美國(guó)FDA的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)和藥品審批

譚燕

摘 要 美國(guó)FDA的“研究新藥申請(qǐng)”為新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，新藥的審批工作主要由美國(guó)FDA的藥品審評(píng)與研究中心和生物制劑審評(píng)與研究中心負(fù)責(zé)。本文介紹美國(guó)FDA新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審核程序、臨床試驗(yàn)的監(jiān)管方式、藥品審評(píng)的溝通機(jī)制和FDA的審評(píng)資源，并提出了對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批的借鑒建議。

關(guān)鍵詞 美國(guó)FDA 新藥 臨床試驗(yàn)

中圖分類號(hào)：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）03-0064-03

Application of new drug clinical trial and drug approval in FDA

TAN Yan*

（School of Medical Devices， Shanghai University of Medicine & Health Sciences， Shanghai 201318， China）

ABSTRACT Investigational New Drug Application （INDA） in FDA is an application of new drug clinical trials. The approval of new drugs is mainly carried out by the FDAs Center for Drug Evaluation and Research and the Center for Biologics Evaluation and Research. The INDA review process， the management of clinical trials， the communication system of drug review and the review resources were discussed in this article so as to hopefully provide reference for the application and approval of clinical trial in China.

KEy WORDS US FDA； new drug； clinical trail

美國(guó)FDA的“研究新藥申請(qǐng)”（Investigational New Drug Application， INDA）為新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，新藥的審批工作主要由美國(guó)FDA的藥品審評(píng)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research， CDER）和生物制劑審評(píng)與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research， CBER）負(fù)責(zé)。FDA的藥品注冊(cè)管理法規(guī)體系按照法案、管理規(guī)定、技術(shù)指導(dǎo)原則的層級(jí)自上而下共同構(gòu)成[1] 。FDA通過(guò)技術(shù)指導(dǎo)原則對(duì)制藥企業(yè)的研發(fā)過(guò)程給予科學(xué)的、規(guī)范性的指導(dǎo)和建議，同時(shí)通過(guò)實(shí)施藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范進(jìn)行監(jiān)管。在FDA的管理規(guī)定中，INDA的申請(qǐng)人可是個(gè)人、制藥企業(yè)、政府機(jī)構(gòu)、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)、私人組織或其他組織，目的可是上市銷售或僅作為科學(xué)研究。INDA作為新藥研發(fā)過(guò)程中的重要探索階段的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，F(xiàn)DA對(duì)其申請(qǐng)資料數(shù)量的要求是較為靈活的。

1 INDA的審核程序

1.1 審核流程

FDA對(duì)INDA采用備案制，申請(qǐng)人在提交申請(qǐng)資料前可申請(qǐng)INDA前咨詢，向FDA咨詢臨床前研究、臨床研究和INDA的申請(qǐng)資料等有關(guān)問(wèn)題。FDA于收到首次INDA后的30 d內(nèi)進(jìn)行審核。雖然30 d后申請(qǐng)人沒(méi)有收到任何回復(fù)即可開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，但因如FDA認(rèn)為臨床試驗(yàn)存在問(wèn)題可隨時(shí)發(fā)出暫緩或終止試驗(yàn)的行政指令，故而申請(qǐng)人在未收到FDA的回復(fù)前一般不會(huì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

1.2 申請(qǐng)資料

INDA的申請(qǐng)資料主要包括：①I(mǎi)NDA申請(qǐng)表；②藥品介紹和總體研究計(jì)劃說(shuō)明，包括第1年欲進(jìn)行的臨床試驗(yàn)種類、在藥品或相關(guān)藥品的動(dòng)物毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)或以前進(jìn)行的人體毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上預(yù)測(cè)的所有重大風(fēng)險(xiǎn)等；③研究人員手冊(cè)，包括原料藥結(jié)構(gòu)式，已知的藥品在動(dòng)物和人體中的藥、毒理學(xué)作用和藥代動(dòng)力學(xué)，已獲得的有關(guān)藥品安全性和有效性的文獻(xiàn)資料等；④協(xié)議，包括詳細(xì)的臨床研究方案；⑤化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息，其中每個(gè)臨床試驗(yàn)階段都要求提交能確保藥品特性和質(zhì)量的充足的數(shù)據(jù)，但不同臨床試驗(yàn)階段對(duì)數(shù)據(jù)量的要求不同，Ⅰ期臨床試驗(yàn)需提交的數(shù)據(jù)通常重點(diǎn)放在原料藥和相關(guān)輔料的鑒定、控制方面；⑥藥、毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)；⑦已有的藥品在人體中的研究結(jié)果（文獻(xiàn)數(shù)據(jù)）；⑧其他數(shù)據(jù)，如精神系統(tǒng)疾病用藥可能有的依賴性和濫用可能性、放射性藥品需提供充足的在動(dòng)物或人體中的研究數(shù)據(jù)等。

