心外膜脂肪組織與2型糖尿病的研究進展

吳麗娟

[摘要] 心外膜脂肪組織（EAT）是心肌和心包臟層之間的脂肪，具有特殊的解剖、生理特性及內(nèi)分泌和旁分泌功能，對冠狀動脈和心肌產(chǎn)生影響，引起冠狀動脈粥樣硬化。近年來，關(guān)于 EAT與2型糖尿病的研究不斷取得新進展，該文就其研究進展作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 心外膜脂肪組織;2型糖尿病;降糖藥物

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1672-4062（2019）12（b）-0195-04

Advances in Research of Epicardial Adipose Tissue and Type 2 Diabetes

WU Li-juan

Department of Cadre， Fujian Provincial Hospital， Fuzhou， Fujian Province， 350001 China

[Abstract] Epicardial adipose tissue（EAT） is a fat between the myocardium and the visceral layer of the pericardium. It has special anatomical and physiological properties and endocrine and paracrine functions. It affects the coronary arteries and myocardium and causes coronary atherosclerosis. In recent years， research on EAT and type 2 diabetes has made new progress， and this paper reviews its research progress.

[Key words] Epicardial adipose tissue; Type 2 diabetes; Hypoglycemic drugs

隨著經(jīng)濟高速發(fā)展、生活水平不斷提高，我國2型糖尿病的患病率呈快速上升的趨勢，不僅對個人健康造成損害，而且對國家和社會的經(jīng)濟發(fā)展也帶來沉重的負擔。糖尿病大血管并發(fā)癥的病變基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化，是患者致殘、致死的首要原因之一。近年來，心外膜脂肪組織（EAT）受到人們的特別關(guān)注。心外膜脂肪組織具有獨特的解剖和功能特性，可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌，加快粥樣硬化斑塊形成，促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展[1]。該綜述旨在介紹EAT的解剖、生理學、功能特性和測量方法以及EAT與2型糖尿病的關(guān)系，尤其是降糖藥物對EAT的影響。

1? 心外膜脂肪組織（EAT）的概述

1.1? 心外膜脂肪組織的解剖

在人體中，心臟周圍的脂肪組織可以被劃分為心包內(nèi)脂肪組織（Pericardial adipose tissue，PAT）、心包外縱隔內(nèi)脂肪組織和心外膜脂肪組織（Epicardial adipose tissue，EAT）。心包內(nèi)脂肪組織位于心包壁層的外面，起源于原始胸腔間質(zhì)，由非冠脈來源的血管供血[2]。心外膜脂肪組織分布在心肌表面，是心肌和心包臟層之間的脂肪，來源于與消化道相關(guān)的內(nèi)臟中胚層，由胚胎棕色脂肪組織發(fā)育而來[3]。EAT幾乎覆蓋了80%的心臟表面，包括心底、心尖、房室溝、整個右心室表面及其起源的冠狀動脈。EAT的分布大多不均勻，主要位于右心房的外側(cè)壁和前壁，在正常情況下，它也覆蓋房室溝、室間溝和冠狀動脈主干。當心外膜脂肪增加時，它也可以積聚在左心房表面以及沿著冠狀動脈分支的外膜蔓延至心肌[4]。EAT與心肌和冠脈間均無筋膜分隔， 二者有相同的微循環(huán)，由冠狀動脈的分支供血[2]。

1.2? 心外膜脂肪組織的生理功能、病理生理學

EAT的幾種生理功能包括：①維持脂肪酸穩(wěn)態(tài)，一方面它可以通過快速分解游離脂肪酸（FFA），保護心肌免受大量FFA的毒性作用[5];另一方面，在心肌需要時，作為局部能量來源，及時提供脂肪酸[6]。②緩沖冠狀動脈因心臟收縮和動脈搏動引起的過度扭曲，促進冠狀動脈重塑，為冠狀動脈循環(huán)提供機械保護作用[7]。③作為棕色脂肪，產(chǎn)生熱量以保護心肌和冠狀動脈免受低溫損傷[8]。此外，心外膜脂肪組織利用葡萄糖的能力較其他部位的脂肪組織低，蛋白質(zhì)含量更高，當機體脂肪含量正常的情況下，心外膜脂肪能維持心臟代謝平衡[2]。

