地氟醚后處理對二尖瓣置換術(shù)后心功能的保護作用*

陳瑩， 吳昆鵬， 王德明

南華大學附屬第二醫(yī)院 1麻醉科， 2重癥醫(yī)學科(湖南衡陽 421001)

當心肌發(fā)生缺血時，心肌氧供不足，無氧糖酵解增加，此時葡萄糖成為心肌的主要能量來源。葡萄糖通過細胞膜進入心肌細胞內(nèi)是心肌細胞利用葡萄糖的限速步驟[1]。由于葡萄糖的親水性，無法通過簡單的擴散作用穿過細胞膜的脂質(zhì)雙層，其是在細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白(glucose transports，GLUTs)作用下進入細胞內(nèi)的，葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)是心肌細胞主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運載體[2]。體外循環(huán)心臟手術(shù)中心肌存在明顯的缺血再灌注損傷，而葡萄糖代謝異常是再灌注心肌功能障礙的重要原因[3-4]。研究顯示吸入麻醉藥預(yù)處理在心肌保護方面有積極作用[5]，研究發(fā)現(xiàn)，地氟醚(desflurane)具有較好的抗缺血再灌注損傷的心肌保護作用[6]，但是其在心臟手術(shù)中后處理是否能產(chǎn)生同樣保護作用？又是通過什么樣的作用機制呢？國內(nèi)外基于此的研究極少，為此筆者進行了本臨床研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2016年1月至2017年6月在南華大學附屬第二醫(yī)院住院治療的風濕性心臟病患者為研究對象，選取合格患者56例[二尖瓣關(guān)閉不全(MI)30例，二尖瓣狹窄(MS)26例]，年齡18～59歲，平均(44±9.87)歲，男20例，女36例。均在全身麻醉體外循環(huán)下行二尖瓣置換術(shù)?；颊呷脒x標準：(1)單純二尖瓣病變；(2)無原發(fā)性腦、肺、肝、腎疾病。排除標準：術(shù)中出血>500 mL；術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥；二次手術(shù)；自身免疫性疾病。按隨機數(shù)字表法分為地氟醚組和對照組各28例。兩組在年齡、性別、心率、疾病構(gòu)成、術(shù)前左室射血分數(shù)(LVEF)、左房內(nèi)徑(LAD)、右心室(RV)、平均動脈壓(MAP)等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。兩組術(shù)前用藥情況：兩組術(shù)前包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑(ACEI/ARB)、Ca離子拮抗劑、硝酸酯、螺內(nèi)酯、利尿劑等藥物使用情況差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

項目地氟醚組對照組t/2值P值年齡(歲)43.68±8.7044.32±11.071.670.20性別(例)1.240.20 男128 女1620吸煙[例(%)]10(35.71)12(42.86)0.290.39心率(次/min)92.21±8.0688.79±9.200.690.41原發(fā)病構(gòu)成(例)2.590.09 MI1812 MS1016術(shù)前血糖(mmol/L)5.59±0.765.52±0.631.940.17圍術(shù)期多巴胺用量(g)0.24±0.090.27±0.080.540.47術(shù)前LVEF(%)0.56±0.060.55±0.060.430.52術(shù)前LAD(mm)50.11±5.8653.71±3.762.680.11術(shù)前RV(mm)23.29±2.3523.19±2.480.060.80術(shù)前MAP(mmHg)67.25±5.5266.93±6.370.640.43

表2 兩組術(shù)前使用藥物比較 例(%)

1.2 麻醉及后處理方法 所有患者給予相同的誘導(dǎo)，靜脈注射咪達唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、維庫溴銨0.1 mg/kg麻醉誘導(dǎo)行經(jīng)口氣管插管，麻醉維持采用靶濃度控制輸注給藥模式(target controlled infusion，TCI)，從小劑量逐漸增加，丙泊酚靶濃度1～3 μg/mL，瑞芬太尼靶濃度2～5 ng/mL，依據(jù)手術(shù)刺激及BIS調(diào)節(jié)靶濃度，BIS維持在40～60。純氧機械通氣，調(diào)整呼吸參數(shù)，維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。左橈動脈穿刺置管監(jiān)測動脈壓。右頸內(nèi)靜脈放置三腔靜脈導(dǎo)管監(jiān)測中心靜脈壓和采血，右鎖骨下靜脈行漂浮導(dǎo)管監(jiān)測。地氟醚組在主動脈開放后吸入10 min 1MAC的地氟醚(批號：115165flcl，Baxer公司，美國)，氧流量為2 L/min，隨后用純氧洗脫5 min(流量為4 L/min)，而對照組在主動脈開放前只吸入10 min的純氧。

