論唐氏綜合癥產(chǎn)前篩查及診斷

蘇婧朔

【摘要】唐氏綜合征（英文：Down Syndrome， DS）是人類最常見的一種先天性常染色體疾病，這種疾病的主要臨床特征表現(xiàn)為具有特殊的面容，經(jīng)常伴隨先天性心臟病等其他畸形發(fā)生，與常人相比體格發(fā)育較落后，且智力低下。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，在中國的活產(chǎn)嬰兒中，在一萬個當(dāng)中約有5-6人患唐氏綜合癥，男女發(fā)病比例約為3︰2，而有高達(dá)60%的患兒在胎內(nèi)早期便不幸夭折。本篇文章將從表現(xiàn)特征、類型、發(fā)病機(jī)制及預(yù)防方法四方面進(jìn)行講述。

【關(guān)鍵詞】唐氏綜合征;表現(xiàn)特征;類型;發(fā)病機(jī)制;預(yù)防方法

【中圖分類號】R714【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A【文章編號】1005-0019（2019）02-025-01

0前言

唐氏綜合征（英文：Down Syndrome，以下簡稱DS），即21一三體綜合征，通常也被稱為先天愚型，是一種常見的由于第21號染色體減數(shù)分裂后期未發(fā)生分離所導(dǎo)致的先天性常染色體疾病。在1886年，英國的Lang Down第一次對這種疾病進(jìn)行了粗略的描述，因而這種疾病又被稱作Down綜合征[1]。1959年，Lejune等科學(xué)家完成了對這種疾病的正式證明，是由于DS患者的第21號染色體比正常人多一條所導(dǎo)致。

DS在新生兒當(dāng)中發(fā)病率較高，在中國的活產(chǎn)嬰兒中，在一萬個當(dāng)中約有5-6人患DS。此外，DS患者還經(jīng)常伴有多種疾病發(fā)生，比如先天性心臟病，阿爾茨海默癥、免疫力低下[2]。據(jù)有關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，僅在2013年，每一個DS患者對其所在的家庭和社會所帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)分別為39.06萬元、45.43萬元，相當(dāng)于50倍的人均GDP;而整年所有的新發(fā)DS患者更給我們國家?guī)砹烁歉哌_(dá)81.39億元的沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān) [3]。而且目前，這種疾病發(fā)病率較高，而且尚無法治愈，不僅給家庭，也給社會帶來非常沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。

1表現(xiàn)特征

1.1智力低下

DS患者大多表現(xiàn)為中度精神發(fā)育遲緩，且其智商（IQ）更會隨著年齡的增長不斷下降。有專家表明，在從1歲增長至10歲過程中，DS患者的平均IQ水平會從58下降到40以下，但也有專家認(rèn)為，DS患者在青少年時期之后才會降低[4]。但絕大多數(shù)的研究數(shù)據(jù)顯示，影響DS患者IQ的重要因素為環(huán)境，在環(huán)境因素較好的情況下，其IQ通常表現(xiàn)較高[5]。

1.2語言發(fā)育障礙

DS患者的語言系統(tǒng)發(fā)育較為遲緩，4-6歲時才會開始講話，且有三分之一以上的患者的語音節(jié)律表現(xiàn)為不正常，更有高達(dá)百分之九十五以上的患者患有不同程度的口吃、發(fā)音不清、聲音低沉沙啞等癥狀[6]。

1.3行為運(yùn)動障礙

DS患者可進(jìn)行簡單重復(fù)性動作，能從事簡單性勞動，但動作表現(xiàn)出不協(xié)調(diào)且較笨拙，不過這在不同的患者當(dāng)中，存在著比較大的差異。大多數(shù)患者常發(fā)出傻笑，且性格溫和，脾氣不大，容易緊張，但也有少數(shù)的患者性格偏激易怒、甚至容易有攻擊性行為。

1.4生長發(fā)育障礙

先天性DS患者在出生時，長度比正常新生兒短約1～3cm，且其母體的妊娠期平均只有約262～272天，較正常妊娠期（約280天）較短。在出生之后，DS患兒由于經(jīng)常具有較深的睡眠，弄醒都較為困難，更難進(jìn)行營養(yǎng)攝入，在生長發(fā)育上較為遲緩。

1.5特殊的外貌

DS患者在外貌上表現(xiàn)較特殊，耳朵位置較低，鼻梁位置較低，口經(jīng)常半張，或把舌頭伸出，舌頭形狀也比較渾圓，舌面上有很多較深的裂溝。手指長度較短，且手掌較厚，大約有40%的患兒的手掌表現(xiàn)為通貫掌。

