驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床特征及其預(yù)后影響因素分析

何 琴，孫紅斌，2

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus，SE)是神經(jīng)科常見的急危重癥之一，可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果，具有較高致殘率及死亡率[1]。臨床上將SE分為驚厥性SE(CSE)和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(NCSE)，其中CSE最為常見[2]。Chin等的研究發(fā)現(xiàn)1歲以下嬰兒和60歲以上老人中SE發(fā)病率最高[3]。由于抽樣方法、定義、人口學(xué)資料、隨訪期等不同，既往報(bào)道的SE死亡率為3%～42%[2，4～6]。多項(xiàng)研究認(rèn)為與SE死亡有關(guān)的因素包括老年、急性癥狀性病因、較長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間[4，7]；而性別、癲癇病史、RSE、發(fā)作類型、發(fā)作后意識(shí)水平、發(fā)作控制時(shí)間等在評(píng)估CSE預(yù)后的價(jià)值中存在爭(zhēng)議[8]。目前關(guān)于合并癥、并發(fā)癥與CSE預(yù)后之間相關(guān)性的研究相對(duì)缺乏[9，10]。本研究旨在回顧性分析影響CSE預(yù)后的相關(guān)因素，為其臨床治療及結(jié)局預(yù)測(cè)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料2010年1月至2017年5月在四川省人民醫(yī)院癲癇中心住院的202例CSE患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合診斷標(biāo)準(zhǔn)：CSE定義為連續(xù)的驚厥發(fā)作超過5分鐘或2次以上的發(fā)作，發(fā)作間期知覺水平未恢復(fù)到基線[11]；②在診斷過程中均完成視頻腦電圖或EEG、頭顱CT和/或MRI；③病歷資料記載完整；④經(jīng)四川省人民醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)；②局灶性癲癇持續(xù)狀態(tài)不伴知覺障礙和強(qiáng)直陣攣發(fā)作；③假性發(fā)作、類似癲癇發(fā)作的腦血管病、暈厥、非癲癇性嚴(yán)重遺忘和精神異常等。

1.2研究方法回顧性收集發(fā)病年齡、性別、癲癇史、病因、誘發(fā)因素、發(fā)作后意識(shí)水平、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、延遲治療時(shí)間、入院時(shí)合并癥、院內(nèi)并發(fā)癥、入院時(shí)癲癇持續(xù)狀態(tài)嚴(yán)重程度評(píng)分量表(STESS)評(píng)分等變量。

1.3評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①RSE是指接受了1線和2線抗癲癇藥物治療后發(fā)作未停止，仍需全身麻醉的患者[12]。②延遲治療定義為驚厥發(fā)作超過10分鐘后開始治療[13]。③病因分為隱源性、急性癥狀性、遠(yuǎn)期癥狀性和進(jìn)行性腦病[14]。④預(yù)后判定：主要指標(biāo)為院內(nèi)死亡(短期死亡)，次要指標(biāo)為功能結(jié)局。使用改良Rankin量表(mRS)評(píng)估患者出院時(shí)及入院前神經(jīng)功能狀態(tài)，其常用于評(píng)價(jià)神經(jīng)系統(tǒng)急癥患者，是衡量其功能狀態(tài)的工具[15，16]。根據(jù)出院時(shí)與入院前mRS評(píng)分的差值分組，差值=0為恢復(fù)到基線組，差值≠0為功能惡化組。此外，采用STESS評(píng)分評(píng)估入院時(shí)CSE患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。用中位數(shù)和四分位數(shù)間距[M (P25，P75)]表達(dá)呈偏態(tài)分布的計(jì)量資料，計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)構(gòu)成比(%)或率(%)表示。采用多元Logistic回歸評(píng)估死亡及功能惡化的危險(xiǎn)因素(因變量分別為存活/死亡，恢復(fù)到基線/功能惡化)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1人口學(xué)資料及臨床特征男122例(60.4%)，女80例(39.6%)；發(fā)病年齡1～90歲，中位數(shù)38歲(IQR 11～66.3)；病因以急性癥狀性為主(54.0%)，其次為遠(yuǎn)期癥狀性(26.2%)；71例(35.1%)存在誘發(fā)因素，主要為上呼吸道感染及發(fā)熱(18.2%)；88例(44%)有癲癇病史；61例(30.1%)需要機(jī)械通氣，住院天數(shù)中位數(shù)8天(IQR 4～14)；發(fā)作持續(xù)時(shí)間中位數(shù)10分鐘(IQR 5～35)，其中27.7%發(fā)作持續(xù)>30分鐘；延遲治療時(shí)間中位數(shù)為2小時(shí)(IQR 0.5～4)。

150例(74.3%)有合并癥，主要為呼吸道疾病91例(45%)，包括肺炎44例，慢性阻塞性肺病9例，支氣管炎33例，肺炎伴呼吸衰竭5例；119例(59%)有并發(fā)癥，主要為電解質(zhì)紊亂59例(29.2%)，肺炎35例(17.3%)。住院期間共死亡32例(15.8%)。入院時(shí)mRS中位數(shù)為2分(IQR 2～3)，出院時(shí)為3分(IQR 2～4)，65.3%患者出院時(shí)恢復(fù)到基線。RSE 18例(9%)，死亡11例(61.1%)。