心外膜脂肪組織對機體既有保護作用，同時也有不利影響。EAT具有內(nèi)分泌和旁分泌功能，在生理狀態(tài)下，可分泌脂聯(lián)素（adiponectin，APN）、腎上腺髓質(zhì)素、IL-10等抗炎細胞因子，減少氧化應激，改善內(nèi)皮功能，促進冠狀動脈循環(huán)，從而降低不良臨床事件發(fā)生率[4，9]。然而，在病理狀態(tài)下，保護性因子脂聯(lián)素分泌減少，有害脂肪因子如瘦素、內(nèi)脂素，促炎細胞因子如腫瘤壞死因子-α、單核細胞趨化蛋白-1、白介素-1β、白介素-6表達明顯增加，因EAT 和心肌細胞、冠狀動脈在解剖結(jié)構(gòu)上毗鄰，且無筋膜分隔，促炎細胞因子可通過旁分泌、自分泌途徑直接作用于冠狀動脈和心肌，加快粥樣硬化斑塊形成，促進心血管疾病發(fā)生發(fā)展[10-11]。此外，在一些臨床研究中，也發(fā)現(xiàn)EAT分泌的細胞因子與代謝綜合征、肥胖、空腹血糖受損、2型糖尿病、高血壓病、動脈粥樣硬化、心房顫動等疾病的發(fā)生具有很強的相關(guān)性。

1.3? 心外膜脂肪組織的測量

心外膜脂肪組織可以通過多種影像學測量方式，包括超聲心動圖、磁共振成像（MRI）和心臟計算機斷層掃描（CT）非侵入性量化。超聲心動圖測量EAT厚度安全、簡便、價廉。超聲檢查從胸骨旁的長軸和短軸視圖，在右心室游離壁上測量心室收縮末期的心外膜脂肪組織（EAT）厚度，連續(xù)3個周期，取平均值[4]。然而，超聲測量有幾個缺點，包括重復性差和依賴觀察者的經(jīng)驗。另外，由于測量的二維性，它可能無法準確地反映出脂肪的總量。MRI對脂肪組織具有較高的分辨率，被認為是測量心外膜脂肪組織的“金標準”，但其空間分辨率低、掃描時易受呼吸運動的影響，且價格昂貴、檢測耗時等缺點，無法作為常規(guī)檢測手段。CT空間分辨率高，可以測量EAT厚度和體積，可重復性高，同時可獲得冠脈鈣化積分，在判斷心外膜脂肪組織與冠脈病變的相關(guān)性方面有極大的應用前景[12]，缺點是輻射暴露和高成本。Iacobellis等[2]首次用二維超聲心動圖對EAT厚度進行測量，發(fā)現(xiàn)超聲測量心外膜脂肪厚度和核磁共振成像（MRI）測量有很好的相關(guān)性。另外，最近的一項薈萃分析[13]顯示，無論采用何種測量方法，糖尿病患者的心外膜脂肪體積均高于非糖尿病患者，提示超聲、CT和MRI在測量中沒有顯著差異。