申請(qǐng)人首次提交INDA后會(huì)獲得一個(gè)INDA號(hào)碼，此后可隨時(shí)、主動(dòng)地多次提交INDA的補(bǔ)充資料。雖然法規(guī)給予了需提交資料的數(shù)量和程度的很大靈活性，但FDA認(rèn)為，在滿足Ⅰ期臨床試驗(yàn)安全性要求的基礎(chǔ)上應(yīng)減少提交資料的數(shù)量。若遵照FDA的技術(shù)指導(dǎo)原則，申請(qǐng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)所需提交的資料的厚度通常不超過(guò)2 ～ 3 in（1 in=2.54 cm）。

2 臨床試驗(yàn)的監(jiān)管方式

INDA通過(guò)審核后，申請(qǐng)人即可開(kāi)始進(jìn)行臨床試驗(yàn)，而確保臨床試驗(yàn)的質(zhì)量對(duì)保障藥品的安全性、有效性有著重要作用。FDA對(duì)開(kāi)展藥品臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)并無(wú)認(rèn)證機(jī)制，只要臨床試驗(yàn)的主要研究者是有行醫(yī)執(zhí)照的有資質(zhì)的醫(yī)生就可以了。

2.1 行政指令

FDA監(jiān)管臨床試驗(yàn)的行政指令有3種，分別為暫緩、終止和靜止，其中暫緩又有完全和部分暫緩之分。無(wú)論INDA是尚處于FDA審核階段、還是已在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，只要FDA發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)存在嚴(yán)重不足，均可能發(fā)出臨床試驗(yàn)暫緩的行政指令，申請(qǐng)人必須暫停臨床試驗(yàn)。嚴(yán)重不足包括：受試者有受到不合理的或嚴(yán)重的疾病或傷害的風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估信息不充分；Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)方案存在缺陷；研究人員手冊(cè)不完整或有信息不正確；臨床試驗(yàn)的研究者不具備應(yīng)有的資質(zhì)等。申請(qǐng)人改正了上述不足或滿足了FDA的要求后，F(xiàn)DA會(huì)批準(zhǔn)恢復(fù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。申請(qǐng)人也可向FDA提出恢復(fù)申請(qǐng)并提交相應(yīng)資料，F(xiàn)DA將在收到恢復(fù)申請(qǐng)后30 d內(nèi)給予書(shū)面答復(fù)。

如臨床試驗(yàn)在2年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有進(jìn)行或處于暫緩狀態(tài)1年以上，F(xiàn)DA將把INDA轉(zhuǎn)為靜止?fàn)顟B(tài)并通知申請(qǐng)人，申請(qǐng)人需于30 d內(nèi)向FDA提出恢復(fù)申請(qǐng)。

如FDA認(rèn)為臨床試驗(yàn)會(huì)對(duì)受試者健康產(chǎn)生巨大的直接危害，CDER或CBER可在任何時(shí)候通知申請(qǐng)人立即終止臨床試驗(yàn)。