1.3 觀察指標 分別在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后12 h(T1)、24 h(T2)采集靜脈血5 mL，測定血漿氨基末端前腦利鈉肽(NT-proBNP)、血漿游離脂肪酸(plasma free fatty acid，F(xiàn)FA)及GLUT4水平；并且在升主動脈開放后記錄心臟自動復(fù)跳情況。記錄血管活性藥物的使用情況。在麻醉誘導(dǎo)前(T0)、術(shù)后12 h(T1)、24 h(T2)記錄心臟指數(shù)(CI)，PA、CVP，由同一通過專業(yè)訓(xùn)練的超聲醫(yī)師行床旁即時心臟超聲檢查，監(jiān)測左室射血分數(shù)(LVEF)、左室短軸縮短率(FS)等心臟超聲參數(shù)，按相關(guān)參考公式計算心肌能量消耗(MEE)。心臟彩超檢查：所有患者各項指標均連續(xù)測量3個周期，探頭頻率(1.54 MHz)，分別于研究前后2次行超聲心動圖檢測時，患者取左側(cè)臥位，以美國超聲學會推薦的標準平面測定常規(guī)結(jié)構(gòu)指標。所有的超聲心動圖隨后均由有經(jīng)驗的閱讀者作最后的判讀。并系統(tǒng)觀察所有患者術(shù)中心臟復(fù)跳情況、恢復(fù)心跳后循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定是否需要藥物維持及其劑量、脫離體外循環(huán)機器的時間、ICU拔出氣管導(dǎo)管時間、停留ICU時間，所有患者均由同一團隊完成手術(shù)。

1.4 檢測方法及儀器 用ELISA法檢測血清中GLUT4的表達，具體操作步驟按說明書執(zhí)行(GLUT4檢測試劑盒：上海盈公實業(yè)有限公司)。比濁法測定FFA。日本島津CL-7300全自動生化分析儀，試劑由上海申能公司提供。美國GE Logig 7彩色多普勒超聲診斷儀。漂浮導(dǎo)管(上海伊峰醫(yī)療器械有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心肌能量代謝比較 研究結(jié)束時，兩組在3個時間點LVEF及心率(HR)方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在T2時間點，地氟醚組MEE及血漿FFA明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但是地氟醚組T2 MEE及FFA與其T0、T1時比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

項目地氟醚組對照組MEE(cal/systole) T01.59±0.181.57±0.19 T11.48±0.151.56±0.19 T21.32±0.11?1.54±0.16FFA(mmol/L) T00.85±0.190.89±0.15 T10.81±0.160.90±0.16 T20.52±0.09?0.89±0.14LVEF(%) T052±5.6252±5.65 T153±6.1053±5.38 T255±5.2854±5.82HR(次/min) T076±8.9876±10.05 T176±10.2076±11.26 T276±9.8676±13.52

*與對照組比較P<0.05

2.3 兩組患者不同時間點血漿GLUT4濃度比較 兩組患者GLUT4 T0血漿GLUT4濃度差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在T1及T2時間點，地氟醚組血漿GLUT4濃度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

組別T0T1T2地氟醚組2.34±0.424.77±0.96?6.07±0.40?對照組2.45±0.322.45±0.232.50±0.25

*與對照組比較P<0.05

2.4 MEE與血漿GLUT4表達的相關(guān)性分析 地氟醚組患者T2時MEE與其血漿GLUT4的表達呈顯著負相關(guān)(r=-0.62，P<0.001)，見圖1。

圖1 心肌能量消耗與血漿GLUT4表達的相關(guān)性

2.5 兩組患者術(shù)中及術(shù)后心臟恢復(fù)情況比較 兩組患者體外循環(huán)時間、拔除氣管插管時間和停留ICU時間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。術(shù)中地氟醚組心臟自動復(fù)跳26例，對照組自動復(fù)跳20例，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