2類型

根據(jù)核型的不同，可以將DS分為三種類型：嵌合型、易位型、三體型。

2.1嵌合型

此類患者是由于在受精卵在有絲分裂期間，第21號染色體不發(fā)生分離，導(dǎo)致體內(nèi)具有兩種核型，一種表現(xiàn)為正常的核型，一種表現(xiàn)為21-三體核型細(xì)胞;或者在父母的生殖細(xì)胞中，具有21-三體嵌合型核型，極少情況下導(dǎo)致具有兩種以上的核型。

2.2易位型

此類患者大多為遺傳因素導(dǎo)致，指母親或者父親為第21號染色體平衡易位的攜帶者。這種類型的DS患者的染色體數(shù)目為46條，較為常見的是，在21號染色體與第14條染色體上，在染色體的近端出的著絲粒發(fā)生斷裂，再由兩條長臂發(fā)生組合，相互易位形成一條新的染色體，即羅伯遜易位。

2.3三體型

此類患者的形成是由于生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂期間，第21號染色體不發(fā)生分離，會形成的異常精子或卵子，然后這種異常的精子 （或卵子）在和正常整倍體卵子（或精子）結(jié)合后，導(dǎo)致形成異常受精卵。

3發(fā)病機(jī)制

目前，有關(guān)于具體的DS產(chǎn)生的機(jī)制尚不明了，有待進(jìn)一步的研究。有關(guān)DS的發(fā)病機(jī)制主要產(chǎn)生了3種學(xué)說，包括基因劑量效應(yīng)學(xué)說、發(fā)展不平衡學(xué)說以及二次打擊學(xué)說。

在發(fā)展不平衡學(xué)說中，專家認(rèn)為DS的發(fā)生主要是因?yàn)椴黄胶獾牡?1號染色體總基因劑量 [7]。在這種學(xué)說的基礎(chǔ)上，基因劑量效應(yīng)學(xué)說認(rèn)為DS的產(chǎn)生是由于在21號染色體上，存在著一個或若干個過度表達(dá)的特定基因。二次打擊學(xué)說認(rèn)為，在基因突變的基礎(chǔ)上，基因表達(dá)失調(diào)，引起患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，繼而導(dǎo)致體內(nèi)神經(jīng)元功能的凋亡，最后導(dǎo)致了DS的發(fā)生 [8]。目前在基因劑量效應(yīng)學(xué)說和二次打擊學(xué)說中，專家的研究較集中。

4預(yù)防方法

由于目前對DS的發(fā)病機(jī)制尚不明了，因而也沒有根除的治療方法。因此，在目前階段，能降低這種出生缺陷疾病發(fā)生概率的重要手段唯有依賴于產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的出生干預(yù)。

4.1產(chǎn)前篩查

產(chǎn)前篩查主要指孕婦在懷孕7～12周以及15～20周對孕婦的年齡、超聲檢查、胎兒母體血清檢測以及聯(lián)合篩查方案進(jìn)行綜合性篩查，以此來評估孕婦體內(nèi)胎兒DS的患病概率。

4.1.1孕婦的年齡篩查

DS的發(fā)病率會隨著孕婦年齡的增大而增大，35歲以上的高齡產(chǎn)婦娩出DS的概率較高。但在實(shí)際情況中，即使孕婦年齡在35歲以下，也有很大可能娩出DS患兒。有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料顯示，35歲以下的唐氏妊娠孕婦占所有唐氏妊娠產(chǎn)婦的70%以上 [9]。因此，產(chǎn)婦年齡作為綜合考察的一項(xiàng)指標(biāo)，一般僅用于初步預(yù)估DS患病率，并不能納入其臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。

4.1.2超聲篩查

許遵鵬， 韓瑾， 李蓓[10]等在1985年首次發(fā)表報(bào)道，在妊娠中期的的超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，DS患兒的脖頸后軟組織及皮膚變厚。這是DS患者最早用圖像確認(rèn)的報(bào)道，在這之后，隨著研究的深入，其超聲特征慢慢的被更加準(zhǔn)確形象的描述。

4.1.3胎兒母體血清學(xué)的篩查

這種篩查方法是對懷孕14～21周的孕婦的外周血血清進(jìn)行定量檢測，包括某些特異性的生化指標(biāo)，并結(jié)合孕婦的綜合指標(biāo)，比如孕周、年齡等，輸入到篩查軟件中，最終計(jì)算出妊娠后發(fā)生唐氏綜合征的概率，用來評估患病的風(fēng)險(xiǎn)高低。目前，主要對以下幾種生化指標(biāo)進(jìn)行檢測：人絨毛膜促性腺激素（HCG）、甲胎蛋白（AFP）、游離雌三醇（uE3）等。

