人類的生存和發(fā)展構(gòu)成了極大的威脅，近年來世界各地的惡性腫瘤發(fā)病和死亡率呈現(xiàn)不斷上升趨勢。腫瘤的發(fā)病機制十分復雜，大多數(shù)是由各種環(huán)境的和遺傳的致癌因素共同作用產(chǎn)生，其中細胞的自主增殖和凋亡基因抑制在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中占據(jù)了主導地位。染色體乘客復合體（chromosomal passenger complex，CPC）是主要由酶蛋白Aurora B激酶、著絲粒中心蛋白INCENP、Survivin和Borealin/Dasra B等蛋白分子組成，通過定位不同階段有絲分裂的具體位置，來調(diào)整胞質(zhì)分裂與染色體分離，是一組與腫瘤發(fā)生發(fā)展聯(lián)系密切的調(diào)控因子[1，2]。為了進一步了解近年來乘客蛋白復合體在腫瘤當中的研究進展，積極探索針對腫瘤臨床治療方向的研究，本文對近幾年關于乘客蛋白復合體與腫瘤的關系作出如下綜述。

1 CPC各組成蛋白的結(jié)構(gòu)及功能

1.1 Borealin/DasraB? Borealin/DasraB是CPC成員，基因位于1號染色體，分子量為31 Kb，由280個氨基酸組成。研究發(fā)現(xiàn)，Borealin維持其他乘客蛋白在著絲粒的正確定位，糾正不正確的著絲粒附著，這在有絲分裂和細胞分裂期間發(fā)揮至關重要的作用[3]。此外，Borealin的表達受到細胞周期依賴性方式調(diào)節(jié)，在G2和有絲分裂期間表達水平增加，部分原因是由于轉(zhuǎn)錄水平提高，但也可能是有絲分裂期間蛋白降解產(chǎn)生差異的結(jié)果[4]。

1.2 Survivin? Survivin是凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中最小的一員，其編碼基因定位于染色體17q25，通過直接或間接抑制半胱天冬酶的活性來抑制腫瘤細胞的凋亡，并一定程度上促進腫瘤的侵襲性和化療抗性，從而降低了患者的生存率[5]。Survivin是最具癌癥特異性的蛋白質(zhì)之一，在幾乎所有的惡性腫瘤中過度表達，但在成人的大多數(shù)正常組織中檢測不到。Survivin在細胞周期的G2/M期間表達增高，在G1期表達快速減少，其表達水平受Survivin蛋白基因啟動子內(nèi)兩個細胞周期依賴元素和細胞周期基因同源區(qū)的控制[6]。

1.3 Aurora-B? Aurora-B蛋白是絲-蘇氨酸激酶家族成員，編碼基因定位為人染色體17p13.1，是一個缺失、易位和擴增活躍的染色體區(qū)段，Aurora-B在有絲分裂的過程中呈動態(tài)分布，表達水平峰值位于G2-M期，是CPC的主要成員，并通過對多種底物的磷酸化修飾來完成有絲分裂過程中的精細調(diào)節(jié)[7]。Aurora-B在維持基因組和染色體穩(wěn)定性方面具有功能性意義，是負責進行正確有絲分裂的主要激酶。

1.4 INCENP? 著絲粒是一種DNA-蛋白復合體，調(diào)控分裂中期染色體的分離，著絲粒上附著多種特異性蛋白質(zhì)，根據(jù)其附著方式和功能不同，可分為基本蛋白質(zhì)和短暫附著蛋白質(zhì)兩類[8]。其中，INCENP屬于短暫附著的蛋白質(zhì)，著絲粒特異性蛋白質(zhì)家族成員之一，在細胞分裂過程中表達部位不斷變化，以確保染色體乘客復合體的正常運作并最終參與胞質(zhì)分裂。INCENP是一個多結(jié)構(gòu)域蛋白質(zhì)，包括氨基端和羧基端，各個結(jié)構(gòu)域互相協(xié)調(diào)發(fā)揮作用，從而保證INCENP功能的正常發(fā)揮[9]。

2 CPC與腫瘤

正確的細胞有絲分裂在維持機體的正常生長和發(fā)育以及物種的穩(wěn)定性和連續(xù)性方面產(chǎn)生了不可替代的作用，這個過程中出現(xiàn)的缺陷與各種遺傳疾病的發(fā)生密切相連，例如，錯誤的有絲分裂導致染色體的不穩(wěn)定性，促進了致癌基因和腫瘤抑制因子的整體表達失衡，最終引起癌癥的發(fā)生。大量研究證實CPC在有絲分裂中起重要作用，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展緊密相關。