項目地氟醚組對照組t/2值P值自動復(fù)跳[例(%)]26(92.86)20(71.43)4.3830.039體外循環(huán)時間(min)26.43±5.7227.89±4.023.8020.056拔除氣管插管時間(h)7.46±1.869.66±2.722.1080.152停留ICU時間(h)21.50±4.7623.14±5.430.8850.351

3 討論

心肌功能調(diào)節(jié)是在心肌缺血再灌注損傷的管理中的一個基本策略。麻醉后處理其作用發(fā)生在關(guān)鍵時刻(再灌注當缺血再灌注損傷開始時)，其中這些心臟保護機制的激活可能超過導(dǎo)致缺血再灌注損傷的機制。早期動物研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥物后處理對缺血再灌注心肌有保護作用，也能減輕炎癥反應(yīng)而對其他內(nèi)臟器官缺血再灌注起到保護作用[7-8]，臨床應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥物能保護人體局部缺血-再灌注損傷的血管內(nèi)皮，能明顯減輕肝腎、大腦等器官缺血-再灌注損傷，其已成為圍術(shù)期器官保護的研究熱點[9-12]。但是吸入麻醉藥物對心肌缺血再灌注損傷的保護作用機制尚不清楚，本研究觀察了地氟醚后處理對體外循環(huán)術(shù)后心肌能量代謝的影響, 以探索地氟醚的心臟保護性能的潛在機制。

地氟醚作為新型吸入麻醉藥，并不像其他吸入麻醉藥那樣產(chǎn)生氣管舒張作用，它對氣道壓、氣道阻力和肺順應(yīng)性的影響并不明顯，因而對循環(huán)的影響更小[13]。與七氟烷不同，地氟烷除了不影響主動脈的機械特性，還能降低犬的總體動脈阻力，具有更加強烈的外周血管擴張作用。同時七氟烷也不具有其他揮發(fā)性麻醉藥物那樣的冠脈擴張作用。在地氟烷的研究中沒有發(fā)現(xiàn)腎毒性的證據(jù)，而且其基本以原型經(jīng)肺內(nèi)排出，毒性小，代謝完全，代謝后形成的F-和非揮發(fā)性有機鹵代化合物明顯少于異氟烷[14]。因而地氟烷臨床使用廣泛，為了進一步探索其心臟保護的作用機制，進行了本次研究。本研究在術(shù)中主動脈開放后吸入地氟醚，相當于一個缺血再灌注地氟醚后處理過程，選擇地氟醚吸入濃度在1MAC，其原因為：吸入麻醉藥ED95為1.3MAC，患者在同時使用阿片類及肌松藥物時，會降低吸入麻醉藥的MAC，而依據(jù)不同患者的具體情況及安全性，故選擇吸入濃度在1.0MAC，臨床也發(fā)現(xiàn)能取得滿意的麻醉效果。吸入麻醉藥一般10～15 min達到穩(wěn)定的血藥濃度，為減少不良反應(yīng)，本研究在麻醉操作中給予10 min吸入。

