胰島素在生長激素缺乏癥患兒治療前后的變化及意義

張 薔 崔海靜 柏 璐 劉麗君

生長激素缺乏癥（GHD）是兒童最常見的內(nèi)分泌疾病之一，是指下丘腦-垂體前葉功能障礙造成的生長激素（GH）分泌不足引起的生長發(fā)育障礙，患兒身材矮小，在相似環(huán)境下身高低于正常同年齡、同性別、同種族人群身高2個標準差或第3百分位數(shù)以下[1]。重組人生長激素（rhGH）治療GHD已有30余年的歷史，其促進兒童生長、改善終身高的作用是肯定的。但是rhGH在促進身高增長的同時，也影響了患兒的糖代謝[2]。長期注射可致血糖上升，葡萄糖利用降低，導致胰島素分泌增多，胰島素敏感性減低[3]，有增加糖尿病發(fā)生的危險[4]。但也有報道顯示不增加糖尿病發(fā)生的危險[5]。有研究顯示：生長激素對胰島素信號的作用，短期生長激素作用時可產(chǎn)生正向激活作用；隨著生長激素作用時間延長，其效應逐漸變?yōu)橐种谱饔?。我們對我?015年7月-2016年10月接受rhGH治療的31例GHD患兒進行隨訪，觀察血糖、糖化血紅蛋白和胰島素的變化，對rhGH影響的糖代謝的有關(guān)因素進行研究，探討胰島素是否能作為監(jiān)測血糖早期改變的指標，為rhGH的臨床更合理有效的應用提供有用的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院確診31例GHD患兒，男22例，女9例；年齡5～12歲，均未性發(fā)育（TannerⅠ期）。身高低于同年齡、同性別平均值2個標準差以下，經(jīng)過詢問病史、詳細體格檢查和檢查排除了其他內(nèi)分泌、營養(yǎng)、骨代謝、染色體和心理疾病等其他原因引起的矮小，采取精氨酸（0.5 g/kg）和左旋多巴（0.01 g/kg）兩項刺激試驗確診為GHD（生長激素峰值小于10 ng/mL）。

1.2 方法 ①治療和隨訪：31例GHD接受國產(chǎn)rhGH(長春金賽藥業(yè)有限責任公司)治療。所有患兒治療前和治療后3個月及6個月監(jiān)測血糖、糖化血紅蛋白、胰島素。②檢測方法：空腹胰島素檢測為電化學發(fā)光法，糖化血紅蛋白為高效液相色譜法，血糖是氧化酶法。

1.3 統(tǒng)計學方法 所有資料采取SPSS20.0統(tǒng)計軟件分析。連續(xù)性正態(tài)分布的計量資料采用x ±s表示。治療前后比較采用方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后胰島素水平比較 31例GHD患兒治療后3個月及6個月胰島素水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義。治療后3個月和6個月胰島素水平間無明顯變化。見表1。

表1 GHD患兒治療前和治療3個月及6個月后胰島素水平比較結(jié)果（x±s）

2.2 治療前后血糖水平比較 31例GHD患兒治療前、治療后3個月及6個月后血糖水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

2.3 治療前后糖化血紅蛋白水平比較 31例GHD患兒治療前、治療后3個月及6個月后糖化血紅蛋白水平無明顯變化，差異無統(tǒng)計學意義。見表1。

3 討 論

目前，rhGH替代治療已成為GHD首選的治療，廣泛的應用于臨床。rhGH是體內(nèi)已有的內(nèi)源性激素，但不包含垂體分泌GH中的其他片段，目前應用的rhGH劑量接近生理劑量，但用藥方式為非脈沖性，臨床觀察，極少數(shù)GHD患兒在治療期間發(fā)生血糖異常。rhGH對糖代謝及胰島素（INS）敏感性的影響越來越受到重視，但尚無定論。

GH激發(fā)肝糖原異生酶，同時降低INS對肝葡萄糖輸出的抑制作用；GH減少糖利用，降低INS在肌肉對葡萄糖吸收的促進作用[5]。應用GH后，INS對肌肉葡萄糖的作用下降約50%；GH維持細胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運系統(tǒng)正常功能有重要的調(diào)節(jié)作用，葡萄糖在正常情況下不能進入細胞，經(jīng)與細胞膜上葡萄糖載體結(jié)合后，才能吸收進入細胞。目前有5種葡萄糖載體，分別承擔體內(nèi)不同部位糖吸收的功能。應用GH后，葡萄糖載體-1蛋白含量及其mRNA表達水平明顯下降，顯示GH可抑制葡萄糖載體-1蛋白合成影響葡萄糖轉(zhuǎn)運；GH還可誘導脂肪細胞膜表面產(chǎn)生一種葡萄糖轉(zhuǎn)運限制因子，使脂肪組織非酯化脂肪酸動員增加，血循環(huán)中脂肪酸濃度增加使某些組織糖攝入及氧化受抑制；另外，GH還可通過抑制INS誘導磷酸酶C活性直接對抗INS對葡萄糖代謝促進作用[6]。此外，動物實驗表明，肝內(nèi)INS受體數(shù)量減少和受體損害，亦是GH誘導糖代謝受損的原因[7]。

一項美國國立合作生長研究報告指出，1985年-1999年期間接受GH治療進入研究的33161例中，共有2632件不良時間報告中，68件是關(guān)于糖尿病和高血糖的[8]。研究顯示，接受GH治療與不治療者1型糖尿病的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義；但是2型糖尿病的發(fā)生率前者比后者高了6倍。停止GH治療后2型糖尿病無恢復。因此對應用GH治療的患兒監(jiān)測血糖的變化及其重要。

本研究顯示胰島素在rhGH治療后3個月及6個月比治療前明顯升高（F=6.168，P＜0.05），治療后3個月、6個月之間無顯著性變化。血糖和糖化血紅蛋白在治療前、治療后3個月、6個月差異均無統(tǒng)計學意義。胰島素在治療后3個月、6個月比治療前明顯升高。提示胰島素的增高早于血糖的升高。但是有文獻報道在動物水平和細胞水平GH對胰島素信號的效應隨作用時間的變化而不同，短期刺激可增加胰島素信號的敏感性，而作用時間的延長，逐漸變化為對胰島素的抑制效應[9]。

本研究只是觀察了GH治療6個月患兒空腹血糖、糖化血紅蛋白、胰島素的變化。如果想進一步觀察在人體中GH對胰島素信號的效應隨作用時間的變化的不同。觀察胰島素的增高是否早于血糖的增高。需要觀察應用GH更長時間的空腹血糖、胰島素的變化。

綜上所述，糖化血紅蛋白是人體中紅細胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物，糖化血紅蛋白的生成是不可逆反應，與血糖的濃度成正比，不受血糖、運動以及飲食變化的影響，能準確反應大約4周前后的血糖水平，是監(jiān)測血糖的可靠指標。本實驗顯示血糖和糖化血紅蛋白在rhGH治療前、治療后3個月、6個月差異均無統(tǒng)計學意義。說明rhGH的應用在短期糖代謝方面還是比較安全的。