新一代插入式心電監(jiān)測器對原因不明性腦卒中患者中心房顫動的檢出研究

李延輝，Venkatakrishna Tholakanahalli，Selcuk Adabag，楊進剛，王仲，李劍明

缺血性腦卒中是致死、致殘的主要原因之一[1]。經(jīng)常規(guī)臨床評估后仍有20%～40%的患者不能確定其腦卒中原因，臨床上將這類患者稱為原因不明性腦卒中，其人群年發(fā)病率約0.36‰[2]。最近一項大規(guī)模隨機對照臨床研究——CRYSTAL AF研究表明，原因不明性腦卒中患者應用插入式心電監(jiān)測器（ICM）Reveal XT可明顯改善心房顫動（房顫）的檢出率，估計3年房顫檢出率約為30%，而Holter的檢出率僅3%[3]。新一代ICM Reveal LINQ不僅體積更小，而且采用了無線遙測遠程監(jiān)控技術(shù)以及新的P波濾波技術(shù)和房顫識別算法，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準其應用于臨床，2015年6月18日獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準[4]。最近，Li等[5]對Reveal LINQ的臨床應用進行了研究，目前尚無ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的臨床應用研究[6]。本研究旨在探討ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對房顫的識別準確性及檢出情況。

1 資料與方法

研究設(shè)計：本研究是一項單中心、觀察性臨床研究，用于評價新一代ICM Reveal LINQ（美敦力，美國）在原因不明性腦卒中患者中對房顫的識別和檢出效果。所有患者均在手術(shù)前簽署了書面知情同意書。本研究得到美國明尼蘇達大學退役軍人中心醫(yī)院倫理委員會批準。

研究對象：連續(xù)入選自2014年9月11日至2017年9月10日在美國明尼蘇達大學退役軍人中心醫(yī)院植入新一代ICM Reveal LINQ的原因不明性腦卒中患者。原因不明性腦卒中定義為：不明原因的腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）且伴有影像學腦梗死的證據(jù)。TIA的患者必須具備下列癥狀之一：發(fā)音或語言障礙、一個肢體的無力或偏盲。經(jīng)過美國和歐洲指南建議的標準評估后腦卒中或TIA的機制未能確定視為原因不明。美國或歐洲指南建議的評估手段至少包括下列檢查：（1）頭顱磁共振成像（MRI）或計算機斷層攝影（CT）；（2）12 導聯(lián)心電圖；（3）24小時心電監(jiān)測（例如，Holter）；（4）經(jīng)食管超聲心動圖檢查；（5）頭頸部有創(chuàng)或無創(chuàng)血管造影（CT或MR血管造影）或（6）＜55歲患者評估為促血栓狀態(tài)[7]。ICM植入指征：（1）6個月內(nèi)發(fā)生的、經(jīng)頭顱MRI證實的急性缺血性腦卒中或TIA；（2）經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生評估確定為原因不明性腦卒中或TIA[8]，在診斷原因不明性腦卒中時需進行經(jīng)食管超聲心動圖檢查和頭頸部血管造影（MR或經(jīng)導管），年齡＞55歲的患者可以經(jīng)顱多普勒超聲血管檢查代替頭頸部血管造影（有創(chuàng)或無創(chuàng)）；（3）經(jīng)常規(guī)12導聯(lián)心電圖、心電監(jiān)測及至少24小時Holter檢查除外房顫病史。排除標準：年齡＜18歲、不具有完全民事行為能力和預期壽命＜18個月的患者。

植入裝置、方法及參數(shù)設(shè)置：ICM Reveal LINQ系統(tǒng)的構(gòu)成、遠程數(shù)據(jù)傳輸、心律失常事件識別和預警以及Reveal LINQ LNQ11的植入操作，我們在以往的研究中已經(jīng)介紹過[9]。ICM植入后的參數(shù)設(shè)置：QRS波振幅感知閾值設(shè)置為35 μV，心動過速的識別頻率為150 次/min，心動過緩設(shè)定為連續(xù)4個R-R間期＞2 s，心臟停搏為R-R間期＞3 s，房顫識別類型設(shè)定為AF only，房顫識別敏感度設(shè)定為aggressive sensitivity，Ectopy rejection設(shè)定為 Nominal，心電圖存儲設(shè)定為All episodes。裝置Reveal LINQ LNQ11可以每日自動向美敦力公司CareLink網(wǎng)絡傳輸數(shù)據(jù)資料。美敦力公司CareLink數(shù)據(jù)中心向醫(yī)生發(fā)送警示（alert）信息提示的情況包括：（1）患者觸發(fā)（或者20 min內(nèi)裝置同時識別的發(fā)作）；（2）裝置識別的心動過速（tachycardia）、心臟停搏（asystole）、心動過緩（bradycardia）及房顫；（3）房顫負荷超過臨床醫(yī)生設(shè)定的閾值；（4）心室率超過臨床醫(yī)生設(shè)定的閾值；（5）電池電量不足。CareLink數(shù)據(jù)中心整理報告的資料包括警示（alert）信息、事件（events）信息、患者觸發(fā)的心電信息和匯總（summary）信息。匯總信息每30天一次，每3個月有一次90天的上述信息匯總。