本研究結(jié)果表明，地氟醚后處理后患者的MEE較之術(shù)前逐漸降低，至術(shù)后24 h地氟醚組MEE明顯低于對照組(P<0.05)。動物實驗中顯示，七氟烷后處理能顯著保護缺血再灌注后心臟的功能，通過增加冠狀動脈血流，改善功能恢復(fù)，降低Bax/Bcl-2和Cyt-C磷酸化水平，并降低線粒體損傷嚴重程度和凋亡程度[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，地氟醚后處理改善體外循環(huán)后患者的心臟功能，明顯減少了患者的心肌能量消耗。心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生發(fā)展過程伴隨著心肌能量代謝障礙，正常心臟的收縮及舒張是做功及耗能過程，心肌代謝及其調(diào)節(jié)主要在于產(chǎn)生能量以保證心臟收縮活動。能量代謝在心臟中的重要性已經(jīng)被廣泛認可，因為心臟具有眾多種類的能量底物以滿足其能量需求[16]。心臟是個攝氧及耗氧均最高的器官，需要充足的能量以保障正常的心肌收縮功能和離子電活動穩(wěn)態(tài)[17]，而其中最主要的能量來源是FFA和碳水化合物的有氧氧化，占心臟中ATP產(chǎn)生的90%～95%[16，18-19]。但是FFA作為能量來源不如葡萄糖高效，在產(chǎn)生同等量ATP的條件下，F(xiàn)FA比葡萄糖需多耗10%。因此，在有氧氧化產(chǎn)能的效率方面，葡萄糖氧化代謝優(yōu)于游離脂肪酸的氧化代謝[18-19]。同時，脂肪酸β氧化中間代謝產(chǎn)物的蓄積可引起心肌舒張功能障礙，而葡萄糖氧化代謝可維持細胞的穩(wěn)態(tài)、減少心肌缺血后的損傷[18，20]。脂肪酸和葡萄糖作為心肌細胞有氧代謝產(chǎn)生ATP的主要能量底物，生理狀態(tài)下兩者維持相對的平衡，并具有代謝競爭的特點[21]。本研究顯示體外循環(huán)后地氟醚組血漿FFA含量隨時間呈下降趨勢，與對照組相比有顯著差異，說明其作為主要的供能底物明顯降低，意味著心肌葡萄糖的總攝人量升高，說明地氟醚在改善心肌能量底物代謝的基礎(chǔ)上，可以起到保護心功能的作用。

心肌缺血時，心肌葡萄糖代謝增強和心肌GLUT4表達增加有密切關(guān)系，這對維持心肌能量供應(yīng)、心肌細胞存活和心肌功能具有保護性作用[22]，以前的研究表明，葡萄糖利用減少是由于減少GLUT4表達和易位到肌細胞表面膜[23]。本研究進一步研究發(fā)現(xiàn)，地氟醚組血漿GLUT4隨時間逐漸增加，T1與T2時間點與對照組比較均顯著增加，提示地氟醚后處理的確提高了體外循環(huán)后心肌的葡萄糖代謝。在研究七氟醚對心肌缺血再灌注的影響過程中，也發(fā)現(xiàn)七氟醚增加了心肌葡萄糖代謝，減少了脂肪酸代謝，而且GLUT4在七氟烷處理后的心臟中表達也是顯著增加的，提示七氟醚通過激活GLUT4 增加葡萄糖攝取[24]。從而推測本研究中，地氟醚可能也是同樣的方式改善體外循環(huán)后心肌的代謝。動物實驗也顯示，接受30 min心肌缺血的狗中抑制GLUT4的移位，心肌葡萄糖攝取是減少的，利用和糖原含量顯然與缺血再灌注心臟損傷相關(guān)聯(lián)[4]。狗的體外循環(huán)實驗顯示，GLUT4 mRNA表達的總量的減少可以是引起心肌胰島素抵抗的重要分子機制之一。缺血期越長，GLUT4 mRNA的量的減少越顯著。在缺血再灌注期間用藥物增加GLUT4 mRNA表達的量，能減輕心肌胰島素抵抗，并在體外循環(huán)期間改善心肌缺血再灌注損傷[23]。本研究在人的體外循環(huán)手術(shù)后也觀察到同樣的結(jié)果，在T2時間點，心肌能量消耗與血漿GLUT4表達呈負相關(guān)，提示了隨GLUT4表達的增加，心肌能量消耗下降，從而改善術(shù)后心功能。術(shù)中及術(shù)后心臟功能恢復(fù)情況也能說明這一問題，我們的觀察發(fā)現(xiàn)，地氟醚組術(shù)中心臟自動復(fù)跳比例明顯高于對照組，提示了地氟醚對心功能是有保護作用的。

綜上所述，地氟醚后處理能明顯改善體外循環(huán)術(shù)后患者的心臟功能及其心肌能量代謝，可能是通過了增加GLUT4的表達，從而增加葡萄糖代謝有關(guān)。當然本研究也存在局限：(1)樣本數(shù)量太少，可能存在偏倚；(2)觀察的數(shù)據(jù)尚有不足，需從更多的方面評估心肌保護作用；(3)未能提供心臟康復(fù)的遠期評價系統(tǒng)。這些都需要在后期的進一步研究中完善。