辛伐他汀在慢性硬膜下血腫中的應(yīng)用研究

羅繩祝，徐學(xué)君，鄧 兵

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000； 2.成都市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610000)

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma，CSDH)是常見的顱內(nèi)出血性疾病之一，約占顱內(nèi)出血的10%，多見于老年人，發(fā)病率較高。鉆孔引流術(shù)是目前CSDH患者首選治療方法，但其復(fù)發(fā)率(4.3%～31.0%)及死亡率(1.5%～8.0%)均較高[1]。同時，對于顱內(nèi)血腫量少、臨床癥狀輕、服用抗凝藥物、合并嚴(yán)重心血管疾病而無法耐受手術(shù)或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者，藥物治療就顯得尤為重要。辛伐他汀屬于他汀類藥物，具有顯著的降脂作用，此外，還具有抗炎、保護血管內(nèi)皮、促進血管成熟、調(diào)節(jié)凝血纖溶平衡等與CSDH發(fā)病機制相關(guān)的作用。本文結(jié)合CSDH的發(fā)病機制及辛伐他汀的相關(guān)藥理作用，對近年辛伐他汀在CSDH中的應(yīng)用研究進行綜述。

1 CSDH的發(fā)病機制

自從Vepfer首次報道CSDH以來，人們一直在探索其發(fā)病機制，先后提出了硬腦膜內(nèi)層炎性出血、橋靜脈損傷緩慢滲出血、外傷性硬膜下積液演變、急性硬膜下血腫液化等假說，但是都不能很好的解釋CSDH的發(fā)病機制。近年來，學(xué)者們逐漸接受了血腫腔局部炎癥反應(yīng)、血管增生、凝血纖溶失衡為CSDH的發(fā)病機制[2]。

1.1炎癥反應(yīng)在CSDH中的作用研究發(fā)現(xiàn)，輕微外傷致硬膜下出血、積液或硬膜邊緣細(xì)胞受損，局部組織損傷促使機體免疫系統(tǒng)激活，以促進受損組織修復(fù)并誘導(dǎo)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)釋放炎癥因子，這些炎癥因子刺激硬膜邊緣形成內(nèi)外膜[2]。外膜聚集的嗜酸性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及硬腦膜邊緣受刺激的層細(xì)胞等分泌IL-8[3]。各種細(xì)胞釋放的IL-8促進血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移及包膜血管增生，促進血腫吸收。同時，血腫腔內(nèi)高濃度的IL-8吸引了大量炎癥細(xì)胞的遷移和聚集，尤其是對中性粒細(xì)胞的聚集。局部聚集的中性粒細(xì)胞釋放多種酶導(dǎo)致新生血管破裂，血管屏障破壞，血管通透性增加，血液逐漸滲入包膜內(nèi)導(dǎo)致血腫增加。Pripp等[4]的研究發(fā)現(xiàn)CSDH血腫液中腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6等促炎癥因子同樣明顯高于外周血液。這些炎癥因子的高濃度聚集促使新生血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，血管通透性增加，血液成分不斷滲入血腫腔增加血腫量，血腫量的增加又進一步促進炎癥細(xì)胞聚集并釋放促炎癥因子，形成惡性循環(huán)。同時，CSDH血腫液中抗炎癥因子IL-10、IL-13同樣明顯高于外周血，這些抗炎癥因子通過干擾分泌促炎癥因子細(xì)胞的活性，達到促進新生血管成熟、血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)[5]。研究認(rèn)為[4]，在CSDH的發(fā)生和發(fā)展過程中，促炎及抗炎因子之間的平衡起重要作用。當(dāng)血腫腔內(nèi)促炎因子的作用強于抗炎因子時，血腫量明顯增加，發(fā)病率及復(fù)發(fā)率升高，反之則血腫量逐漸減少，發(fā)病率及復(fù)發(fā)率降低。

1.2血管增生在CSDH中的作用Suzuki等首次報道血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 在CSDH血腫液中的高表達，且證實具有明顯的促進血管增生作用。近年來，VEGF在CSDH發(fā)生發(fā)展中的作用越來越受到重視。VEGF是目前發(fā)現(xiàn)最強的促血管生長的細(xì)胞因子，同時，也是在CSDH血腫中發(fā)現(xiàn)的對血管通透性增強作用最劇烈的細(xì)胞因子。Hua等[6]的研究表明，VEGF濃度的高低一定程度上可以反映CSDH的發(fā)展及復(fù)發(fā)。胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)是VEGF家族中的一員，生理條件下只存在于胎盤組織中，通過與VEGF相同的受體非競爭性結(jié)合，增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生成相關(guān)基因的表達，促進血管內(nèi)皮增生、遷移，促進VEGF及其受體分泌。Kalamatianos等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，CSDH血腫液中PLGF濃度明顯高于外周血，并表明PLGF參與慢性硬膜下血腫病理性血管的形成。

