天然資源型化合物甾體皂苷元的化學(xué)研究

田偉生

(中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所，上海 200032)

面對人類社會發(fā)展面臨的“資源日益匱乏”“環(huán)境污染加劇”問題和有機(jī)化學(xué)學(xué)科發(fā)展的歷史和現(xiàn)狀，20世紀(jì)90年代初作者提出了資源化學(xué)概念[1]，并將其作為自己課題組的研究工作領(lǐng)域。資源粗放性利用是導(dǎo)致“資源浪費(fèi)”“環(huán)境污染”的根本原因，沒有資源浪費(fèi)，就沒有環(huán)境污染。為了實(shí)現(xiàn)物質(zhì)資源在分子水平上的精準(zhǔn)利用，化合物的化學(xué)研究成為化學(xué)家的挑戰(zhàn)性任務(wù)。鑒于已知的化合物數(shù)目巨大(據(jù)2018年統(tǒng)計數(shù)字約14.4億)，本課題組僅僅選擇了天然資源型化合物甾體皂苷元和非天然型化合物氟烷基磺酰氟兩類化合物作為代表進(jìn)行了系統(tǒng)研究。甾體皂苷元是一類含螺甾基本結(jié)構(gòu)的化合物，在天然植物中它們則以與糖鏈接的皂苷形式存在。甾體皂苷元是甾體藥物生產(chǎn)的基本生產(chǎn)原料之一。我國薯蕷皂苷元年生產(chǎn)量最高達(dá)4×106kg以上，劍麻皂苷元年產(chǎn)量約在5×105kg以上且大部分作為環(huán)境污染物被廢棄。甾體皂苷元的生產(chǎn)歷史超過半個世紀(jì)，其生產(chǎn)工藝十分成熟，因此甾體皂苷元的價格極為便宜，最低價格每公斤僅150多元人民幣。此外，從薯蕷植物根莖中提取薯蕷皂苷元時僅利用了其資源的3%左右，其余的淀粉、纖維素和鼠李糖等尚未被利用，故其生產(chǎn)成本仍然存在降低空間。甾體皂苷元符合作為資源型化合物所定義的“規(guī)模大”、“價廉易得”要點(diǎn)。甾體皂苷元作為甾體藥物生產(chǎn)基本原料并且有長達(dá)超過半個世紀(jì)的利用歷史，但是由于人們對其化學(xué)性質(zhì)研究了解的缺失從而導(dǎo)致甾體皂苷元利用過程中存在的嚴(yán)重環(huán)境污染問題長期得不到解決，甾體皂苷元利用過程中的資源浪費(fèi)問題也沒有引起人們關(guān)注，為此本課題組從20世紀(jì)90年代初開始展開了對甾體皂苷元化學(xué)及其應(yīng)用的系統(tǒng)研究。本文簡要地介紹了已經(jīng)取得主要成果。

1 天然資源型化合物甾體皂苷元的反應(yīng)及其應(yīng)用

1.1 甾體皂苷元裂解物的潔凈氧化降解反應(yīng)

我國甾體藥物生產(chǎn)基本上以薯蕷皂苷元作為起始原料，利用甾體皂苷元合成甾體藥物首先需要氧化降解其為孕甾烯酮醇。如圖1所示，實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)化的基本方法是依據(jù)美國化學(xué)家Marker研究給出的氧化降解反應(yīng)[2]。Marker反應(yīng)在20世紀(jì)40年代被應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，我國從20世紀(jì)50年代起一直沿用至今。轉(zhuǎn)化甾體皂苷元成為孕甾烯酮醇的關(guān)鍵反應(yīng)是其裂解產(chǎn)物的氧化反應(yīng)。Marker反應(yīng)采用三氧化鉻作為氧化試劑氧化降解甾體皂苷元裂解物，每氧化降解1×103kg甾體皂苷元將會產(chǎn)生約4×103kg含金屬鉻鹽的廢棄物。按照我國以往每年消耗4×106kg以上甾體皂苷元計算，將有約上千萬公斤以上的含金屬鉻鹽的廢棄物產(chǎn)生。由于這些環(huán)境污染物分散在邊緣山區(qū)的小化工廠中，它們的后續(xù)處理實(shí)際上無法進(jìn)行。此外，在含金屬鉻廢棄物中還含占降解產(chǎn)品近1/3(大約1×106kg)的手性分子被作為廢棄物處理，造成甾體皂苷元資源利用過程中的嚴(yán)重浪費(fèi)。