2 EAT與2型糖尿病的關(guān)系

隨著人口老齡化與生活方式的改變，糖尿病患病率顯著增加，成為嚴重的公共衛(wèi)生威脅。近年來，關(guān)于心外膜脂肪組織與2型糖尿病之間關(guān)系的研究逐漸增多，Li[13]等的薈萃分析包括13項研究，證實DM與EAT的增加有關(guān)。T2DM患者EAT增加的可能原因有：①體力活動減少以及食物攝入增加，導致T2DM患者脂肪組織沉積;②與機體脂質(zhì)代謝相關(guān)的基因存在缺失、錯位和變異[14];③調(diào)節(jié)機體脂肪分布的性激素如雄激素水平異常[15]。Bambace[16]從炎癥細胞因子層面研究 EAT與T2DM的關(guān)系，研究表明T2DM患者EAT脂聯(lián)素基因表達較正常對照組低，而MCP-1、CD68表達較正常對照組高，T2DM患者EAT的脂肪細胞體積要大于正常對照組。韓國一項橫斷面研究[17]表明EAT厚度的增加與糖尿病患病率獨立相關(guān)。研究中提出心外膜脂肪組織分泌多種脂肪細胞因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、游離脂肪酸（FFA）、纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）進入血管，從而導致炎癥、動脈粥樣硬化和胰島素抵抗。

內(nèi)臟脂肪異常累積與胰島素抵抗密切相關(guān)，心外膜脂肪組織是沉積在心臟表面的內(nèi)臟脂肪組織，可分泌多種脂肪細胞因子，作用于脂肪組織的胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗，胰島素抵抗是多種疾病特別是糖尿病及心血管疾病的共同危險因素[18]。TNF-α通過改變胰島素信號轉(zhuǎn)導通路，使胰島素受體酪氨酸激酶活性被抑制，胰島素受體底物1磷酸化，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）合成或易位降低，引起胰島素抵抗[19]。脂肪酸（FFA）水平升高能增加肝糖異生，促進基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素分泌并使肝臟清除胰島素的能力下降，最終造成高胰島素血癥及胰島素抵抗[6]。最近的一項研究表明，F(xiàn)ABP4（脂肪酸結(jié)合蛋白4）通過大量炎癥相關(guān)物質(zhì)的經(jīng)典分泌，在脂肪細胞或巨噬細胞中表達，可作為脂肪因子，引起胰島素抵抗[20]。此外，已經(jīng)表明，較高的視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP4）和較低的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）可能導致包括胰島素抵抗在內(nèi)的一些代謝疾病[21]。RBP4作為脂肪因子，已被證明可引起胰島素抵抗，而GLUT4可介導胰島素刺激的葡萄糖攝取。心外膜脂肪組織的這些炎癥因子同時可能導致動脈粥樣硬化加速、斑塊不穩(wěn)定和動脈血栓形成，促進糖尿病大血管病變的發(fā)生發(fā)展。

3? 降糖藥物對心外膜脂肪組織的影響

多項研究證實，在2型糖尿病患者中，EAT厚度明顯增加，這表明EAT可以作為糖尿病新的獨立預測因子以及糖尿病藥物治療的新靶點，為臨床治療提供新思路[13]。

3.1? GLP-1受體激動劑

GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，有效降低血糖，并有顯著改善甘油三酯、血壓和降低體重的作用[22]。最近一些研究表明，GLP-1受體激動劑還可以通過減少心外膜脂肪組織厚度，使心血管獲益。Iacobellis[23]的一項病例對照研究，患者被隨機分為兩組，一組為二甲雙胍單藥治療，另一組為二甲雙胍加每天皮下注射一次1.8 mg的GLP-1類似物利拉魯肽，為期6個月，在基線、3個月及6個月時，通過超聲測量EAT厚度，結(jié)果顯示利拉魯肽組在3個月與第6個月，EAT厚度分別從基線減少了29%和36%。二甲雙胍單藥治療組未觀察到EAT降低。鑒于二甲雙胍組沒有類似的變化，EAT厚度減少被認為是利拉魯肽治療的效果，或者可能是兩種降糖物質(zhì)之間協(xié)同作用的結(jié)果。Dutour[24]研究提出艾塞那肽可以有效降低肥胖2型糖尿病患者肝臟脂肪和心外膜脂肪含量，26周后EAT從基線減少了9%。相比之下，利拉魯肽似乎對脂肪組織更有效。EAT減少可能是GLP-1受體激動劑的一類效應，并且它們可能是對糖尿病和肥胖受試者心血管疾病獲益的介質(zhì)。