血管生成素(Angiopoietin，Ang)中的Ang-1和Ang-2兩個亞型與CSDH包膜血管生成關(guān)系密切。當(dāng)Ang-1與Tie-2結(jié)合時表現(xiàn)為促進血管成熟及穩(wěn)定、增強局部抗炎作用，減少血液滲出；當(dāng)Ang-2與Tie-2結(jié)合時則表現(xiàn)為抑制血管形成及成熟，增強局部炎癥反應(yīng)，促進血腫增加[8]。國外學(xué)者對CSDH患者臨床手術(shù)標(biāo)本檢測發(fā)現(xiàn)，Ang及Tie-2在血腫膜上廣泛表達，其中Ang-1與Ang-2的比值為0.48，明顯低于兩者在正常腦組織內(nèi)1.9的比值。Ang-1與Ang-2平衡的打破導(dǎo)致局部血管總體表現(xiàn)為Ang-2的效應(yīng)。較高的Ang-2與血腫腔內(nèi)的VEGF形成協(xié)同作用，促進病理性血管形成，增加血腫腔局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血液不斷向血腫腔滲出[9]。

轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是一種多功能細(xì)胞因子，生理條件下主要參與細(xì)胞的增殖、分化、遷移及凋亡等。在CSDH中通過TGF-β1/Smad通路增強細(xì)胞內(nèi)各型膠原蛋白、膠原纖維蛋白的基因表達，細(xì)胞分泌的纖維成分在血管基膜堆積，導(dǎo)致新生血管向纖維化發(fā)展，形成病理性血管[10]。劉小飛等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β1/Smad2/3在CSDH腔內(nèi)高表達，過高的TGF-β1與受體結(jié)合并通過Smad2/3對纖維化的信號形成正調(diào)節(jié)作用，促進血管纖維化形成病理性血管。此外，TGF-β1還可以通過促進細(xì)胞過度表達VEGF，促進病理性血管增生。

內(nèi)皮祖細(xì)胞(endothelial progenitor cells，EPCs)由胚胎時期血島周圍的扁平細(xì)胞分化而來，并可進一步分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞，生理條件下主要參與血管的形成、增生及內(nèi)皮細(xì)胞的更新。同時也參與組織器官損傷后血管的修復(fù)。EPCs通過修復(fù)CSDH包膜局部損傷或病理性血管促進血管成熟，降低血管通透性，阻止血腫增加。EPCs還可以促進血腫包膜血管增生形成正常成熟的血管，促進血腫的吸收。Song等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，CSDH患者循環(huán)血EPCs水平明顯偏低。此外，CSDH患者相比，復(fù)發(fā)患者血液EPCs低于無復(fù)發(fā)患者。這表明，EPCs與CSDH的發(fā)展及復(fù)發(fā)有關(guān)。

由此可見，強烈的促進血管增生及啟動的細(xì)胞因子VEGF的表達，導(dǎo)致外膜病理性血管增生。同時，促進病理性血管形成的Ang-2/Tie-2和TGF-β1等的高濃度表達，促進血管成熟的Ang-1/Tie-2及EPCs的表達不足等綜合因素。最終導(dǎo)致CSDH外膜血管過度增生，并形成大量結(jié)構(gòu)及功能不完整的病理性血管。這些血管的通透性受損，導(dǎo)致大量血液成分滲入血腫腔，促進CSDH的發(fā)生及發(fā)展。

1.3凝血纖溶失衡在CSDH中的作用自從Ito等[13]首次報道CSDH存在局部纖溶亢進現(xiàn)象。纖溶亢進在CSDH的發(fā)生發(fā)展中所起作用越來越受到重視。Edlmann 等[2]研究認(rèn)為，CSDH病情加重期每日可增加10%的血腫量，在CT上?？煽吹缴倭啃迈r出血，而纖溶亢進則是導(dǎo)致CSDH出現(xiàn)反復(fù)新鮮出血的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)[13]，CSDH血腫液體中纖維蛋白/纖維蛋白原降解產(chǎn)物(Fibrin/Fibrinogen Degradation Products，F(xiàn)DP)的含量明顯高于外周血液。高水平的FDP表明局部纖溶亢進狀態(tài)，包膜血管內(nèi)形成的血栓被溶解，血液持續(xù)向血腫腔滲入。同時還發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DP的高低與近期新出血呈正相關(guān)，這表明CSDH近期新出血與高水平的FDP相關(guān)。Weir 首次在CSDH復(fù)發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)高水平的纖溶酶原。隨后的研究在CSDH血腫液中檢測到高水平的組織性纖溶酶原激活劑(tissue-type plasminogenactivator，t-PA)并表明他與CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的關(guān)系。t-PA越高CSDH術(shù)后復(fù)發(fā)率越高[14]。這表明，凝血纖溶亢進在CSDH的發(fā)生及發(fā)展中起重要作用。