針對甾體皂苷元資源利用過程中的這一重大環(huán)境環(huán)境污染問題，本課題組系統(tǒng)地研究了用雙氧水和氧氣代替鉻酐氧化降解甾體皂苷元的反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)用30%雙氧水商品可以代替鉻酐氧化降解甾體皂苷元裂解物成為相應(yīng)的孕甾烯酮醇[3]。特別值得注意的是本課題組研發(fā)的反應(yīng)不僅解決了甾體皂苷元鉻酐氧化降解的金屬鉻環(huán)境污染問題，還可以方便地回收氧化降解產(chǎn)生的手性分子進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成為寶貴的手性試劑，變廢為寶，提高了甾體皂苷元的利用率，實(shí)現(xiàn)了甾體皂苷元資源“原子經(jīng)濟(jì)性利用”的目標(biāo)。基于這一反應(yīng)的甾體皂苷元潔凈氧化降解技術(shù)在完成100 kg規(guī)模實(shí)驗(yàn)后，已經(jīng)被轉(zhuǎn)讓給兩家生產(chǎn)企業(yè)。毫無疑問，隨著此技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化推廣應(yīng)用，不僅將從源頭解決我國甾體皂苷元資源利用過程中的資源浪費(fèi)和環(huán)境污染的問題，也將促進(jìn)我國甾體藥物工業(yè)和手性藥物的發(fā)展。

圖1 薯蕷皂苷元氧化降解中Marker反應(yīng)和本課題組研發(fā)反應(yīng)的比較

1.2 雙氧水作為氧化劑直接氧化降解甾體皂苷元的反應(yīng)

在圖1反應(yīng)中，從甾體皂苷元制備孕甾烯酮醇時，首先需要通過高溫、高壓裂解反應(yīng)轉(zhuǎn)化甾體皂苷元成為相應(yīng)的甾體皂苷元裂解產(chǎn)物。直接氧化降解甾體皂苷元的反應(yīng)將有可能為工業(yè)部門提供更安全和便捷的甾體皂苷元資源利用技術(shù)，為此本課題組進(jìn)一步研究了雙氧水在各種酸性條件下氧化降解甾體皂苷元的反應(yīng)(圖2)。研究發(fā)現(xiàn)，30%雙氧水在甲酸等介質(zhì)中能以優(yōu)異收率轉(zhuǎn)化甾體皂苷元成為相應(yīng)的Baeyer-Villiger氧化產(chǎn)物，即孕甾-16,20-醇類化合物和4-甲基戊內(nèi)酯[4]，還發(fā)現(xiàn)鹵素(如溴和碘)能夠改變反應(yīng)的區(qū)域選擇性給出相應(yīng)的非正常的Baeyer-Villiger氧化產(chǎn)物，即孕甾-16,22-酸內(nèi)酯類化合物和3-甲基丁內(nèi)酯[5]。前一個反應(yīng)已完成數(shù)十公斤規(guī)模試驗(yàn)，后一反應(yīng)在試驗(yàn)室已反復(fù)進(jìn)行了上百克規(guī)模的試驗(yàn)，它們均適合工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。過氧三氟乙酸可直接氧化假甾體皂苷元，給出雄甾-16,17-醇類化合物。它們?yōu)楦咝Ю苗摅w皂苷元資源提供了新的科學(xué)依據(jù)，為高效設(shè)計和合成甾體藥物以及潛在應(yīng)用價值的生物活性甾體分子提供了新機(jī)遇。

圖2 用雙氧水直接氧化降解甾體皂苷元的反應(yīng)

1.3 甾體皂苷元雙氧水直接氧化降解產(chǎn)物的反應(yīng)

用雙氧水代替鉻酐氧化降解假甾體皂苷元得到的孕甾酮醇類化合物可以直接用于甾體藥物合成，而甾體皂苷元雙氧水直接氧化產(chǎn)物孕甾-16,20-醇和孕甾-16,22-酸內(nèi)酯等在有機(jī)合成鮮有文獻(xiàn)報道。為此，本課題組進(jìn)一步研究了它們的反應(yīng)(圖3)。孕甾-3,16,20-三醇分子中3個仲羥基由于所處空間位置不同，它們對不同氧化劑表現(xiàn)出不同反應(yīng)性能。與高價碘試劑，如Dess-Martin氧化試劑反應(yīng)，可以選擇性氧化其C16羥基[6]。孕甾三醇的微生物氧化與化學(xué)氧化具有互補(bǔ)性，其C20羥基更容易被微生物氧化得到16-羥基孕甾-3,20-二酮。孕甾三醇在溴化氫乙酸溶液(或乙酰溴)中反應(yīng)以滿意的收率給出C16溴代，C3和C20乙?；a(chǎn)物，乙?；宕a(chǎn)物最好收率可達(dá)到89%[6-7]。溴代產(chǎn)物碎裂可得到C16(17)-甾烯化合物，16-溴代孕甾-3,20-二醇乙酸酯在堿性條件下可經(jīng)Grob碎裂反應(yīng)給出雄甾-16-烯化合物，它為甾體肌肉松弛劑和哺乳動物信息素合成提供方便[8-9]。

孕甾三醇乙?；宕a(chǎn)物還可被選擇性地轉(zhuǎn)化為含氧雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)單元孕甾分子[10]。該中間體在酸性條件下可選擇性地在C20位置接受親核試劑進(jìn)攻，得到C20構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的類天然甾體分子[11]。手性2,4-戊二醇曾經(jīng)被用作手性輔助試劑合成手性分子，但是它在反應(yīng)后被轉(zhuǎn)化成為非手性化合物不飽和戊酮，故因使用成本過高未能得到應(yīng)用。孕甾-3,16,20-三醇分子的16,20-二醇結(jié)構(gòu)單元類似于手性2，4-戊二醇，可用其代替手性2，4-戊二醇作為手性合成輔助試劑，其反應(yīng)所產(chǎn)生的孕烯酮醇化合物正好是甾體藥物合成關(guān)鍵中間體。