3.2? DPP-4抑制劑

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，發(fā)揮降糖作用[25]。目前DPP-4抑制劑中，僅研究了西格列汀與心外膜脂肪組織厚度的關(guān)系。一項干預試驗研究[26]，加入西格列汀24周后，EAT厚度顯著減少。DPP-4抑制介導的GLP-1半衰期延長對EAT減少具有重要影響。此外，已經(jīng)證明EAT中的炎性細胞因子尤其是巨噬細胞浸潤比皮下脂肪組織中高，用DPP-4抑制劑治療后，在脂肪組織中觀察到炎性細胞因子積聚減少[27]，因此有可能表明西格列汀對EAT發(fā)揮抗炎作用。還有一種機制認為DPP-4是在內(nèi)臟脂肪組織中主要表達的脂肪細胞因子[28]。有證據(jù)表明，DPP-4發(fā)揮旁分泌作用，阻礙磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K/Akt）信號通路的磷酸化，從而有利于大的和未成熟的脂肪細胞增殖[28]。因此，用西格列汀阻斷DPP-4會減少這種類型脂肪細胞的增殖。

3.3? SGLT-2抑制劑

SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收，促進尿糖排泄，從而達到降低血糖的作用[29]。該類藥物不僅能有效降低糖化血紅蛋白，還可減輕體重、降低血壓。心血管結(jié)局研究亦證明，其能降低心血管事件和終末期腎臟疾病風險。通過對達格列凈、坎格列凈、依格列凈、魯格列凈進行的研究[30-34]，闡明了SGLT-2抑制劑對EAT體積和厚度的影響，機制可能是通過減少脂肪堆積，改善全身炎癥反應，降低心臟代謝風險包括胰島素抵抗、2型糖尿病以及致死性和非致死性冠狀動脈事件，有助于預防未來心血管事件的發(fā)生。

3.4? 噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類藥物主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖。吡格列酮已被證明可以通過降低促炎細胞因子白細胞介素，如IL-1β，IL-1Ra和IL-10的表達，減弱EAT的炎癥特征，降低心臟代謝風險[35]。國內(nèi)有研究表明在肥胖初發(fā)2型糖尿病患者中，羅格列酮能減少心外膜脂肪厚度。

3.5? 雙胍類

雙胍類藥物主要是通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周胰島素抵抗而降低血糖，二甲雙胍是許多指南推薦的一線用藥。多項研究闡明了二甲雙胍對體重和內(nèi)臟脂肪組織的影響。Tokubuchi[36]研究表明，二甲雙胍治療可顯著降低內(nèi)臟脂肪量，可能是由于燃料資源轉(zhuǎn)變?yōu)橹狙趸彤a(chǎn)熱上調(diào)。最近Ziyrek[37]的研究，納入40例初發(fā)2型糖尿病患者，分析二甲雙胍單藥治療3個月后EAT厚度和BMI。結(jié)果顯示二甲雙胍單藥治療3個月后EAT厚度顯著下降[EAT0 = （5.07±1.33）mm，EAT3=（4.76±1.32）mm;P<0.001]。此外，BMI也顯著降低[BMI0=（28.27±2.71），BMI3 =（27.29±2.10）;P<0.0001]。在該研究中顯示二甲雙胍單藥治療顯著降低了T2DM患者的EAT厚度和BMI。這表明二甲雙胍可以降低冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生率。但是該研究樣本量相對較小、缺乏炎癥標記物的數(shù)據(jù)，無法分析炎癥對結(jié)果的可能影響。應設(shè)計更大規(guī)模和更詳細的研究，以闡明二甲雙胍對EAT厚度和BMI有利影響的確切機制。