Reveal LINQ的房顫自動識別算法：房顫識別算法主要是根據(jù)R-R間期和P波積分。Reveal LINQ在既往R-R間期識別算法的基礎(chǔ)上增加基于P波積分的房顫算法，可以減少房顫的不恰當識別。此算法基于2 min的心電圖記錄，在一個2 min間期的心電圖結(jié)束時被識別為房顫，則此2 min的心電圖被存儲，Reveal LINQ的自動無線傳輸功能在每天夜間自動傳送當天最長房顫發(fā)作的最后10 s的心電圖，但患者可以手動無線傳輸所有的心電事件記錄。

隨訪和資料收集：患者于植入后2～4周首次門診隨訪，分別于植入前、植入后和隨訪時收集資料。隨訪時間終止于2017年11月21日。觀察指標和終點：（1）手術(shù)的安全性指標和成功率，包括有無感染及切口愈合等；（2）人工分析機器算法識別的房顫事件的原始心電圖記錄，確定機器算法識別房顫事件的正確率，機器算法識別的房顫事件的原始心電圖由2名臨床心臟電生理醫(yī)師獨立進行人工判讀，如果兩人判讀結(jié)果不一致，由另外一名資深電生理醫(yī)生判讀；（3）原因不明性腦卒中患者持續(xù)時間大于6 min的房顫檢出率及第1次檢出時間。

統(tǒng)計學方法：所有數(shù)據(jù)通過SPSS 22.0統(tǒng)計軟件包進行處理分析。所有資料兩次重復錄入數(shù)據(jù)庫并進行邏輯校驗和一致性校驗。計數(shù)資料以頻數(shù)和百分比表示；年齡以均數(shù)和標準差表示，隨訪時間以中位數(shù)和全距表示。對于房顫的檢出率進行Kaplan-Meier生存分析。

2 結(jié)果

患者的一般資料及植入安全性：共入選23例患者，其中原因不明的腦卒中19例，TIA 4例；男性22例，女性1例；平均年齡（68±9）歲（46～83歲）。所有患者均獲得手術(shù)成功，手術(shù)切口均為甲級愈合，無感染、血腫及其他并發(fā)癥，所有患者手術(shù)出血量均小于5 ml?；颊咧形浑S訪時間為369 （17～944） 天，隨訪期間未出現(xiàn)電池耗竭。隨訪過程中共4例患者的ICM被取出，其中1例因可疑的局部疼痛被外院取出，1例因檢測到長時間心臟停搏并植入起搏器而取出ICM，其他2例因檢測到房顫并且不再需要繼續(xù)監(jiān)測心律失常事件而取出。隨訪期間，2例患者死于其他疾病，其中1例死于慢性阻塞性肺疾病，另外1例死于LINQ植入后發(fā)現(xiàn)的惡性腫瘤；1例患者監(jiān)測到癥狀性竇性停搏而植入心臟起搏器，1例患者監(jiān)測到非持續(xù)性室性心動過速，1例患者監(jiān)測到陣發(fā)性室上性心動過速；2例患者出現(xiàn)QRS波感知不足，1例患者出現(xiàn)QRS波過感知。

ICM對房顫的識別正確率及檢出率：所有患者均能夠正常傳輸接受心電記錄信息，根據(jù)設(shè)定的參數(shù)發(fā)送警示信息和事件報告，每30天和90天發(fā)送匯總信息。全部患者共隨訪27人年，中位隨訪369 天期間，ICM共檢出房顫事件293次，經(jīng)人工校對核實的房顫事件62次，ICM對房顫的識別正確率為21.2%。隨訪期間共檢出房顫患者5例（房顫負荷分別為0.1%、0.2%、2.3%、2.6%和5.1%），檢出率為21.7%（5/23），每例隨訪患者的房顫年檢出率為18.5%?；颊?年、1.5年、2年、2.5年的累積房顫檢出率分別為11.2%、19.2%、35.4%及56.2%，見圖1。