孕甾-22-醛是合成具有膽固醇基本骨架的甾體生物活性分子的常用合成中間體，但其存在合成原料昂貴(如大豆甾醇或麥角甾醇)、自身化學(xué)穩(wěn)定性差(容易異構(gòu)化)、反應(yīng)立體選擇性低等問題。與此相反，孕甾-16,22-酸內(nèi)酯合成原料便宜且制備方便，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定且有優(yōu)異的反應(yīng)選擇性，如圖4所示。孕甾-22-醛與異戊炔基鋰反應(yīng)其立體選擇僅1.5∶1，而孕甾內(nèi)酯經(jīng)加成/還原反應(yīng)的立體選擇性高達(dá)12∶1。這些恰好克服了利用孕甾-22-醛作為關(guān)鍵合成中間體合成天然膽甾類生物活性分子時存在的問題[12]。此外，由于孕甾內(nèi)酯C16位存在羥基基團(tuán)也為目標(biāo)分子D環(huán)修飾帶來方便。

圖3 孕甾-3,16,20-三醇的反應(yīng)

圖4 甾體內(nèi)酯加成/還原反應(yīng)立體選擇性與甾體-22-醛的比較

1.4 甾體皂苷元雙氧水直接氧化降解產(chǎn)物在甾體藥物和天然產(chǎn)物合成中應(yīng)用

在專門研究資源型化合物甾體皂苷元的反應(yīng)之前，合成甾體藥物和天然甾體分子一般都采用甾體皂苷元的降解產(chǎn)物孕甾烯酮醇或去氫表雄酮作為關(guān)鍵合成中間體。雙氧水直接氧化降解甾體皂苷元所得孕甾-16,20-醇和孕甾-16,22-酸內(nèi)酯為甾體藥物和生物活性天然甾體分子新合成策略和路線設(shè)計帶來了機(jī)遇。研究表明用孕甾-16,20-醇和孕甾-16,22-酸內(nèi)酯代替孕甾烯酮醇或去氫表雄酮作為關(guān)鍵合成中間體后確實(shí)顯著提高了目標(biāo)化合物的合成效率。

以豬外信息素合成為例(如圖5所示)，用孕甾三醇作為關(guān)鍵合成中間體，從薯蕷皂苷元出發(fā)經(jīng)孕甾三醇的乙酰化溴代和碎裂等4步反應(yīng)即可合成豬外信息素雄甾-16-烯-3-酮[8]。而文獻(xiàn)以去氫表雄酮為關(guān)鍵合成中間體的方法，從薯蕷皂苷元出發(fā)，經(jīng)Marker氧化降解反應(yīng)和Beckemann降解反應(yīng)等10步反應(yīng)方可合成得到目標(biāo)分子[13]。

圖5 利用孕甾三醇合成豬外信息素的合成效率比較

吡嗪雙甾體是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎、抗腫瘤活性顯著的海洋天然產(chǎn)物。本課題組以孕甾內(nèi)酯作為關(guān)鍵中間體(如圖6所示)，從蕃麻皂苷元出發(fā)經(jīng)19步反應(yīng)，7.2%總收率的合成完成了其代表化合物cephalostatin 1北片斷的合成。比文獻(xiàn)報道以孕甾烯酮醇為關(guān)鍵合成中間體，從相同起始原料出發(fā)的35步反應(yīng)，1.6%總收率的傳統(tǒng)合成策略減少了16步反應(yīng)(接近50%)，并使總收率提高4.5倍[14]。

圖6 利用孕甾內(nèi)酯合成cephalostatin 1北片段的合成效率比較

以孕甾三醇和孕甾內(nèi)酯等作為關(guān)鍵合成中間體，本課題組完成了苦楝甾醇(azedarachol)[15]、白前苷元C和D (glaucogenins C and D)[16-17]、17S-潘庫溴銨(17S-pancuronium bromide)[18]、倍他米松(betamethasone)[19]、吡嗪雙甾體cephalostatin 1[14]、油菜甾醇內(nèi)酯(brassinolide)[20-22]、海洋甾醇clathsterol[23-25]、certonarsterol D2、D3和N1[20]和甾體生物堿clionamine D[26]等具有顯著生物活性的天然甾體分子和甾體藥物的高效合成(如圖7所示)。分別從孕甾三醇和孕烯酮醇出發(fā)還完成了saundersiosides的形式合成[27]。

苦楝甾醇是從日本產(chǎn)苦楝根皮分離得到昆蟲拒食劑，活性測試顯示害昆蟲AjrotissejetumDenis.的幼蟲有拒食作用。本課題組以孕甾三醇為原料，經(jīng)其C3-羥基消除、雙羥化和C20-羥基反轉(zhuǎn)并選擇性酯化等12步反應(yīng)，完成了苦楝甾醇的合成[15]。

