雙相躁狂獎賞異常的腦機(jī)制

謝玉虹

雙相障礙是重性精神疾病之一，發(fā)病率約為1%[1]。雙相障礙增加死亡率，尤其是自殺死亡率[2]?；颊叩穆殬I(yè)和人際交往能力、社會心理調(diào)節(jié)能力受損，對家屬和社會造成一定的疾病負(fù)擔(dān)。

患者在躁狂發(fā)作時，情緒高漲且不穩(wěn)，甚至?xí)霈F(xiàn)破環(huán)性及攻擊性行為，比如睡眠減少、精力旺盛、傷人毀物、亂花錢等。再者，躁狂發(fā)作時患者目標(biāo)增多、要求和期望增多且不符合實際情況[美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版(DSM-IV)]，患者出現(xiàn)亂花錢、給別人送錢、覺得自己賺錢能力很強(qiáng)、開公司、做投資等臨床癥狀。這嚴(yán)重影響患者的正常社會功能，甚至影響家屬親友的日常生活，使得患者難以管理、難以被說服。而有理論認(rèn)為躁狂發(fā)作與對獎賞異常敏感有關(guān)，躁狂患者的獎賞回路異常激活，這使得躁狂患者高估獎賞的價值，更傾向于選擇沖動和冒險的行為。因此對躁狂患者獎賞文獻(xiàn)的綜述有助于理解患者癥狀，以做到早期干預(yù)、早期治療。

1 雙相障礙與獎賞異常

獎賞是指個體在做出某種決策或行為后獲得主觀或客觀的價值收益[3]，從而強(qiáng)化行為或決策的再次出現(xiàn)。獎賞可分為虛擬獎賞和真實獎賞，真實獎賞和虛擬獎賞對行為的影響不同。獎賞可分為一級獎賞和二級獎賞，一級獎賞是物種存活所必須的，在給予某種獎賞后條件反射強(qiáng)化某種行為，比如食物；而二級獎賞是人類所特有的，為了尋求喜歡和快樂的感覺，如社會獎賞、他人的贊許或表揚(yáng)等[4]。而人類在生存過程中離不開金錢。獎賞在健康大學(xué)生群體、物質(zhì)濫用人群、注意力缺陷障礙人群及焦慮障礙人群等有一定的研究，而對于雙相躁狂這一群體的研究較少。物質(zhì)濫用、注意力缺陷障礙和雙相躁狂的共同特征之一就是無法控制沖動，所以躁狂發(fā)作的沖動性可能也與大腦獎賞異常有關(guān)。而躁狂發(fā)作的沖動如亂花錢、做投資等，這些都與金錢有關(guān)系，或許可用金錢獎賞探究躁狂發(fā)作的獎賞異常。

1.1 行為趨近系統(tǒng)理論 行為趨近系統(tǒng)理論(Behavioral Approach System ,BAS)認(rèn)為躁狂發(fā)作的病因之一在于過度追求目標(biāo)，而抑郁癥狀則是與目標(biāo)挫敗有關(guān)[5]。該理論主要闡述獎賞異常與躁狂發(fā)作的聯(lián)系。獎賞系統(tǒng)調(diào)節(jié)能力減弱導(dǎo)致抑郁癥、藥物濫用等精神心理疾病，尤其是在雙相障礙中較為明顯。根據(jù)該理論，躁狂發(fā)作時面對目標(biāo)和獎賞線索時獎賞系統(tǒng)過度激活。另外，躁狂發(fā)作也與雙相障礙的發(fā)病年齡、間歇期的長短、發(fā)作次數(shù)有關(guān)[6]。有證據(jù)表明躁狂發(fā)作與獎賞異常敏感有關(guān)，Wright KA等[7]對雙相緩解期患者和控制組進(jìn)行研究，得出躁狂發(fā)作發(fā)病之前的心境狀態(tài)和恢復(fù)時間與獎賞異常激活有關(guān)。而有一項研究對雙相障礙患者進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)雙相障礙患者中獎賞異常程度與再次發(fā)病可能性和間歇期有關(guān)，而追求高回報和不切實際的目標(biāo)可以預(yù)測雙相障礙的首次發(fā)病[6]。