3.6? 其他降糖藥物

α-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖。胰島素促泌劑包括磺脲類和格列奈類，主要藥理作用是通過刺激胰島素分泌，而降低血糖[38]。這兩類藥物目前缺乏與心外膜脂肪組織相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。

綜上所述，由于其解剖位置和細胞組成，心外膜脂肪組織具有獨特的代謝和病理生理特征，使其成為降低2型糖尿病患者心血管風險、實現(xiàn)內(nèi)分泌穩(wěn)態(tài)的治療靶點。盡管某些治療方案（主要是GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑等新藥）對心外膜脂肪組織有一定影響，但臨床療效尚未得到證實，未來還需要大規(guī)模、大樣本的臨床和實驗研究，更好地闡明降糖藥物對心外膜脂肪組織的作用。

[參考文獻]

[1]? Liberale L.The Role of Adipocytokines in Coronary Atheros clerosis[J]. Curr Atheroscler Rep，2017，19（2）：10.

[2]? Iacobellis G D，Corradi，A.M. Sharma.Epicardial adipose tissue： anatomic， biomolecular and clinical relationships with the heart[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2005，2（10）：536-543.

[3]? Antonopoulos AS，C. Antoniades.The role of epicardial adipose tissue in cardiac biology： classic concepts and emerging roles[J]. J Physiol，2017，595（12）：3907-3917.

[4]? Nagy E.Clinical importance of epicardial adipose tissue[J]. Arch Med Sci，2017，13（4）：864-874.

[5]? Ansaldo AM.Epicardial adipose tissue and cardiovascular diseases[J].Int J Cardiol，2019（278）：254-260.

[6]? Schindler TH.Epicardial adipose tissue： A new cardiovascular risk marker[J].Int J Cardiol，2019（278）：263-264.

[7]? Wu Y.Epicardial Fat in the Maintenance of Cardiovascular Health[J].Methodist Debakey Cardiovasc J，2017，13（1）：20-24.

[8]? Russo R.Epicardial adipose tissue： new parameter for cardiovascular risk assessment in high risk populations[J]. Nephrol，2018，31（6）：847-853.

[9]? Packer M，Epicardial Adipose Tissue May Mediate Deleterious Effects of Obesity and Inflammation on the Myocardium[J].J Am Coll Cardiol，2018，71（20）：2360-2372.

[10]? Gruzdeva O. Relationship between epicardial and periv ascular fatty tissue and adipokine-cytokine level in coronary artery disease patients[J].PLoS One，2019，14（6）：0208156.

[11]? Fernandez-Trasancos， A.Glucose and Inflammatory Cells Decrease Adiponectin in Epicardial Adipose Tissue Cells： Paracrine Consequences on Vascular Endothelium[J].J Cell Physiol，2016，231（5）：1015-23.

[12]? Mancio J.Epicardial adipose tissue volume assessed by com puted tomography and coronary artery disease： a systematic review and meta-analysis[J].Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2018，19（5）：490-497.

[13]? Li Y.Epicardial fat tissue in patients with diabetes mellitus： a systematic review and meta-analysis[J].Cardiovasc Diabetol，2019，18（1）：3.

[14]? Wong CX.Associations of Epicardial， Abdominal， and Overall Adiposity With Atrial Fibrillation[J].Circ Arrhythm Electrop hysiol，2016，9（12）.

[15]? Tuttle LJ.Lower physical activity is associated with higher intermuscular adipose tissue in people with type 2 diabetes and peripheral neuropathy[J].Phys Ther，2011，91（6）：923-930.

[16]? Bambace C.Inflammatory profile in subcutaneous and epica rdial adipose tissue in men with and without diabetes[J].Heart Vessels，2014，29（1）：42-48.

[17]? Chun H.Epicardial fat thickness is associated to type 2 diabetes mellitus in Korean men： a cross-sectional study[J].Cardiovasc Diabetol，2015（14）：46.

[18]? Gruzdeva O.Localization of fat depots and cardiovascular risk[J].Lipids Health Dis，2018，17（1）：218.