4.1.4聯(lián)合篩查方案

這種方法是指選擇多種血清標(biāo)記物，進(jìn)行聯(lián)合檢測，但這種方案的測試費(fèi)用較高，而且難度較高，需要綜合考慮兩種或多種標(biāo)記物能不能是檢測效果準(zhǔn)確。在目前臨床的使用中，比較常用的有兩聯(lián)篩查、三聯(lián)篩查或者四聯(lián)篩查，然后在臨界值之間進(jìn)行比對。

4.2產(chǎn)前診斷

4.2.1傳統(tǒng)方法

傳統(tǒng)方法中，檢測DS胎兒，一般在不同孕周采取不同的檢測方法，在9～11周，采用絨毛穿刺，采集絨毛細(xì)胞培養(yǎng);在18～20周，采用羊膜腔穿刺，采集羊水的細(xì)胞培養(yǎng);在懷孕20周左右采用臍靜脈穿刺方法，采集臍血的細(xì)胞培養(yǎng)，然后對觀察其位于細(xì)胞分裂中期的核型。

這種方法被稱為產(chǎn)前診斷DS患病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，因?yàn)槠浣Y(jié)果較為準(zhǔn)確，但是由于要采集絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞或者臍血細(xì)胞，會產(chǎn)生創(chuàng)傷，會導(dǎo)致感染傷口、出血，嚴(yán)重情況下更為導(dǎo)致流產(chǎn)，且費(fèi)用較高，細(xì)胞不易培養(yǎng)。因此為改進(jìn)這種檢測方法，人們想出了利用孕婦外周血來檢測的設(shè)想，但由于在外周血中，含有極少的核細(xì)胞，導(dǎo)致其分離難度較大，造成價(jià)格十分昂貴，所以，在臨床上，這種方法并未用來推廣檢測。

4.2.2熒光原位雜交技術(shù)（FISH）

這種方法已廣泛用在臨床中對于遺傳學(xué)疾病的檢測，在歐美等發(fā)達(dá)國家中，對染色體異常的檢測更是占到了30%～40%。 Iselius L， Jacobs P， Morton N.[11]等利用DSCR探針，在21號染色體的22位點(diǎn)進(jìn)行雜交，用來檢測染色體的數(shù)目異常，結(jié)果證實(shí)了這種技術(shù)具有較強(qiáng)的靈敏性和靶向特異性。這種技術(shù)可以縮短細(xì)胞培養(yǎng)的診斷時間，還具有靈敏性高、靶向特異性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)，成為了一種有著極好前景的技術(shù)手段。

4.2.3孕婦血漿中游離胎兒DNA及RNA的檢測

在1997年，有研究取得了無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的重要進(jìn)展，這一研究驚奇的發(fā)現(xiàn)胎兒的游離DNA竟然存在于母體的外周血漿中，但這類游離的DNA僅具有較短DNA片段， 80%的片段小于193 bp。隨著孕齡的增加，其濃度會逐漸升高，在妊娠前8周達(dá)到數(shù)量的峰值。有研究數(shù)據(jù)表明，在DS胎兒中具有較多的DNA含量，因此可以選擇游離的DNA，對胎兒進(jìn)行篩查。

目前，在國內(nèi)外有許多關(guān)于DS的篩查方案，臨床是應(yīng)用較廣的是聯(lián)合篩查方案，但這種方法目前還有很多問題需要克服，比如準(zhǔn)確性低，容易有假陽性問題。同時，由于目前對這一疾病的發(fā)生機(jī)制，也尚沒有較完整的記載，所以，探尋DS的發(fā)生機(jī)制，并尋找更加優(yōu)質(zhì)的具有準(zhǔn)確性高、方便快捷且成本較低的診斷技術(shù)，已經(jīng)成為這一領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

5總結(jié)

唐氏綜合征從第一例病狀的發(fā)現(xiàn)到對其病狀特征以及類型的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過了漫長的過程。由于不了解唐氏綜合征的發(fā)病機(jī)制，目前并沒有根除的治療方法，導(dǎo)致患者家庭承受了不可磨滅的痛苦。但是經(jīng)過眾多學(xué)者的研究，目前能通過產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷對出生進(jìn)行干預(yù)，進(jìn)而降低這種疾病的發(fā)生概率。而在未來，學(xué)者們將進(jìn)一步探尋這種疾病的發(fā)病機(jī)制，找到有效的治療方法，為患者家庭帶來福音，造福人類。

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