白前苷元是一類雙裂孕甾烷天然產(chǎn)物，其糖苷化合物普遍存在于白前、白薇、徐長卿以及馬蘭等中藥中，生物活性研究表明該類化合物對α-正鏈RNA病毒有抑制活性，有可能開發(fā)成為抑制植物病毒的新農(nóng)藥。本課題組以孕甾三醇作為合成原料，經(jīng)單線態(tài)氧烯反應(yīng)和二價鐵參與的烷氧基過氧化物碎裂兩個關(guān)鍵反應(yīng)，完成了雙氫白前苷元C[16]和白前苷元D[17]的合成。

圖7 利用孕甾三醇和孕甾內(nèi)酯合成的部分甾體藥物和天然產(chǎn)物分子

潘庫溴銨類肌肉松弛劑已經(jīng)被應(yīng)用作為手術(shù)輔助藥物，早期研究認(rèn)為其17S-異構(gòu)體有更好的活性，但是合成困難未能被選擇開發(fā)。以孕甾三醇為原料，經(jīng)溴代乙?；磻?yīng)、碎裂反應(yīng)和消除等反應(yīng)可以方便地完成了肌肉松弛劑17S-潘庫溴銨的合成[18]，為開發(fā)新型潘庫溴銨類松弛劑藥物提供了機(jī)會。

倍他米松是一種常用的糖皮質(zhì)激素藥物，從孕甾三醇出發(fā)，經(jīng)溴代乙酰化、甲基銅鋰試劑親核取代、烯醇硅醚環(huán)氧化等反應(yīng)完成了倍他米松關(guān)鍵中間體的高效合成[19]，為糖皮質(zhì)激素藥物新合成路線設(shè)計與新技術(shù)進(jìn)一步開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。本課題組在合成倍他米松過程中還發(fā)現(xiàn)了甾體環(huán)氧烯丙醇的串聯(lián)重排加成反應(yīng)。

吡嗪雙甾體cephalostatin 1是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的、具有顯著抗腫瘤活性的海洋天然產(chǎn)物，也是至今化學(xué)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜、在合成上最具有挑戰(zhàn)性的天然產(chǎn)物之一，它的合成吸引了許多合成化學(xué)家的關(guān)注[28]。本課題組從蕃麻皂苷元降解得到的孕甾四醇和孕甾內(nèi)酯出發(fā)，分別以27步反應(yīng)，6.2%收率合成了其南片段，以19步反應(yīng)，7.2%收率合成了其北片段，然后經(jīng)4步反應(yīng)進(jìn)行南/北片段連接完成了cephalostatin 1的合成[14]，提供了一個高效實(shí)用的合成此類天然產(chǎn)物的方法。本課題組還從蕃麻皂苷元降解內(nèi)酯出發(fā)合成了另一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特吡嗪雙甾體ritterazine N的類似物[29]。

油菜甾醇內(nèi)酯是首先被從油菜花粉中分離得到甾體植物生長激素，后發(fā)現(xiàn)它及其類似物廣泛存在于植物體內(nèi)。由于其對農(nóng)作物的增產(chǎn)作用和其從自然界直接獲取的困難性(在干燥油菜花粉中含量約百萬分之一)，油菜甾醇內(nèi)酯類化合物合成一直受到合成化學(xué)家的關(guān)注。本課題組從薯蕷皂苷元降解得到的甾體內(nèi)酯出發(fā)，經(jīng)20步反應(yīng)，以7%總收率完成油菜甾醇內(nèi)酯的克級合成，為油菜甾醇內(nèi)酯類植物生長激素的基礎(chǔ)研究提供了必須的樣品[21-22]。

海洋甾醇clathsterol是從紅海海綿Clathria中分離得到的一種甾醇硫酸鹽，對HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶具有很好的抑制活性。為了確定其側(cè)鏈的立體化學(xué)并發(fā)展高效合成方法，本課題組從劍麻皂苷元氧化降解所得孕甾內(nèi)酯出發(fā)完成了C22，C23-不同構(gòu)型的clathsterol異構(gòu)體的合成，通過波譜數(shù)據(jù)比較確定其立體化學(xué)為22S、23S構(gòu)型。并以21步反應(yīng)，11%總收率完成clathsterol硫酸鹽的合成[25]。

自非洲海域的海綿體分離出的甾體生物堿clionamine D，具有罕見的γ-螺雙內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，并且具有良好的細(xì)胞自噬調(diào)節(jié)作用。從劍麻皂苷元氧化降解產(chǎn)物孕甾內(nèi)酯出發(fā)、經(jīng)Schenck烯反應(yīng)、以及三價錳介導(dǎo)的[3+2]環(huán)加成等10步反應(yīng)，本課題組以51%總收率完成它的合成[26]。通過初步生物活性研究還發(fā)現(xiàn)它的3-位異構(gòu)體和3-羥基和羰基類似物具有相似生物活性，初步判斷clionamine D的生物活性與其γ-螺雙內(nèi)酯結(jié)構(gòu)有關(guān)。

