阿替普酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者療效及相關指標

吳克林 吳天英 許海

1 荊州市第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學科（湖北荊州 434007）；2 湖北中醫(yī)藥大學黃家湖醫(yī)院婦科（武漢 430070）

肺栓塞是因內源性或外源性血栓堵塞肺動脈或其分支而引發(fā)的疾病，其以呼吸、循環(huán)功能障礙為臨床癥狀，死亡率較高，相關研究顯示其僅次于腫瘤及心肌梗塞，占全因疾病死亡率第3 位，而且也具有較高的臨床漏診率、誤診率，從而延誤病情，降低生存質量，對此應及時采取治療措施改善臨床癥狀，預防心肺功能紊亂［1-2］。其中次大面積肺栓塞屬中危肺栓塞，為臨床上常見類型，易發(fā)于70 歲以上老年患者，血壓一直維持穩(wěn)定狀態(tài)，但隨病情惡化，可引起低血壓及休克，溶栓治療已被相關指南推薦為肺栓塞的首選方法，但對于次大面積肺栓塞患者是否進行溶栓治療尚存在爭議［3-4］。低分子肝素、華法林鈉為臨床常用抗血栓藥物，但起效慢，溶栓效果不佳，而阿替普酶作為一種血栓溶解藥，可選擇性激活纖溶酶原，用于治療肺栓塞及其他血管疾病，有研究［5］指出使用阿替普酶聯(lián)合低分子肝素治療次大面積肺栓塞有較好的療效?；诖?，本研究將以80 例次大面積肺栓塞患者為研究對象，探討二者聯(lián)用溶栓的有效性、安全性及對患者相關指標的影響，從而為臨床用藥提供指導，現(xiàn)將研究結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2013年8月至2017年8月于我科就診的80 例次大面積肺栓塞患者，隨機分為觀察組與對照組，每組各40 例，觀察組男23 例，女17 例，年齡49～76 歲，平均（67.34 ± 12.56）歲，對照組 男21 例，女19 例，年 齡47～77 歲，平均（64.29 ± 11.59）歲，兩組患者在性別、年齡等一般資料對比上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：經臨床癥狀、心臟彩超、CT 肺動脈造影證實為次大面積栓塞［6］，發(fā)病時間不超過10 d；未發(fā)生顯著的血流動力學紊亂情況，無溶栓禁忌證。排除標準：患有大面積肺栓塞，伴有休克表現(xiàn)；近6 個月內有出血性或缺血情腦卒中病史者；凝血功能障礙；有嚴重器質性疾病或肝腎功能不全者。所有入組患者均簽署患者知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均予以肺動脈造影及常規(guī)檢查，絕對臥床休息，予以吸氧、止痛等對癥支持治療，對照組予以低分子肝素鈉（Aventis Intercontinental 公司生產，批號：X20000390，規(guī)格：0.2 mL：20 mg）0.4 mL 皮下注射，每12 小時1 次，3 d后予以口服華法林鈉（上海上藥信宜藥廠有限公司生產，批號：HB1022123，規(guī)格：2.5 mg），每日3.5 mg，監(jiān)測國際標準比率，當為2.0～3.0 時，停用低分子肝素鈉，單用華法林鈉。觀察組在對照組的基礎上，采用阿替普酶（Actilyse 公司生產，批號：S20110052，規(guī)格：20 mg∕支）50 mg 溶于50 mL生理鹽水持續(xù)泵入，2 h 內注射完畢。

1.4 觀察指標 （1）臨床療效判定：治愈：治療后肺動脈造影顯示充盈缺損肺段已完全恢得，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀消失，肺動脈收縮壓＜30 mmHg；顯效：肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數(shù)減少75%以上，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀明顯好轉，肺動脈收縮壓下降超過20 mmHg，有效：肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數(shù)減少25%以上，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀明顯好轉，肺動脈收縮壓下降超過10 mmHg；無效：患者治療后肺動脈造影顯示充盈缺損肺段數(shù)減少不超過25%，患者胸悶、胸痛、呼吸困難癥狀無明顯好轉或持續(xù)加重，肺動脈收縮壓下降不超過10 mmHg，總有效率＝治愈率＋顯效率＋有效率。（2）治療前后FEV1%、FEV1∕FVC 及動脈血氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）、二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）。（3）治療前后血清B型尿鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、肌鈣蛋白I（troponin I，cTnI）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、D-二聚體（D-dimer，D-D）水平：抽取患者空腹血，離心后采上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測，操作方法按試劑盒要求進行。（4）觀察兩組患者皮膚出血、牙齦出血、鼻出血及尿血情況，統(tǒng)計出血率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 統(tǒng)計進行分析，百分率比較采用χ2檢驗，計量資料用x ± s表示，采用t檢驗，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 對比兩組患者臨床有效率 觀察組治療總有效率為97.50%，顯著高于對照組的75.00%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 對比兩組患者治療前后FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2治療前兩組患者FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療后觀察組FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組患者臨床有效率對比Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients 例

2.3 對比兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平 治療前兩組患者血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），治療后觀察組各項指標顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 對比兩組患者出血率 兩組患者出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學（P＞0.05）。見表4。

表2 兩組患者治療前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2對比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

表2 兩組患者治療前后FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2、PaCO2對比Tab.2 Comparison of FEV1%,FEV1∕FVC,PaO2 and PaCO2 before and after treatment in two groups ±s