2.2 現(xiàn)場(chǎng)檢查

1977年，F(xiàn)DA建立了“生物研究監(jiān)測(cè)程序”（Bioresearch Monitoring Program， BiMo）[2]，用于對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，以保障受試者安全并確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實(shí)性，由其監(jiān)管事務(wù)辦公室（Office of Regulatory Affairs， ORA）執(zhí)行。BiMo檢查有2種方式，分別為監(jiān)督和有因檢查。監(jiān)督檢查為日常檢查，其對(duì)象通常是已完成的臨床試驗(yàn)，檢查內(nèi)容主要是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，檢查臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行FDA法規(guī)的情況。當(dāng)FDA收到對(duì)臨床試驗(yàn)的投訴或在其他相似臨床研究中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)，F(xiàn)DA將啟動(dòng)有因檢查。有因檢查的對(duì)象主要是正在進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)，檢查結(jié)果分為3個(gè)等級(jí)：不采取措施（no action indicated）、自愿采取措施（voluntary action indicated）和官方采取措施（official action indicated， OAI）。如FDA發(fā)現(xiàn)被檢查者嚴(yán)重違反法規(guī)，檢查結(jié)果等級(jí)定為OAI，并會(huì)發(fā)出無(wú)標(biāo)題信、警告信等，日后還可能再次進(jìn)行檢查以確認(rèn)問(wèn)題已得到整改。值得注意的是，F(xiàn)DA的臨床試驗(yàn)檢查對(duì)象不僅僅是臨床試驗(yàn)研究人員，還包括臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人、監(jiān)察員、倫理委員會(huì)和合同研究組織等。

2.3 報(bào)告制度

為保障受試者安全，F(xiàn)DA十分重視臨床試驗(yàn)的安全性報(bào)告，要求申請(qǐng)人關(guān)注藥品的任何安全性信息，這些信息不僅包括來(lái)源于本臨床試驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的藥品安全性相關(guān)信息，還包括來(lái)自于國(guó)內(nèi)、外的藥品安全性相關(guān)信息，來(lái)自于任何臨床或流行病學(xué)研究、動(dòng)物研究、上市后報(bào)告、科學(xué)文獻(xiàn)報(bào)告、未出版的科學(xué)論文以及申請(qǐng)人以前未向FDA報(bào)告的國(guó)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)發(fā)布的藥品安全性相關(guān)信息。對(duì)任何與藥品使用相關(guān)的嚴(yán)重的、意外的不良反應(yīng)以及由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所發(fā)現(xiàn)的可能對(duì)人體健康有危害的結(jié)果，申請(qǐng)人應(yīng)在自初次獲得信息的15 d內(nèi)向FDA作出書(shū)面報(bào)告。對(duì)任何意料之外的致命的不良反應(yīng)，申請(qǐng)人應(yīng)在自初次獲得信息的7 d內(nèi)通過(guò)電話或傳真向FDA報(bào)告。申請(qǐng)人應(yīng)積極調(diào)查所收到的任何藥品安全性信息，并將相關(guān)的后續(xù)信息盡快報(bào)告給FDA。申請(qǐng)人還需每年向FDA提交報(bào)告（在INDA生效周年日期之前的60 d內(nèi)提交），報(bào)告正在進(jìn)行和已完成的臨床試驗(yàn)情況以及下一年的研究計(jì)劃。

3 藥品審評(píng)的溝通機(jī)制

在藥品審評(píng)過(guò)程中，如何加強(qiáng)審評(píng)機(jī)構(gòu)與各類專家、企業(yè)代表之間的溝通和協(xié)調(diào)是事關(guān)審評(píng)效率及其質(zhì)量的重要因素。會(huì)議是FDA采用的審評(píng)方式之一，F(xiàn)DA鼓勵(lì)在資源許可范圍內(nèi)召開(kāi)有助于藥品評(píng)估和解決藥品相關(guān)科學(xué)問(wèn)題的會(huì)議，其基本原則是保證對(duì)藥品臨床研究過(guò)程中出現(xiàn)的任何科學(xué)或醫(yī)療問(wèn)題都可公開(kāi)、全面、自由地交流。申請(qǐng)人可向FDA申請(qǐng)召開(kāi)INDA前會(huì)議、Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議、Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束會(huì)議（新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議）。此外，申請(qǐng)人也可通過(guò)電話、電話會(huì)議、信件和電子郵件等方式與FDA進(jìn)行交流。

4 FDA的審評(píng)資源

4.1 審評(píng)人員

FDA的藥品審評(píng)采用以內(nèi)部評(píng)價(jià)為主體、同時(shí)吸納外部審評(píng)力量作為有益補(bǔ)充的方式，藥品審評(píng)主要由CDER或CBER負(fù)責(zé)組織，同時(shí)設(shè)立專家委員會(huì)參與技術(shù)審評(píng)。專家委員會(huì)包括相關(guān)領(lǐng)域的研究者、科學(xué)家、消費(fèi)者、患者代表以及制藥企業(yè)代表，他們給出獨(dú)立的科學(xué)技術(shù)方面的建議，對(duì)CDER提出的咨詢問(wèn)題進(jìn)行表決，其結(jié)果雖不具有法律效應(yīng)，但CDER在大多數(shù)情況下都會(huì)予以接受。