孕甾內(nèi)酯作為天然甾醇合成關(guān)鍵中間體的策略也被姜標(biāo)等[30]用于海洋天然甾醇Certonarsterol D2的合成；Morzycki等[31]用孕甾內(nèi)酯作為合成F環(huán)為糖結(jié)構(gòu)單元的螺甾分子“glycospirostanes”的原料；俞飚等[32]以孕甾內(nèi)酯作為關(guān)鍵合成中間體完成了海星多羥基甾體皂苷Linckoside A和B的全合成(如圖8所示)。顯而易見，孕甾三醇和孕甾內(nèi)酯等作為關(guān)鍵合成中間體在天然產(chǎn)物合成應(yīng)用研究中目前僅僅是一個良好的開端，隨著時間推移它們在生物活性的甾體及相關(guān)分子合成中會發(fā)揮越來越重要的作用。

圖8 海洋甾醇Certonarsterol D2和Linckoside A和B苷元的合成

1.5 甾體皂苷元氧化降解所獲手性試劑及其在有機(jī)合成中的應(yīng)用

如上所述，基于雙氧水氧化甾體皂苷元反應(yīng)而發(fā)展的甾體皂苷元潔凈氧化降解技術(shù)已經(jīng)開始向生產(chǎn)企業(yè)轉(zhuǎn)讓。這些技術(shù)在生產(chǎn)企業(yè)全部推廣實(shí)施后，每年將有可能生產(chǎn)出近百萬公斤帶手性甲基側(cè)鏈的手性試劑和手性合成原料，如何使這些從廢棄物中獲得的寶貴手性試劑和原料應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)、服務(wù)于社會是研究工作的追求目標(biāo)之一。

盡管文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了許多合成帶甲基側(cè)鏈的手性分子的方法，然而已知的手性試劑中，帶甲基側(cè)鏈的手性試劑品種少，價格昂貴。如Aldrich試劑公司銷售的最常見的2-甲基-3-羥基丙酸甲酯，每克售價450元，作為工業(yè)原料每公斤也需要6萬元(甾體皂苷元氧化降解主產(chǎn)品孕烯酮醇每公斤也僅僅800元左右)。由此可見我國在甾體皂苷元資源利用過程中不僅存在嚴(yán)重環(huán)境污染，同時存在巨大資源浪費(fèi)。若按照2-甲基-3-羥基丙酸甲酯工業(yè)原料價格計算，我國每年在甾體皂苷元資源利用過程中廢棄手性試劑價值約在上百億人民幣。在從甾體皂苷元氧化降解廢棄物中回收到手性化合物4R-甲基-5-羥基戊酸內(nèi)酯和4R-甲基-2,5-二羥基戊酸-δ-內(nèi)酯后，本課題組系統(tǒng)地研究了它們的反應(yīng)，將它們轉(zhuǎn)化成為一些便于保存和方便使用的手性試劑，圖9列舉部分手性試劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)[33-34]。這些手性試劑和原料為手性藥物、農(nóng)藥和昂貴的香精香料等的高效合成提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)農(nóng)藥已經(jīng)在防治病蟲害促進(jìn)農(nóng)作物豐產(chǎn)方面發(fā)揮了巨大的作用，但是它們對土壤和水資源的造成的嚴(yán)重污染也越來越受到人們關(guān)注，發(fā)展高效的、無環(huán)境污染的新農(nóng)藥是社會對化學(xué)家提出的挑戰(zhàn)性任務(wù)。昆蟲信息素是存在于昆蟲體內(nèi)的內(nèi)源性激素物質(zhì)，能夠調(diào)控昆蟲群體的各種行為。昆蟲信息素應(yīng)該是十分有效的防治各種蟲害的藥劑，但由于其在昆蟲體內(nèi)含量微少導(dǎo)致從天然來源獲取它們十分困難。與此同時，由于合成所需的手性原料和試劑品種少、價格昂貴也限制這些昆蟲信息素的高效合成。為了解決傳統(tǒng)農(nóng)藥帶來的環(huán)境污染問題，發(fā)展高效的合成各種不同昆蟲的信息素的方法，本課題組利用上述已經(jīng)發(fā)展手性試劑完成了一些光學(xué)活性的昆蟲信息素，如松葉蜂信息素[35-36]、玉米根蟲信息素[37]、昆蟲保幼激素[38-39]、黃瓜甲蟲信息素[40]、螞蟻信息素[41]、谷盜聚集信息素tribolure[42]等(如圖10所示)。

圖9 由戊酸-δ-內(nèi)酯衍生的部分手性試劑

圖10 由戊酸-δ-內(nèi)酯衍生的手性試劑合成的藥物和天然產(chǎn)物

松葉蜂廣泛分布于歐洲、亞洲以及北美洲，是危害針葉林的主要害蟲，它的合成受到許多合成化學(xué)家的關(guān)注[37]。其中，Mori等[43]從光學(xué)活性香茅醇合成松葉蜂時需經(jīng)過12步反應(yīng)合成才能得到關(guān)鍵中間體4-甲基-溴代十二烷，而利用從甾體皂苷元氧化降解所獲得的手性試劑5-溴代-4-甲基戊酸甲酯，只需3步反應(yīng)就可合成(如圖11所示)。