同時也有一些研究對不同年齡階段的雙相障礙進(jìn)行研究，大多數(shù)采用的是行為趨近量表(Behavioral Approach Scale ,BAS)和行為抑制量表(Behavioral Inhibition Scale ,BIS)。Liu RT等[5]對14～19歲高中生和大學(xué)生進(jìn)行大樣本測量，結(jié)果顯示在這個年齡階段BAS量表得分無明顯差異，雙相障礙患病風(fēng)險無明顯的年齡界限。而Gruber J等[8]對425例雙相障礙青少年患者進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果表明BIS得分與躁狂癥狀有關(guān)，而BAS得分和抑郁癥狀有關(guān)。這兩項研究結(jié)論的不一致可能與選取的被試有關(guān)，Liu RT等調(diào)查群體是健康的高中生和大學(xué)生，而Gruber J等研究對象是雙相障礙青少年。

而Gilbert KE等[9]對23例處于青春期的雙相障礙患者使用巴瑞特沖動量表(The Barratt Impulsiveness Scale, BIS)測量，結(jié)果顯示BIS得分雙相組高于健康對照組，且快速循環(huán)雙相障礙患者的BIS得分更高。該研究認(rèn)為沖動性是青少年雙相障礙的核心特征之一，尤其是在快速循環(huán)亞型。因此需進(jìn)一步探究青春期的沖動性是否是雙相障礙發(fā)病風(fēng)險因素之一。

Bauer IE等[10]研究表明雙相障礙與獎勵為基礎(chǔ)的決策有關(guān)的沖動會持續(xù)到成年后期，成年后期決策風(fēng)險會增加。而成年后期健康被試會更傾向于做出更謹(jǐn)慎、保守的決策，雙相障礙使得患者做決策時更沖動。該研究采用橫斷面研究，要得出確切的結(jié)論需采用縱向研究跟蹤隨年齡增長躁狂患者獎賞發(fā)展的異常。

根據(jù)該理論，過度追求目標(biāo)、顛倒作息是躁狂發(fā)作的危險因素之一，而無目標(biāo)或消極目標(biāo)則是抑郁發(fā)作的危險因素之一，這對處于間歇期的患者再次發(fā)作進(jìn)行早期識別有指導(dǎo)意義。躁狂發(fā)作次數(shù)、間歇期的長短、恢復(fù)時間與獎賞異常有關(guān)，這有助于更好地理解雙相障礙[11，12]。

2 雙相躁狂獎賞異常的腦機(jī)制研究

2.1 事件相關(guān)電位(ERP)研究 ERP具有較好的時間分辨率，用來研究雙相障礙躁狂發(fā)作可有助于更好地理解獎賞過程。一些研究表明N2、P3是與金錢獎賞有關(guān)的，周平艷等[13]用Go/No-Go任務(wù)對戒毒和健康控制組進(jìn)行試驗，結(jié)果表明N2、P3在不同額度的金錢獎賞下差異不顯著。Flores A等[14]研究發(fā)現(xiàn)N1、P3、N2成分受預(yù)期獎賞價值和刺激類型所調(diào)節(jié)，表明了注意力和動機(jī)資源的分配會受到金錢和預(yù)期結(jié)果的社會性質(zhì)的影響。在收獲階段，P2、P3和反饋負(fù)波(Feedback Related Negativity, FRN)成分受到不同水平的獎賞價值和刺激類型的調(diào)節(jié)，發(fā)現(xiàn)獎賞期待和收獲對于不同的刺激類型是不同的。在社會獎賞任務(wù)和金錢獎賞任務(wù)的期待階段，有無獎賞線索N1、P2兩個成分顯著不同。

在一些研究中也發(fā)現(xiàn)P300成分與獎賞有關(guān)。P300潛伏期與被試試驗興趣呈正相關(guān)[16]，在賭博任務(wù)中，P300波幅對獎賞價值比較敏感。與正性圖像相比，負(fù)性圖像能引發(fā)更大的P300波幅[15]。FRN、P3成分與沖動性、多動、執(zhí)行功能和工作記憶有關(guān)，而對于雙相障礙來說，這些成分與獎賞的重要程度有關(guān)。郭婷等[17]對29名大學(xué)生分別進(jìn)行金錢激勵任務(wù)(MID)和情感激勵任務(wù)(AID)，在結(jié)果反饋階段，AID誘發(fā)出了比 MID更大的FRN-P3波幅，而在期待和目標(biāo)反應(yīng)階段，MID誘發(fā)出的cue-P3成分比AID更大。FRN是在出現(xiàn)行為錯誤或失去金錢等負(fù)性反饋刺激后出現(xiàn)的腦電成分[18]。一項研究指出FRN可作為獎賞敏感的指標(biāo)之一，F(xiàn)RN波幅是在與獎賞結(jié)果誘發(fā)下的大腦活動，因此，F(xiàn)RN波幅抬升對應(yīng)獎賞敏感性增強(qiáng)，F(xiàn)RN降低與獎賞鈍化有關(guān)[19]。