博士學(xué)位是成為CDER審評(píng)人員的基本條件，科學(xué)家則需至少2年的博士后工作經(jīng)驗(yàn)。CDER設(shè)有培訓(xùn)與交流辦公室，每年為員工安排各種培訓(xùn)，并邀請(qǐng)其內(nèi)、外部的專家開(kāi)設(shè)專業(yè)講座，同時(shí)對(duì)培訓(xùn)效果進(jìn)行定期評(píng)估。2003年起，CDER開(kāi)始使用在線學(xué)習(xí)系統(tǒng)“知識(shí)中心”，后者不僅為員工提供學(xué)習(xí)資源，且也提供技能評(píng)估方法，同時(shí)可根據(jù)績(jī)效需求診斷制定出適當(dāng)?shù)膶W(xué)習(xí)干預(yù)措施，包括網(wǎng)上課件、發(fā)展評(píng)估和非傳統(tǒng)的學(xué)習(xí)機(jī)會(huì)等。

4.2 經(jīng)費(fèi)保障

FDA的藥品審評(píng)曾因效率低下、耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)而飽受制藥企業(yè)和民眾的詬病。1992年，經(jīng)美國(guó)國(guó)會(huì)授權(quán)，F(xiàn)DA頒布了《處方藥收費(fèi)法》（Prescription Drug User Fee Act， PDUFA），此法案的實(shí)施在促進(jìn)藥品審評(píng)工作方面起到了重要作用。PDUFA只有5年的執(zhí)行期，屆時(shí)如不再提案討論，則其將自動(dòng)廢止。自1992年至今，PDUFA已被修定至第Ⅴ版。

根據(jù)2005年FDA發(fā)表的白皮書(shū)，經(jīng)過(guò)2個(gè)5年的實(shí)施，F(xiàn)DA的藥品審評(píng)經(jīng)費(fèi)狀況得到了較好的改善，使得在自實(shí)施PDUFA以來(lái)FDA批準(zhǔn)的1 000多種新藥和近100種新生物制劑中，50%的新藥由美國(guó)最先予以批準(zhǔn)，而此比例在實(shí)施PDUFA之前僅為8%。2018財(cái)年，F(xiàn)DA的財(cái)務(wù)預(yù)算總額為54億美元，其中約24億美元來(lái)自于各類申請(qǐng)收費(fèi)。

自藥品審評(píng)和注冊(cè)收費(fèi)以來(lái)，F(xiàn)DA的工作也有了以下幾項(xiàng)重要改進(jìn)：①增加了審評(píng)人員和工作人員，藥品審評(píng)速度顯著加快；②改進(jìn)了信息管理、工作程序及其標(biāo)準(zhǔn)，使得藥品審評(píng)工作更為嚴(yán)格、統(tǒng)一規(guī)范并具可預(yù)見(jiàn)性；③通過(guò)制定技術(shù)指導(dǎo)原則，幫助企業(yè)最大限度地減少不必要的研究項(xiàng)目，減少不必要的重復(fù)工作。這些改進(jìn)提高了藥品研發(fā)效率，降低了藥品研發(fā)費(fèi)用，縮短了藥品審評(píng)時(shí)間。

PDUFA授權(quán)FDA的收費(fèi)項(xiàng)目有3種，分別為藥品審評(píng)費(fèi)（application fee）、生產(chǎn)設(shè)備年注冊(cè)費(fèi)（establishment fee）和產(chǎn)品年注冊(cè)費(fèi)（product fee）。對(duì)列為藥品的生產(chǎn)設(shè)備，F(xiàn)DA按年度收取生產(chǎn)設(shè)備檢查費(fèi)用，即生產(chǎn)設(shè)備年注冊(cè)費(fèi)；對(duì)列入FDA產(chǎn)品目錄的產(chǎn)品，F(xiàn)DA收取產(chǎn)品年注冊(cè)費(fèi)。藥品審評(píng)費(fèi)主要包括新藥上市申請(qǐng)、生物制劑上市申請(qǐng)和補(bǔ)充申請(qǐng)費(fèi)用，但不包括仿制藥和血液制品等。不過(guò)，自2005年后FDA的仿制藥審評(píng)效率受到業(yè)界質(zhì)疑，待審量逐年積壓，實(shí)際審評(píng)時(shí)間逐年延長(zhǎng)。為此，2012年10月，美國(guó)國(guó)會(huì)又通過(guò)了《仿制藥收費(fèi)法》（Generic Drug User Fee Act），規(guī)定制藥企業(yè)須向FDA支付仿制藥上市申請(qǐng)審評(píng)費(fèi)和生產(chǎn)設(shè)備檢查費(fèi)。