圖11 松葉蜂性信息素合成方法效率比較

昆蟲保幼激素Hydroprene是美國Zoecon公司開發(fā)的一種有效的具有保幼激素活性的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑，該藥劑對煙芽夜蛾、埃及伊蚊、大蠟螟、黃粉甲、家蠅、蟑螂等均有良好的防治效果。該藥劑還是美國目前唯一一種經(jīng)登記許可在廚房、食品儲藏室、醫(yī)院和一些敏感部位使用的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。利用4R-甲基戊內(nèi)酯衍生的手性試劑為原料，本課題組完成了昆蟲保幼激素hydroprene以及methoprene的合成[37-39]。

許多香精香料的成分都含有手性甲基側(cè)鏈，如香瓜醛、香茅醛、異胡薄荷醇、薄荷呋喃、麝香酮、Citralis Nitrile、Tropional、Firsantol、Rose oxide、Cedrol等。本課題組利用從甾體皂苷元氧化降解所獲得的手性試劑完成了麝香酮[44]、薄荷呋喃[45]、香瓜醛[45]、香茅醛[45]和Citralis Nitrile[46]等香料手性分子合成。

本課題組也利用從甾體皂苷元氧化降解所獲得的手性試劑于藥物和具有生物活性的天然產(chǎn)物合成。如維生素E(vitamin E)[47-49]、抗心衰藥物Entrestro的活性組分之一沙庫必曲(sacubitril)[50]、海洋天然產(chǎn)物didemnaketal A的C1-C8核心片段[51]和C9-C23[52]等高效合成。

從甾體皂苷元氧化降解廢棄物中獲取的手性試劑也被其他研究團(tuán)隊(duì)用于天然產(chǎn)物合成。馬大為等[53]在halipeptins A-D海洋環(huán)肽合成中利用了4R-甲基戊內(nèi)酯。涂永強(qiáng)等[54]在合成海洋天然產(chǎn)物didemnakatol A中向本課題組實(shí)驗(yàn)室購買了相應(yīng)的手性試劑。

手性甲基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于生物活性天然產(chǎn)物、醫(yī)藥、農(nóng)藥和香料分子結(jié)構(gòu)中，以往由于制備困難限制這些分子的合成與應(yīng)用。隨著甾體皂苷元潔凈氧化反應(yīng)在工業(yè)生產(chǎn)的推廣應(yīng)用，手性甲基側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)單元的試劑和原料將能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，屆時價廉的且多樣化手性試劑和原料的提供必然促進(jìn)手性藥物、農(nóng)藥和精細(xì)化工產(chǎn)品的發(fā)展。

1.6 甾體皂苷元E/F的開環(huán)反應(yīng)及其在甾體天然產(chǎn)物分子合成中應(yīng)用

膽固醇是存在于人類、哺乳動物、昆蟲等動物體內(nèi)最基本甾體化合物，它們是動物體內(nèi)細(xì)胞膜的組織部分，也是各種甾體激素物質(zhì)的合成前體。植物體內(nèi)的植物甾醇化學(xué)結(jié)構(gòu)類似于膽固醇，真菌體內(nèi)的麥角甾醇化學(xué)結(jié)構(gòu)也膽固醇十分相近。已知天然界存在上千種具有膽固醇基本骨架的生物活性分子，它們是生物體內(nèi)的重要活性物質(zhì)，也是發(fā)展新醫(yī)藥、新農(nóng)藥的先導(dǎo)分子。甾體皂苷元的E/F螺環(huán)開環(huán)產(chǎn)物不僅具有膽固醇相同的基本骨架，而且其已經(jīng)存在的官能團(tuán)為合成具有膽固醇基本骨架的各類天然產(chǎn)物分子提供了方便(如圖12所示)。利用甾體皂苷元完整骨架合成具有膽固醇基本骨架的各類天然產(chǎn)物分子的關(guān)鍵是需要了解甾體皂苷元的E/F螺環(huán)的反應(yīng)性能。

圖12 膽固醇、天然產(chǎn)物OSW-1苷元與甾體皂苷元結(jié)構(gòu)比較

有機(jī)反應(yīng)的普適性研究近年來在我國有機(jī)化學(xué)界受到越來越多的關(guān)注，這是因?yàn)樗泄倌軋F(tuán)或結(jié)構(gòu)單元的轉(zhuǎn)化反應(yīng)都受到反應(yīng)底物的嚴(yán)格限制。反應(yīng)應(yīng)用范圍嚴(yán)格受制于反應(yīng)底物，許多常見反應(yīng)不適合于資源化合物。為了精準(zhǔn)利用資源型化合物，故它們的反應(yīng)及其應(yīng)用研究必須給予重視。