2.2 腦影像學(xué)研究 獎賞回路主要是由中腦、皮層下區(qū)域、內(nèi)側(cè)前額葉和扣帶回前部皮質(zhì)組成的。這一回路主要參與反饋獎賞、學(xué)習(xí)、評估獎賞預(yù)期、預(yù)測錯誤等過程。紋狀體是參與獎賞期待階段的重要腦區(qū)、也參與一級獎賞的過程。眶額皮層在獎賞回報階段、評估獎賞價值中有重要作用。杏仁核、紋狀體、前額葉主要是對獎賞信息進(jìn)行處理、識別，預(yù)期獎賞和組織與目標(biāo)有關(guān)的行為[20]。

躁狂患者的額葉-紋狀體獎賞回路異常激活，而單相抑郁在這個通路較為遲鈍[21]。單相抑郁無法調(diào)節(jié)自己的行為回應(yīng)間歇性獎賞，可能是由于多巴胺能信號減弱，抑郁癥患者更少使用獎賞信息去參與決定，獎賞鈍化幫助預(yù)測抑郁癥狀的嚴(yán)重程度。而雙相躁狂則表現(xiàn)相反，其對獎賞線索異常敏感，在獎賞期待階段也表現(xiàn)出對獎賞的異常激活[22]。

一些研究采用功能性磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)技術(shù)，比如Abler B等[23]使用fMRI技術(shù)和貨幣獎賞任務(wù)對躁狂患者、精神分裂癥患者和健康對照進(jìn)行研究，與控制組相比，躁狂患者在不期望獎勵出現(xiàn)時，左側(cè)腹側(cè)紋狀體激活明顯減少，表明腹側(cè)紋狀體可能受損。這可能是躁狂患者決策和學(xué)習(xí)缺陷的神經(jīng)基礎(chǔ)，這為躁狂患者常做出一些不理想、不利的決定提供了神經(jīng)解釋。Knutson B等[24]用金錢延遲任務(wù)對12名健康被試進(jìn)行fMRI掃描，結(jié)果顯示紋狀體和近中前腦結(jié)構(gòu)(包括腦島、尾狀核、殼核和近中央前額葉皮層)有顯著激活。另外，前扣帶回和丘腦涉及到懲罰的過程中， Sharma A等[25]則發(fā)現(xiàn)雙相抑郁在社會獎賞任務(wù)中腹側(cè)紋狀體激活減少，而當(dāng)雙相抑郁癥狀更嚴(yán)重時，左側(cè)眶額葉皮質(zhì)有更多激活。雙相障礙對于高報酬更敏感，額葉-紋狀體功能連接與過高評估獎賞有關(guān)價值，同時與忽略其他的追求獎賞行為選擇有關(guān)。前額腦區(qū)是獎賞異常有關(guān)的腦區(qū)，而杏仁核則是與獎賞動機(jī)和獎賞學(xué)習(xí)有關(guān)[11]。以上研究表明紋狀體、前額葉是獎賞異常相關(guān)的腦區(qū)，可作為評估獎賞異常的參考指標(biāo)。

另一項研究采用正電子發(fā)射X線斷層攝相術(shù)(PET)技術(shù)探測6例躁狂患者，發(fā)現(xiàn)躁狂患者前額灰質(zhì)減少激活，而前扣帶回激活增加，這與躁狂癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān),與躁狂患者決策缺陷有關(guān)。而與控制組相比，雙相抑郁組無顯著激活[26]。而這種異常是特質(zhì)性還是狀態(tài)性的，目前研究尚未有定論。Trost S等[27]對雙相I型、雙相緩解期和抑郁癥患者進(jìn)行理性欲望困境(Desire-reason Dilemma，DAD)任務(wù)，發(fā)現(xiàn)杏仁核和殼核可能與雙相障礙與獎賞過程異常有關(guān)，這可能是雙相障礙疾病的特異標(biāo)記。一項研究以成年后期雙相障礙患者和健康對照為被試，發(fā)現(xiàn)與獎勵為基礎(chǔ)的決策有關(guān)的沖動會持續(xù)到成年后期，老年雙相障礙患者更可能會增加決策失敗風(fēng)險和做冒險決定[10]，但是該研究是橫斷面研究，追蹤成人早期雙相障礙和老年患者決策風(fēng)險是如何變化尚未可知。雙相障礙獎賞激活異常是特質(zhì)性的還是狀態(tài)性的，是否會伴隨年齡變化還需進(jìn)一步研究。