2 辛伐他汀與CSDH發(fā)病機制

辛伐他汀是由土霉素發(fā)酵產(chǎn)物經(jīng)過人工合成而來，是最常見的降脂藥物之一。研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀除了具有顯著的降脂作用外還有抗炎、保護血管內(nèi)皮、平衡凝血及纖溶的作用。辛伐他汀為脂溶性他汀類藥物，血腦屏障通透率高，較其它他汀類藥物在顱內(nèi)及CSDH血腫腔內(nèi)濃度更高[15]。

2.1辛伐他汀的抗炎作用核轉(zhuǎn)錄因子-kB(nuclear transcription factor kappa B，NF-kB)是一種可被多種因素所激活的具有多向調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。NF-kB通路激活后，通過作用于細(xì)胞核DNA促進多種基因的表達，其中較為顯著的是促進炎癥因子相關(guān)基因的表達，尤其是促進炎癥因子如IL-6、IL-8、TNF-α等的表達。辛伐他汀可通過抑制NF-kB通路來降低IL-6、IL-8、TNF-α表達，同時通過降低白細(xì)胞遷移、巨噬細(xì)胞浸潤等抑制炎癥反應(yīng)。Zhou 等[16]進行的大鼠腦出血模型實驗表明，辛伐他汀通過抑制NF-kB通路抑制大鼠腦出血繼發(fā)的炎癥反應(yīng)，降低繼發(fā)性腦損傷。同時，另一項臨床實驗研究[17]，將146例腦出血患者分為辛伐他汀組(88例)和安慰組(58例)，分別予以相應(yīng)藥物治療四周后，辛伐他汀組血漿IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等濃度較安慰組明顯降低，辛伐他汀組患者淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞及粒細(xì)胞量少于安慰組，腦出血量與水腫情況明顯小于安慰組，神經(jīng)功能恢復(fù)優(yōu)于安慰組。

2.2辛伐他汀促進血管成熟VEGF對血管內(nèi)皮具有強烈的促分裂及催化作用，是目前發(fā)現(xiàn)的最強促血管增生的細(xì)胞因子，其所促進形成的新生血管多不成熟、不穩(wěn)定、血管通透性較高。VEGF同時也是目前在CSDH中發(fā)現(xiàn)的對血管通透性增強作用最劇烈的細(xì)胞因子。Yüksel等[18]進行的實驗，將大鼠進行腦損傷，并分為生理鹽水組和辛伐他汀組，生理鹽水組在傷后3小時予以生理鹽水1 mg/kg，辛伐他汀組予以辛伐他汀1 mg/kg，于24小時取腦組織行VEGF檢查。結(jié)果辛伐他汀組老鼠血清及腦組織VEGF含量明顯低于生理鹽水組。這表明辛伐他汀能明顯減低VEGF含量。

EPCs是血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，參與血管的形成、增生及內(nèi)皮細(xì)胞的更新，同時還促進組織器官損傷后血管的修復(fù)。EPCs的數(shù)量及活性的增加有助于促進CSDH的血腫吸收。他汀類藥物可通過多種途徑促進EPCs增殖、遷移、活化。他汀類藥物可通過增加內(nèi)皮性一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性及增加eNOS的表達來增強EPCs活性。kosmidou 等[19]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過增加eNOS mRNA 的3聚腺苷酸環(huán)化來延長mRNA的表達增強EPCs活性。他汀類藥物還可通過抑制microRNA221和microRNA222的表達來降低對EPCs增殖的抑制。Cerda等[20]的研究表明，辛伐他汀可顯著減少microRNA221的表達，增強EPCs的增殖。他汀類藥物還可通過增加NO的生物利用度，減少氧自由基含量，降低其對EPCs動員及功能的抑制，間接增加EPCs數(shù)量，并增強其功能和抗氧化性。辛伐他汀通過這些復(fù)雜的過程最終達到增加EPCs表達及增強活性，以促進包膜正常血管的增生及病理性血管的修復(fù)及成熟。