甾體皂苷元E/F螺環(huán)為縮酮官能團(tuán)，已知縮酮很容易酸水解成為相應(yīng)鏈狀酮醇化合物，然而在研究中發(fā)現(xiàn)甾體皂苷元E/F螺環(huán)縮酮在酸水解條件下根本無法得到相應(yīng)的鏈狀酮醇化合物。設(shè)想通過保護(hù)縮酮開環(huán)后的羰基或羥基促進(jìn)其開環(huán)反應(yīng)，為此本課題組研究了甾體皂苷元的開環(huán)縮硫酮化和開環(huán)乙?；磻?yīng)。在研究甾體皂苷元的開環(huán)硫縮酮化反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)在路易斯酸存在下單硫醇與甾體皂苷元反應(yīng)給出F環(huán)開環(huán)的26-硫代產(chǎn)物；當(dāng)與雙硫醇反應(yīng)時則給出F環(huán)開環(huán)、分子內(nèi)氧化還原以及硫縮醛化的26-硫縮醛產(chǎn)物；當(dāng)與硫化氫反應(yīng)時直接給出了硫代甾體皂苷元[55-56]。這一反應(yīng)為合成硫代甾體皂苷提供了有效的方法，它也被應(yīng)用于利用薯蕷皂苷元完整骨架合成具有顯著抗腫瘤生物活性的天然產(chǎn)物OSW-1的苷元[57-58]。16-羥基甾體皂苷元在相同反應(yīng)條件下與硫醇反應(yīng)給出相應(yīng)的16-單或雙硫縮酮產(chǎn)物[59-60]，它們經(jīng)乙?；磻?yīng)得到相應(yīng)的16-烯基硫醚產(chǎn)物。這些反應(yīng)已被應(yīng)用于名貴中藥重樓活性成分苷元Pennogenin的合成[61]。此外，16-硫縮酮基團(tuán)存在提高了膽甾-22-酮還原的立體選擇性，通常給出C22S-構(gòu)型還原產(chǎn)物。

路易斯酸催化的甾體皂苷元溴代(及鹵代)反應(yīng)隨甾體皂苷元結(jié)構(gòu)不同而給出不同結(jié)果。16-羥基甾體皂苷元給出的是26-溴代E/F螺環(huán)開環(huán)產(chǎn)物，5,6-二溴代-16-羥基薯蕷皂苷元溴代給出相應(yīng)的26-溴代E/F螺環(huán)開環(huán)產(chǎn)物用鋅粉脫溴時可直接給出16,22-二氧代膽固醇，也可選擇性脫溴給出16,22-二氧代-26-溴代膽固醇[60]。前者應(yīng)用于合成OSW-1苷元[62]，后者應(yīng)用于甾體生物堿的合成[63]。甾體皂苷元直接溴代給出的主要產(chǎn)物是26-溴代E/F螺環(huán)開環(huán)產(chǎn)物[64-65]，它為C26為氮取代的甾體生物堿苷元合成提供了方便[66]。12-氧代甾體皂苷元(如蕃麻皂苷元)反應(yīng)則可以得到16，26-二溴代產(chǎn)物[64]，這為從甾體皂苷元完整骨架合成天然產(chǎn)物jaborosalactones類化合物提供了方法[67]。在甾體皂苷元26-硫代、鹵代開環(huán)反應(yīng)的基礎(chǔ)上，本課題組考察了其26-胺化開環(huán)反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在路易斯酸存在下，磺酰胺與甾體皂苷元反應(yīng)可以獲得胺化開環(huán)反應(yīng)結(jié)果，此反應(yīng)也被應(yīng)用于甾體生物堿苷元，如中藥龍葵生物堿合成[68]。

為了實(shí)現(xiàn)甾體皂苷元E/F螺環(huán)開環(huán)，本課題組早在20世紀(jì)90年代就研究了其乙?；_環(huán)反應(yīng)[69]。由于反應(yīng)時間未能很好控制，得到了E環(huán)開環(huán)后進(jìn)一步乙?；磻?yīng)產(chǎn)物[70]，此反應(yīng)在隨后被Fernabdez-Herrere等[71-72]通過控制反應(yīng)時間在15 min后得以實(shí)現(xiàn)。這一反應(yīng)特別適合呋咱型甾體皂苷的高效合成，但是仍然不適合其D環(huán)結(jié)構(gòu)修飾，原因是C16-乙?；撊ズ蠹纯汰h(huán)化回到甾體皂苷元E/F螺環(huán)。為此，本課題組進(jìn)一步研究了甾體皂苷元的乙?；_環(huán)/還原或腈基化反應(yīng)[64]，反應(yīng)產(chǎn)物適合于進(jìn)一步進(jìn)行其D環(huán)結(jié)構(gòu)修飾。

甾體皂苷元F環(huán)可以方便通過還原打開，利用26-?；茧x子的分子內(nèi)活化作用可以實(shí)現(xiàn)甾體皂苷元E環(huán)的開環(huán)[73]，但是反應(yīng)伴隨的重排反應(yīng)的發(fā)生而導(dǎo)致收率顯著下降。對此反應(yīng)本課題組通過添加鹵代試劑抑制了重排反應(yīng)給出一個新的溴代分子內(nèi)酰化開環(huán)反應(yīng)[74]。此方法操作方便、反應(yīng)收率高,適合于C25-位為R或S兩種構(gòu)型立體化學(xué)的天然產(chǎn)物合成。這一反應(yīng)被成功地應(yīng)用于天然甜味劑Osladin苷元[75]、中藥重樓活性成分皂苷元Pennogenin[64]、中藥小百部活性成分Aspafiliosides E和F的苷元[76-77]、天然抗菌活性甾體Boophiline以及甾體生物堿solasodine、solanidine、demissidine[75，78]等的高效合成以及線蟲生長調(diào)節(jié)劑Dafachronic Acid A的形式合成(如圖13所示)。