2.3 金錢獎賞和社會獎賞的相關(guān)研究 躁狂患者對金錢獎賞更為敏感，一些研究對不同獎賞類型如金錢、愉快圖片、社會獎賞等進(jìn)行比較，Smoski MJ等[28]用金錢獎賞任務(wù)來評估患者預(yù)期收到金錢和愉快圖像時的腦成像研究：與對照組相比，抑郁組在預(yù)期金錢獎賞與愉快圖片獎勵時，右殼核有更大的激活，結(jié)果表明抑郁癥患者期待獎勵網(wǎng)絡(luò)激活時，愉快圖片比金錢激活更少。Dutra SJ等[29]用金錢獎賞和社會獎賞任務(wù)，以雙相緩解期患者和健康對照組為被試進(jìn)行研究，結(jié)果表明在獎賞期待階段，枕葉皮質(zhì)區(qū)金錢獎賞比社會獎賞有更多激活。Rademacher L等[30]使用fMRI技術(shù)、社會獎賞和金錢獎賞任務(wù)考察被試在獎賞期待和享受獎賞的差別，結(jié)果發(fā)現(xiàn)獎賞期待比享受獎賞在腹側(cè)紋狀體有更多的激活。Kahn DA等[31]表明雙相障礙享受獎賞、快樂和滿足感的相關(guān)腦區(qū)受損。相對于社會獎賞，金錢獎賞在丘腦上有更多的激活。以上研究表明相對于社會獎賞、愉快圖片，躁狂患者在金錢獎賞的刺激紋狀體、殼核、丘腦等腦區(qū)激活更大。

其次，Sharma A等[32]使用社會獎賞任務(wù)對單雙相抑郁患者進(jìn)行測試，在社會報酬階段，雙相抑郁癥患者的腹側(cè)紋狀體有更大的激活，這兩種疾病在社會報酬有差異，雙相抑郁嚴(yán)重程度與左側(cè)眶額葉皮質(zhì)激活程度有關(guān)。研究表明，兩者在社會獎賞任務(wù)有差異，而社會獎賞任務(wù)在躁狂患者和抑郁患者之間有無差別尚未可知。

3 小結(jié)

綜上所述，躁狂發(fā)作時患者會傷人毀物，這與躁狂患者對腦區(qū)獎賞異常激活有關(guān)。躁狂患者的額葉-紋狀體通路在獎賞期待和獎賞收獲階段過度激活，獎賞回路異常，這與躁狂患者的首次發(fā)作年齡、間歇期長短、恢復(fù)時間等有關(guān)?；颊咔邦~葉受損導(dǎo)致控制沖動調(diào)節(jié)能力下降，無法整合來自紋狀體的信號傳遞。而這對于不同的獎賞如金錢獎賞、社會獎賞等有無差異，尚需進(jìn)一步研究。目前大多數(shù)研究都是以雙相躁狂緩解期進(jìn)行試驗，對于雙相躁狂急性期、穩(wěn)定期研究較少。而這種獎賞異常是特質(zhì)性的還是狀態(tài)性的，是否會伴隨心境狀態(tài)起伏而不同尚未可知。其次，雙相躁狂伴精神病性癥狀時會有夸大妄想等，而這與獎賞異常敏感的關(guān)系尚未可知。再者，患者有無接受藥物治療以及藥物治療類型對獎賞的影響須進(jìn)一步的研究。

目前已有的關(guān)于獎賞機(jī)制的研究主要集中在單雙相抑郁，而對于躁狂發(fā)作階段研究相對較少，未來研究可從以下幾點入手：(1)采用縱向研究，追溯患者在躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作不同時期對獎賞的差異；(2)探究患者的急性期、緩解期在獎賞有無差異；(3)在不同的年齡階段獎賞異常是否存在差異。因此，未來對雙相障礙患者獎賞的研究應(yīng)根據(jù)疾病的特點設(shè)計更適合這一群體的范式。