2.2影響CSE短期死亡的多因素分析多元Logistic回歸分析提示，發(fā)作后昏迷、RSE、機(jī)械通氣、并發(fā)肺炎、并發(fā)呼吸衰竭、并發(fā)消化道出血是CSE短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)及預(yù)測(cè)因素。而急性癥狀性和遠(yuǎn)期癥狀性病因與CSE短期死亡率呈負(fù)相關(guān)(P< 0.05)，見表1。

2.3影響CSE功能結(jié)局的多因素分析多元Logistic回歸分析顯示，發(fā)作后昏迷、并發(fā)肺炎、呼吸衰竭、代謝性酸中毒是CSE功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)及預(yù)測(cè)因素(P< 0.05)。癲癇病史與CSE功能惡化呈負(fù)相關(guān)(P< 0.05)，見表2。

表1 影響CSE短期死亡的多因素分析

表2 影響CSE功能結(jié)局的多因素分析

3 討論

SE是一種常見且嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)危重癥[7]。確定預(yù)后不良的預(yù)測(cè)因素對(duì)于改善預(yù)后、指導(dǎo)治療具有重要意義。國內(nèi)外對(duì)CSE結(jié)局預(yù)測(cè)的研究相對(duì)較多，但研究結(jié)論各異。多數(shù)研究評(píng)估預(yù)后的指標(biāo)為住院死亡或出院30天死亡。本研究對(duì)住院死亡及功能結(jié)局進(jìn)行了評(píng)估，且功能結(jié)局根據(jù)出院時(shí)與入院前基線功能狀態(tài)的差值評(píng)定，較為準(zhǔn)確的評(píng)估CSE預(yù)后。

研究表明SE的發(fā)病率存在性別差異，男性為62.3%[18]，女性為57.6%[19]。本研究中，男性占60.4%，與其他研究報(bào)道58.7%～65.7%相似[2，5，8]，表明男性在CSE中的比例較高。多數(shù)研究認(rèn)為SE病因以急性癥狀性為主[6，7，8，20]，本組中急性癥狀性病因占54.0%。Komur等[21]認(rèn)為遠(yuǎn)期癥狀性病因?yàn)橹鳎琒hatirishvili等[13]報(bào)道CSE患者中隱源性病因最常見。Vilella等報(bào)道在歐美國家，急性癥狀性病因以腦血管病為主[2，20]，顱內(nèi)感染發(fā)生率僅4%～19%，而發(fā)展中國家以顱內(nèi)感染為主[4，6，13]。研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)感染是急性癥狀性CSE最常見的病因，約占63.3%，這與國內(nèi)報(bào)道一致[6]。差異可能源于在資源貧乏的地區(qū)經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生條件較差，顱內(nèi)感染(特別是腦炎和結(jié)核性腦膜炎)的發(fā)病率較高[3]。因此，積極預(yù)防感染是預(yù)防CSE的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)肺炎是常見的院內(nèi)并發(fā)癥(17.3%)，次于電解質(zhì)紊亂(29.2%)，有研究報(bào)道感染是SE后較常見的并發(fā)癥，尤其是呼吸道感染。CSE患者非感染性并發(fā)癥發(fā)生率的報(bào)道較少。Belluzzo等[9]報(bào)道非感染性并發(fā)癥發(fā)生率約34%，本研究中占37.1%，其中電解質(zhì)紊亂最多見。我們發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者出院時(shí)恢復(fù)到基線功能狀態(tài)，仍有35%出現(xiàn)功能惡化，稍高于既往報(bào)道的10%～20%[22]，差異可能由于研究的預(yù)后判定指標(biāo)不同，以及隊(duì)列中基線功能狀態(tài)較好的比例相對(duì)較高。目前關(guān)于CSE死亡率的報(bào)道較多(3%～44%)[2，4，9]，本研究中死亡率15.8%，差異可能是由于人口學(xué)資料、研究設(shè)計(jì)、研究終點(diǎn)、隨訪時(shí)間等不同所致。