海洋天然產(chǎn)物Saundersiosides是一類具有24(23→22)-移-膽甾烷結(jié)構(gòu)和顯著的抗腫瘤活性的膽甾烷分子。最近本課題組研究發(fā)現(xiàn)甾體皂苷元乙?；_環(huán)產(chǎn)物經(jīng)二醋酸碘苯引發(fā)的Favorskii重排可以高效轉(zhuǎn)化成為天然產(chǎn)物Saundersiosides的基本骨架(如圖14所示)。這一反應(yīng)為甾體皂苷元資源利用和Saundersiosides等海洋天然產(chǎn)物高效合成進(jìn)一步提供了基礎(chǔ)[79]。

2 展 望

針對甾體皂苷元資源利用過程中存在的“資源浪費(fèi)”和“環(huán)物污染”問題，本課題組系統(tǒng)地研究了甾體皂苷元的化學(xué)，在其反應(yīng)和應(yīng)用方面取得了系列階段性成果，給出了原子經(jīng)濟(jì)性利用甾體皂苷元化合物資源的策略和方法。對于已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了按照原子經(jīng)濟(jì)性利用的資源型化合物的高效利用策略，將會在非天然資源型化合物氟烷基磺酰氟的化學(xué)中介紹。用30%雙氧水代替?zhèn)鹘y(tǒng)方法中用鉻酐氧化降解偽甾體皂苷元成為孕烯酮醇的技術(shù)雖然已經(jīng)轉(zhuǎn)讓相關(guān)企業(yè)，但是真正實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化還需要企業(yè)界的同仁們繼續(xù)努力。本課題組發(fā)展的直接氧化降解甾體皂苷元成為相應(yīng)的孕甾三醇和甾體-22-酸內(nèi)酯的技術(shù)避免了使用偽甾體皂苷元降解所需要的劇烈裂解反應(yīng)，反應(yīng)條件更加溫和、安全、高效，但能否為企業(yè)界所接受同樣需要時間。僅僅把甾體皂苷元作為甾體藥物合成原料的傳統(tǒng)思維和甾體皂苷元化學(xué)研究的遲緩導(dǎo)致了其利用過程的“資源浪費(fèi)”和“環(huán)境污染”問題。從資源化學(xué)的理念考慮，甾體皂苷元不僅是甾體藥物生產(chǎn)的基本原料，同樣是含手性甲基側(cè)鏈的藥物或功能有機(jī)化合物的合成原料。從甾體皂苷元潔凈氧化降解所獲得的手性試劑重量雖然只占所獲甾體藥物合成關(guān)鍵中間體孕烯酮醇的二分之一，但其每公斤單價確比孕烯酮醇高出數(shù)十倍。毫無疑問，如何充分利用從甾體皂苷元潔凈氧化降解所獲得的手性試劑是提高甾體皂苷元資源利用價值的關(guān)鍵。在分子水平上精準(zhǔn)利用資源是解決人類社會面臨的“資源日益匱乏”和“環(huán)境污染加劇”問題的根本策略，而資源型化合物的化學(xué)研究無疑是為精準(zhǔn)利用資源提供科學(xué)依據(jù)和實(shí)用技術(shù)的必經(jīng)之路。資源型化合物的化學(xué)(資源化學(xué))研究是社會發(fā)展的需求，是有機(jī)化學(xué)及其相關(guān)科學(xué)學(xué)科發(fā)展的需要。資源化學(xué)研究也新藥發(fā)展密不可分，已知在同類化合物中其生物活性強(qiáng)度與存在規(guī)模成反比，如何將規(guī)模大的資源型化合物高效轉(zhuǎn)化成為藥物或高生物活性的分子必須依賴于對資源型化合物化學(xué)知識的了解。作者希望借課題組在資源化學(xué)領(lǐng)域里取得的階段性研究成果之“磚”引起更多學(xué)者對資源化學(xué)的關(guān)注和投入，產(chǎn)生更多、更好的資源化學(xué)研究成果造福人類社會。

圖13 利用甾體皂苷元完整骨架合成的部分天然甾體分子

圖14 Saundersioside基本骨架合成

致謝：隨著中國社會改革開放，作者在1978年有幸作為廖清江教授的研究生進(jìn)入中國藥科大學(xué)(原南京藥學(xué)院)學(xué)習(xí)并走上了化學(xué)研究之路。在中國改革開放四十周年之際，作者應(yīng)母?！吨袊幙拼髮W(xué)學(xué)報》編輯部及尤啟冬教授的邀請，將本課題組的部分研究工作總結(jié)，以回報母校培養(yǎng)之恩。本文是基于作者為中國科協(xié)撰寫的2015- 2017年化學(xué)學(xué)科進(jìn)展報告中《資源化學(xué)進(jìn)展》專題報告改寫而成。在此還要特別感謝中國藥科大學(xué)向華教授為本文改寫付出辛勤勞動。