注：與治療前對比，*P ＜0.05；與對照組相比，#P ＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)40 40治療前治療后治療前治療后FEV1%56.36±12.47 71.32±15.36*#55.78±11.90 62.35±12.46*FEV1∕FVC 62.38±10.15 72.26±11.47*#63.46±11.74 68.56±12.07*PaO2(mmHg)53.08±7.36 87.36±10.35*#55.13±6.96 71.46±8.72*PaCO2(mmHg)72.13±6.78 49.56±3.54*#74.35±6.96 60.14±4.78*

表3 兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平對比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

表3 兩組患者治療前后血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平對比Tab.3 Serum levels of BNP，cTnI，Hcy and D-dimer in two groups before and after treatment ±s

注：與治療前對比，*P ＜0.05；與對照組相比，#P ＜0.05

組別觀察組對照組例數(shù)40 40治療前治療后治療前治療后BNP（pg∕mL）349.32±52.96 128.36±21.33*#327.83±49.78 211.04±37.15*cTnI（ng∕mL）5.31±1.02 1.83±0.31*#5.26±1.03 3.12±0.68*Hcy（μmol∕mL）23.14±5.86 10.05±3.08*#22.16±5.73 15.12±3.97*D-D（g∕mL）5.83±1.25 1.84±0.31*#5.76±1.17 3.21±0.58*

表4 兩組患者出血率對比Tab.4 Comparison of bleeding rate between two groups 例

3 討論

肺栓塞病情急驟兇險，嚴重危害人類的健康，目前診斷肺栓塞方法分有創(chuàng)和無創(chuàng)兩種，有創(chuàng)檢查為X 線肺動脈造影，不僅可以判斷是否發(fā)生栓塞，同時可以顯示出栓塞的部位及范圍，是肺栓塞診斷“金標準”［7］。無創(chuàng)檢查包括心肺功能測定、血氣功能分析及各種血清學指標分析，但仍存在漏診或誤診發(fā)生，延誤治療時機，因此及時確診并治療對提高患者生存率具有重要意義。肺栓塞最常見的病因為術后下肢深靜脈血栓的脫落，根據栓塞面積的大小可分為大面積、次大面積與小面積肺栓塞，大面積肺栓塞要積極采用溶栓治療，小面積肺栓塞主要采用抗凝治療，而次大面積肺栓塞是否進行溶栓還存在一定的爭議，對于急性次大面積肺栓塞伴心肺功能受到嚴重阻礙甚至出現(xiàn)休克癥狀患者，早期溶栓可以防止梗死面積進一步擴大，并取得較好療效［8-9］。

根據肺栓塞發(fā)病原因，臨床主要通過抗凝治療實現(xiàn)救治目的。低分子肝素鈉作為抗凝治療常規(guī)藥物，可直接或間接將血漿纖溶酶原轉為纖溶酶，進而分解纖維蛋白，發(fā)揮溶解血塊、阻止纖維蛋白合成等作用［10-11］。本研究使用溶栓酶為阿替普酶，其是一種含多種氨基酸的糖蛋白，作用于纖維蛋白原可使其殘基充分暴露，纖維蛋白與纖溶酶原位點結合，使同纖維蛋白相結合的纖溶酶原轉為纖溶酶，而且因阿替普酶對血液中纖維酶原起選擇性激活作用，故起效快，效果好，還可降低出血發(fā)生率，具有較高用藥安全性［12-13］。在使用阿替普酶后，接續(xù)使用低分子肝素鈉持續(xù)抗凝，可進一步穩(wěn)定患者病情，延緩心肌重塑，并有效預防再閉塞，并且在治療的同時，應密切監(jiān)測凝血功能，避免因凝血異常引起多種不良反應，影響治療進程［14-15］。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組，可見阿替普酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者可顯著提高臨床治療效果，利于預后恢復。此外，觀察組FEV1%、FEV1∕FVC、PaO2顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組，提示兩者聯(lián)合治療可提高患者肺功能。BNP主要由心肌細胞合成分泌，具有利尿排鈉、舒張血管等功能，可以反映心肌細胞受損程度，發(fā)生肺栓塞時，由于肺動脈高壓造成右心室壁擴張，BNP 大量合成分泌［16］，cTnI 只存在于心肌細胞的收縮蛋白I 中，其對于心肌損傷具有較高的靈敏度和特異性［17］。國外有研究表明，Hcy 與肺栓塞有著密切的聯(lián)系，可能機制是Hcy 對內皮細胞造成損傷從而使血栓形成［18］。D-D 是纖維蛋白單體經纖溶酶水解所產生的一種可溶性降解物，有研究報道高濃度D-D 在診斷肺栓塞中具有重要的臨床價值，D-D 水平與患者死亡風險存在相關性［19］。研究顯示，治療后觀察組血清BNP、cTnI、Hcy、D-D 水平均顯著低于對照組，充分表明兩種藥物聯(lián)合治療對于疾病的恢復和預后有著積極有益的作用。并且兩組患者出血發(fā)生率無統(tǒng)計學異，提示其并不會增加患者出血的風險，安全性高，臨床應用價值較高。

綜上所述，阿替普酶聯(lián)合低分子肝素鈉治療次大面積肺栓塞患者療效確切，提高患者的肺功能，利于疾病恢復，出血風險較低，值得在臨床進行推廣運用。但本研究仍存在不足之處，整體樣本量較少，未長期對患者進行隨訪研究，對研究結果造成一定影響，故后期臨床研究應納入更多病例數(shù)并進行隨訪研究，從而為臨床治療方案選擇提供有價值數(shù)據支持。