CSE可造成嚴(yán)重腦損傷，驚厥持續(xù)越長(zhǎng)，越易導(dǎo)致不可逆性腦損傷，發(fā)作越難控制，死亡風(fēng)險(xiǎn)越大，對(duì)死亡的預(yù)測(cè)和及時(shí)治療可在一定程度上降低死亡率。多數(shù)研究表明病因是SE預(yù)后的重要決定因素，且急性癥狀性病因與較高死亡率相關(guān)[20，23]。也有研究認(rèn)為隱源性病因是影響預(yù)后的重要因素[23]。本研究發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)期癥狀性病因與較低死亡率有關(guān)，可能是由于遠(yuǎn)期癥狀性病因多為陳舊性病灶。Sutter等的研究表明昏迷、RSE是影響SE預(yù)后的因素[10，23]。多因素分析顯示發(fā)作后昏迷是CSE患者短期死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，昏迷是腦功能衰竭表現(xiàn)之一，提示病情危重，容易繼發(fā)各種并發(fā)癥，導(dǎo)致呼吸、循環(huán)衰竭甚至死亡。既往研究認(rèn)為RSE是死亡的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因素[7，8]，我們同樣發(fā)現(xiàn)RSE與較高死亡率相關(guān)?？赡苁怯捎陂L(zhǎng)時(shí)間的驚厥發(fā)作導(dǎo)致神經(jīng)元不可逆損害，繼之可能出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂、心律失常、心臟驟停、呼吸衰竭等并發(fā)癥，誘發(fā)多器官功能衰竭，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。我們分析發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣是死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，其他研究也發(fā)現(xiàn)需要機(jī)械通氣，尤其長(zhǎng)時(shí)間的通氣，是死亡的重要危險(xiǎn)因素[1，8]。Shatirishvili等[13]的研究未發(fā)現(xiàn)兩者有關(guān)聯(lián)。Tiamkao等[4，5，20]的研究發(fā)現(xiàn)住院期間并發(fā)癥與較高死亡率相關(guān)，如肺炎呼吸衰竭、酸中毒、敗血癥、休克、代謝紊亂。本研究發(fā)現(xiàn)院內(nèi)并發(fā)肺炎、呼吸衰竭、消化道出血是CSE短期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。院內(nèi)并發(fā)肺炎可加重基礎(chǔ)疾病，易發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征，病死率高。呼吸衰竭易導(dǎo)致各臟器功能損害，如肺性腦病、急性腎衰竭等，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)呼吸驟停。并發(fā)癥可能是多種因素作用的結(jié)果，如CSE發(fā)作時(shí)可致多系統(tǒng)損傷，AEDs治療可能導(dǎo)致并發(fā)癥，或感染未能及時(shí)有效處理也可能繼發(fā)其他并發(fā)癥[9]。

雖然CSE是常見的神經(jīng)系統(tǒng)危重病，常遺留不同程度的運(yùn)動(dòng)殘疾及認(rèn)知功能障礙，但關(guān)于其功能結(jié)局的研究相對(duì)較少。我們的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作后昏迷與功能惡化呈正相關(guān)。多項(xiàng)研究表明昏迷是影響SE預(yù)后不良的因素[12，20]?；杳苑从沉四X皮質(zhì)功能發(fā)生嚴(yán)重障礙，長(zhǎng)期處于昏迷狀態(tài)的患者可因機(jī)體消耗、低蛋白血癥導(dǎo)致呼吸肌疲勞，營(yíng)養(yǎng)不良性腦水腫造成顱內(nèi)壓增高，腦功能恢復(fù)受限。據(jù)報(bào)道院內(nèi)并發(fā)癥(如感染、呼吸衰竭等)與SE預(yù)后不良有關(guān)[24]。研究發(fā)現(xiàn)院內(nèi)并發(fā)肺炎、呼吸衰竭、代謝性酸中毒與功能惡化有關(guān)。意識(shí)障礙或臥床患者易繼發(fā)肺部感染，感染可引起全身和局部炎癥，導(dǎo)致持續(xù)驚厥發(fā)作，后者與較差功能狀態(tài)有關(guān)。酸中毒可引起嚴(yán)重的代謝障礙，進(jìn)而影響功能結(jié)局。我們的研究表明有癲癇病史的患者與功能惡化呈負(fù)相關(guān)，Vilella等的研究同樣發(fā)現(xiàn)有癲癇病史的患者預(yù)后較好，沒有癲癇病史者預(yù)后較差[20，23]。沒有癲癇病史的患者可能與更嚴(yán)重的腦損傷有關(guān)，如急性腦血管意外、顱內(nèi)感染，容易出現(xiàn)功能殘疾。本研究中約7.9%患者在未經(jīng)醫(yī)生建議下自行停藥或減量，是導(dǎo)致CSE的重要誘因。癲癇患者AEDs治療依從性差是一個(gè)潛在的可預(yù)防的原因，這提示臨床工作中高質(zhì)量癲癇護(hù)理的重要性，如方便的疾病咨詢、健康和心理支持，以提高癲癇患者長(zhǎng)期治療的依從性。

綜上，CSE死亡率及致殘率較高，發(fā)作后昏迷、并發(fā)癥與CSE功能惡化有關(guān)；發(fā)作后昏迷、機(jī)械通氣、并發(fā)癥及RSE與短期死亡率有關(guān)；遠(yuǎn)期癥狀性病因、癲癇病史與預(yù)后較好有關(guān)。因此及早識(shí)別并預(yù)防并發(fā)癥，加強(qiáng)院前干預(yù)，對(duì)改善預(yù)后有重要意義。未來我們希望建立一個(gè)大規(guī)模的多中心SE臨床數(shù)據(jù)庫，進(jìn)一步分析影響SE生活質(zhì)量及預(yù)后等的危險(xiǎn)因素，為預(yù)防和控制SE提供更有效的依據(jù)。