PDUFA的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)不是一成不變的，F(xiàn)DA在每個(gè)財(cái)年開(kāi)始時(shí)都會(huì)根據(jù)通貨膨脹率和審評(píng)工作量的不同對(duì)收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整。自1993年P(guān)DUFA實(shí)施以來(lái)，PDUFA的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)逐年提高，收費(fèi)總額也逐年增加，但2017財(cái)年的收費(fèi)標(biāo)準(zhǔn)大幅降低（表1）。

5 對(duì)我國(guó)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批的借鑒

5.1 強(qiáng)化以安全性評(píng)價(jià)為中心的審批理念

我國(guó)的藥品研發(fā)長(zhǎng)期以來(lái)以仿制藥研發(fā)為主，臨床試驗(yàn)申請(qǐng)審批的理念多少還帶著仿制藥審批的影子，在考慮藥品安全性的同時(shí)對(duì)基礎(chǔ)藥學(xué)研究看得過(guò)重，在對(duì)申請(qǐng)資料的要求上也重藥學(xué)而輕臨床。近年來(lái)，以安全性評(píng)價(jià)為中心的審批理念已逐步為我國(guó)所接受。在此基礎(chǔ)上，我們應(yīng)該逐步調(diào)整和完善相應(yīng)措施，增加申請(qǐng)資料提交的靈活性，如簡(jiǎn)化藥學(xué)部分申報(bào)材料、強(qiáng)化對(duì)臨床資料的要求等。

5.2 加強(qiáng)對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)管

我們可以借鑒FDA的報(bào)告制度，要求申請(qǐng)人提交安全性報(bào)告，一方面促進(jìn)申請(qǐng)人關(guān)注受試藥品在臨床試驗(yàn)中的安全性問(wèn)題以及跟蹤國(guó)內(nèi)、外的最新安全性信息，另一方面有助于藥監(jiān)部門(mén)及時(shí)獲得相關(guān)信息，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在風(fēng)險(xiǎn)，保障受試者的安全。此外，也應(yīng)要求申請(qǐng)人提交年度報(bào)告，以了解臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，及早發(fā)現(xiàn)潛在問(wèn)題并及早予以解決。

國(guó)內(nèi)部分藥品研發(fā)項(xiàng)目?jī)H以申請(qǐng)得到臨床批件為終點(diǎn)，并不真正進(jìn)行臨床試驗(yàn)。此類申請(qǐng)既占用了審批資源，又無(wú)實(shí)際科學(xué)意義。FDA要求申請(qǐng)人在INDA資料的封面上明確承諾“INDA生效后即開(kāi)始臨床試驗(yàn)”。我們可以借鑒此要求，要求申請(qǐng)人承諾進(jìn)行臨床試驗(yàn)，并設(shè)定相應(yīng)的罰則，如3年內(nèi)未進(jìn)行臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)人不得再申請(qǐng)臨床批件等。

5.3 建立有效的溝通機(jī)制

申請(qǐng)人與審批機(jī)構(gòu)之間的有效溝通是提高審批效率的重要手段。FDA每年都會(huì)花費(fèi)大量的時(shí)間用于這類溝通，但FDA認(rèn)為此有助于藥品審評(píng)。我國(guó)藥品審批機(jī)構(gòu)通過(guò)組織業(yè)務(wù)技術(shù)培訓(xùn)、設(shè)定開(kāi)放日和咨詢?nèi)?，增加了藥品審批相關(guān)信息的溝通渠道。但從申請(qǐng)人需求的角度來(lái)講，這些溝通渠道仍顯不足，我們應(yīng)建立與申請(qǐng)人之間的多種形式的溝通、交流和對(duì)話途徑，保證審批過(guò)程公開(kāi)、透明。

參考文獻(xiàn)

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