[19]? Gruzdeva OV.Influence of visceral obesity on the secretion of adipokines with epicardial adipocytes in patients with coronary heart disease[J].Ter Arkh，2018，90（10）：71-78.

[20]? Fuseya T.Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is independently associated with left ventricular diastolic dysfunction in a general population[J].Cardiovasc Diabetol， 2014（13）：126.

[21]? Salgado-Somoza A.Coronary artery disease is associated with higher epicardial retinol-binding protein 4 （RBP4） and lower glucose transporter （GLUT） 4 levels in epicardial and subcutaneous adipose tissue[J].Clin Endocrinol （Oxf）， 2012，76（1）：51-58.

[22]? Sharma D.Recent updates on GLP-1 agonists： Current advan cements & challenges[J].Biomed Pharmacother， 2018（108）：952-962.

[23]? Iacobellis G.Liraglutide causes large and rapid epicardial fat reduction[J].Obesity （Silver Spring），2017，25（2）：311-316.

[24]? Dutour A.Exenatide decreases liver fat content and epicardial adipose tissue in patients with obesity and type 2 diabetes： a prospective randomized clinical trial using magnetic resonance imaging and spectroscopy[J].Diabetes Obes Metab，2016，18（9）：882-891.

[25]? Gallwitz B.Clinical Use of DPP-4 Inhibitors[J].Front Endoc rinol （Lausanne）， 2019（10）：389.

[26]? Lima-Martinez， MM.Effect of sitagliptin on epicardial fat thickness in subjects with type 2 diabetes and obesity： a pilot study[J].Endocrine，2016，51（3）：448-455.

[27]? Shah Z.Long-term dipeptidyl-peptidase 4 inhibition reduces atherosclerosis and inflammation via effects on monocyte recruitment and chemotaxis[J].Circulation， 2011， 124（21）：2338-2349.

[28]? Lamers D.Dipeptidyl peptidase 4 is a novel adipokine poten tially linking obesity to the metabolic syndrome[J].Diabetes， 2011，60（7）：1917-1925.

[29]? Santos LL.Use of SGLT-2 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes mellitus[J].Rev Assoc Med Bras （1992）， 2017，63（7）：636-641.

[30]? Sato T.The effect of dapagliflozin treatment on epicardial adipose tissue volume[J].Cardiovasc Diabetol，2018，17（1）：6.

[31]? Diaz-Rodriguez E.Effects of dapagliflozin on human epicar dial adipose tissue： modulation of insulin resistance， inflammatory chemokine production， and differentiation ability[J].Cardiovasc Res，2018，114（2）：336-346.

[32]? Yagi S.Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Diabetol Metab Syndr，2017，（9）：78.

[33]? Fukuda T.Ipragliflozin Reduces Epicardial Fat Accumulation in Non-Obese Type 2 Diabetic Patients with Visceral Obesity： A Pilot Study[J].Diabetes Ther，2017，8（4）：851-861.

[34]? Bouchi R.Luseogliflozin reduces epicardial fat accumulation in patients with type 2 diabetes： a pilot study[J].Cardiovasc Diabetol， 2017，16（1）：32.

[35]? Xourgia EA. Papazafiropoulou， and A. Melidonis， Effects of antidiabetic drugs on epicardial fat[J].World J Diabetes， 2018，9（9）：141-148.

[36]? Tokubuchi I.Beneficial effects of metformin on energy meta bolism and visceral fat volume through a possible mechan ism of fatty acid oxidation in human subjects and rats[J].PLoS One， 2017，12（2）：e0171293.

[37]? Ziyrek M.Metformin monotherapy significantly decreases epicardial adipose tissue thickness in newly diagnosed type 2 diabetes patients[J].Rev Port Cardiol，2019，38（6）：419-423.

[38]? 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內(nèi)科雜志，2018，38（4）：292-344.

（收稿日期：2019-09-17）