2.3辛伐他汀調(diào)節(jié)凝血纖溶平衡凝血和纖溶失衡在CSDH的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。辛伐他汀等可通過增強eNOS的表達間接影響血小板的活性。同時，辛伐他汀還可以通過降低內(nèi)皮細(xì)胞外源性凝血系統(tǒng)啟動因子組織因子及各種凝血酶的表達，達到對凝血及纖溶系統(tǒng)平衡的調(diào)節(jié)，且調(diào)節(jié)平衡作用與劑量相關(guān)[21]。丁觀福[22]研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可能通過調(diào)節(jié)CSDH局部凝血及纖溶平衡促進血腫吸收。

3 辛伐他汀治療CSDH的現(xiàn)狀

手術(shù)仍是目前CSDH的首選治療方法，但對于一些血腫量較少，無明顯癥狀或有明顯手術(shù)禁忌證的患者則需要保守治療。目前對CSDH保守治療有：糖皮質(zhì)激素類、氨甲環(huán)酸、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等藥物。然而，這些藥物都有較為嚴(yán)重的并發(fā)癥：糖皮質(zhì)激素類藥物易導(dǎo)致胃腸道出血，感染，骨質(zhì)疏松、骨壞死、心血管疾病等[23]。氨甲環(huán)酸易引起肝腎功能受損，靜脈血管血栓等發(fā)生，甚至是肺栓塞，心肌梗死等嚴(yán)重并發(fā)癥。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對血壓有一定的影響，易引起干咳、全身瘙癢等，且其對于CSDH的療效目前還未得到明確證實。Wang等[24]進行的研究表明，他汀類藥物能夠通過強有力的對CSDH血管生成及炎癥調(diào)節(jié)作用，促進CSDH吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)。辛伐他汀是脂溶性他汀類藥物，血腦屏障通透率高，易在血腫腔及顱內(nèi)聚集，對血管及炎癥的調(diào)節(jié)作用更強，可能更有利于血腫吸收及恢復(fù)。丁觀福[22]對CSDH患者予以辛伐他汀治療隨訪觀察3個月，初步研究表明，辛伐他汀能促進CSDH血腫吸收，而且能明顯改善患者神經(jīng)功能。葛元鴻[25]對CSDH患者術(shù)后口服辛伐他汀治療的研究表明，辛伐他汀能顯著減少CSDH術(shù)后硬膜下血腫量，改善患者神經(jīng)功能及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。由此可見，辛伐他汀不僅可明顯促進未手術(shù)患者血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)，而且能促進術(shù)后殘血的吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。

4 問題及展望

初步研究表明，辛伐他汀可以促進CSDH血腫吸收、神經(jīng)功能恢復(fù)及降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。然而，目前辛伐他汀治療CSDH的臨床研究總體樣本量較少，隨訪時間較短，其具體臨床療效仍有待于多中心大樣本臨床研究證實。辛伐他汀對CSDH凝血纖溶失衡的調(diào)節(jié)作用較弱，而氨甲環(huán)酸治療CSDH取得初步療效，其主要通過調(diào)節(jié)局部凝血纖溶失衡，使包膜新生及不成熟血管形成微血栓，抑制反復(fù)出血，達到治愈CSDH的目的。但其達到臨床療效用藥時間長，長時間應(yīng)用有可能增加患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險[26]。結(jié)合辛伐他汀及氨甲環(huán)酸治療CSDH的作用機制，聯(lián)合辛伐他汀及氨甲環(huán)酸治療CSDH是否會引起協(xié)同效應(yīng)，達到減少用藥劑量及療程，提高臨床療效，還有待進一步研究。

CSDH是神經(jīng)外科常見疾病之一，多見于老年人，隨著我國人口老齡化加劇，CSDH的發(fā)病率將逐年升高。CSDH的發(fā)病機制仍不完全明確。目前認(rèn)為，血腫腔局部炎癥反應(yīng)、血管增生及凝血纖溶失衡在CSDH的發(fā)生及發(fā)展起重要作用。辛伐他汀對炎癥反應(yīng)、血管成熟及凝血纖溶平衡具有調(diào)節(jié)作用。其脂溶性的特征使之能夠輕易通過血腦屏障，在血腫腔及腦內(nèi)更好的聚集，提高藥理效應(yīng)。初步研究也表明，辛伐他汀不僅能促進未手術(shù)患者血腫吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)，而且能明顯促進術(shù)后殘血吸收及神經(jīng)功能恢復(fù)，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。CSDH多見于老年人，其常合并有高脂血癥或冠心病等疾病，需長期服用辛伐他汀治療，在治療其它疾病的同時合并治療CSDH無疑是個好選擇。辛伐他汀并發(fā)癥少，安全性高，應(yīng)用范圍廣且經(jīng)濟花費少。因此，辛伐他汀作為CSDH的一種治療手段將會有廣闊的臨床前景。