2.1 Borealin/DasraB與腫瘤? Borealin在有絲分裂過程中，能夠幫助CPC著絲粒定位，校正動粒結(jié)合位點并穩(wěn)定雙極紡錘體。Borealin作為有絲分裂過程中的一個重要調(diào)控基因，在胚胎、胚胎干細胞以及癌癥細胞中發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)錄活性的增強，并且敲減Borealin可有效抑制人類胚胎干細胞的增殖[10]。研究發(fā)現(xiàn)，Borealin在具有化療耐藥性的卵巢上皮癌和肝細胞癌中呈現(xiàn)高表達[11，12];在胃癌、肺癌以及結(jié)腸癌中Borealin的高表達提示腫瘤預后不良，且高表達與腫瘤的分化程度有關[13-15]。畢婭瓊等人的研究表明，在膀胱癌組織中Borealin的表達水平明顯高于正常組織中的表達水平，且與臨床病理特征如年齡、性別、分期和分級有著緊密的聯(lián)系，說明Borealin的表達水平與膀胱癌的惡性程度和發(fā)展進程相關，并通過統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)Borealin高表達的膀胱癌患者臨床預后更差，由此可考慮將其作為診斷膀胱癌患者病情進展程度的潛在標志物和治療標靶[16]。這些研究結(jié)果不斷提示Borealin與細胞異常增殖、腫瘤形成及腫瘤惡性程度的進展演變相關。

2.2 Survivin與腫瘤? Survivin蛋白在成人分化成熟的正常組織中極低表達或幾乎不表達，但在腫瘤細胞的胞核和胞質(zhì)中均有表達，且與腫瘤細胞的增殖、凋亡、血管新生密切相關，已被認可為抗腫瘤治療的靶點。白云飛等人采用免疫組化的研究方法論證，Survivin在喉癌組織中的陽性表達明顯高于喉正常的粘膜組織[17]。Geng J等人研究也表明，Survivin在喉癌和正常組織中的表達有明顯差異，并且其表達與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、組織學分級以及腫瘤發(fā)生的部位有顯著相關性，提示Survivin可能參與喉癌的發(fā)生發(fā)展，并且與腫瘤惡性程度呈正相關[18]。此外，已有研究證明Survivin過表達與結(jié)腸癌，胃癌和乳腺癌的預后不良有關[19-21]，Selemetjev等人發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與Survivin的表達存在密切的關系[22];龍平等人發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥的患者中Survivin陽性表達率明顯高于正常對照組，在Ⅲ～Ⅳ期陽性強度分布明顯高于Ⅰ～Ⅱ期，顯示Survivin參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)展過程[23]。目前針對Survivin的抗腫瘤制劑的臨床研究包括反義寡核苷酸類、siRNA、核酶和免疫治療等，但由于腫瘤細胞中Survivin在調(diào)控過程的復雜性和多變性，臨床治療效果都極其有限，尚有許多難題需要解決。

2.3 Aurora-B與腫瘤? Aurora-B的過度表達極易損毀動粒-微管的連接和姐妹染色單體濃縮，而且干擾紡錘絲裝配檢測點和著絲粒的雙定位，引起異常的胞質(zhì)分裂及染色體分離，導致的遺傳不穩(wěn)定性是形成腫瘤的直接因素[24]。劉春玲等人的研究證明，Aurora-B在喉癌中的過表達可以促進喉鱗狀細胞癌的發(fā)生以及進一步惡化[25]。此外，在乳腺癌細胞中Aurora-B的表達增加與有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和組織學分級有關，進一步研究發(fā)現(xiàn)，Aurora-B在乳腺癌中的過表達促進化療的耐藥性并提示預后不良[26]。在臨床上，患有子宮內(nèi)膜癌的患者表現(xiàn)的一些癥狀也與Aurora-B的高水平表達相關，同樣證明Aurora-B在腫瘤的生長發(fā)展中發(fā)揮作用[8]。近年來，Aurora激酶的小分子抑制劑作為抗腫瘤藥物在臨床試驗期間表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用，目前已經(jīng)研發(fā)出多種不同結(jié)構(gòu)類型的小分子抑制劑，包括喹唑啉類、苯并咪唑類、吖吲哚類、嘧啶環(huán)類、小分子酮類等[24]。

2.4 INCENP與腫瘤? INCENP作為附著在著絲粒上的一種特異性蛋白質(zhì)，其功能障礙會增加染色體分離異常的可能性，從而影響細胞的正常分裂。Kabisch M等發(fā)現(xiàn)染色體乘客復合體中的INCENP基因的遺傳變異有助于ER-陰性乳腺癌的易感性，且根據(jù)TCGA的數(shù)據(jù)顯示，INCENP在乳腺癌中的表達高于正常的乳腺組織，提示INCENP的異常表達會促使乳腺癌的發(fā)生[27]。Barbanis S等研究發(fā)現(xiàn)INCEN在高級濾泡性淋巴瘤中的表達明顯高于低級濾泡性淋巴瘤，并進一步觀察提出了INCENP促進B細胞淋巴瘤進展演變的可能性[28]。Zhang L等通過芯片數(shù)據(jù)庫和TCGA臨床數(shù)據(jù)分析研究發(fā)現(xiàn)，INCENP表達水平在肝細胞癌組織中顯著上調(diào)，并且與肝細胞癌的分級、腫瘤的復發(fā)、甲胎蛋白水平等臨床病理特征顯著相關[12]。

綜上所述，染色體乘客復合體在細胞的有絲分裂過程中發(fā)揮重要作用，它的異常表達與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、診斷分期及預后密切相關。聯(lián)合檢測CPC的表達對判斷的腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移及惡性程度可能具有重要的意義，是抗癌治療研究的重要方向。

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收稿日期：2018-11-15;修回日期：2018-11-25

編輯/楊倩