圖1 插入式心電監(jiān)測器Reveal LINQ對原因不明性腦卒中患者中心房顫動的檢出率

3 討論

新一代ICM Reveal LINQ是Reveal XT的換代產(chǎn)品，體積小，僅7 mm×45 mm×4 mm，重2.5 g，使用壽命可長達3年，1.5或3.0 Tesla的MRI兼容。設(shè)備手冊描述的適用指征為：（1）有心律失常高風險的臨床綜合征或狀況的患者；（2）有提示心律失常的發(fā)作性頭暈、心悸、暈厥和胸痛癥狀的患者。中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準并注冊的適應證為：（1）有臨床癥狀或狀況、處于心律失常風險增加狀態(tài)的患者；（2）經(jīng)歷過短暫性癥狀、提示可能有心律失常的患者[4]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的應用安全性：我們的病例全部成功植入Reveal LINQ，無明顯并發(fā)癥，與既往臨床研究結(jié)果類似[7,10]。近期有研究表明，Reveal LINQ可以在處置室安全植入[11-12]。Reveal LINQ具有自動遠程數(shù)據(jù)傳輸功能，可以提高事件檢出及臨床處理的效率[13]。我們的研究表明，所有患者均可以正常自動傳輸Reveal LINQ記錄的信息，CareLink中心可以自動發(fā)送報警信息、事件報告和匯總信息，與文獻報道一致[8]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對房顫的識別準確性：我們發(fā)現(xiàn)，房顫機器識別算法的準確性只有21.2%。頻發(fā)房性早搏是誤識別為房顫的常見原因。近期研究報道，在1 106例原因不明性腦卒中患者中，Reveal LINQ對房顫發(fā)作的識別正確率為26%（720/2 807），對房顫患者的識別正確率為9%（87/223），持續(xù)時間越長的房顫發(fā)作，機器識別正確率越高，在原因不明性腦卒中患者檢出的短于6 min的房顫正確率只有14%[14]。對房顫的識別正確率依賴于房顫的發(fā)生率、房顫發(fā)作的時間長短和設(shè)定的機器房顫識別的敏感性。目前房顫的識別算法基于R-R間期和P波識別積分[15]，新的房顫識別算法有希望能夠改善對房顫的識別準確性。下一代產(chǎn)品TruRhythmTM在房顫識別算法方面有所改進，增加了人工智能技術(shù)。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中對房顫的檢出率：我們的研究發(fā)現(xiàn)，中位隨訪369天（1年）期間，Reveal LINQ對房顫患者的檢出率為21.7%，每例隨訪患者的房顫年檢出率為18.5%。隨訪期間1年及2年的房顫累積檢出率分別為11.2%和35.4%。文獻報道，原因不明性腦卒中患者中1年房顫的檢出率為12.4%[16]，3年房顫檢出率約30%。我們的結(jié)果與之相似。最近一項老年患者亞臨床房顫研究入選了256例患者[入選標準：年齡≥65歲；左心房增大（容積≥58 ml或內(nèi)徑≥4.4 cm)或N末端B型利鈉肽原水平升高≥290 pg/ml；具有下列指標之一：CHA2DS2-VASc評分≥2分、睡眠呼吸暫停、體重指數(shù)＞30 kg/m2；所有患者均無房顫或心房撲動病史]，16個月隨訪過程中，ICM檢出的房顫（≥5 min）發(fā)生率為34.4%/人年，1年的累積房顫檢出率為31%[17]。此人群較原因不明性腦卒中患者群有更高的亞臨床房顫檢出率，值得關(guān)注。有學者認為，心房心肌病作為房顫的病因并導致了腦卒中的發(fā)生[18]。

Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中檢出房顫的意義：流行病學研究表明，房顫與腦卒中事件相關(guān)聯(lián)，且房顫的不同類型（陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性）預示著不同的腦卒中發(fā)生率[19]。ICM檢出的房顫的臨床特征、預后和治療均不明確。由于本研究例數(shù)少，無法勾畫此人群的臨床特征、預后及治療。文獻報道，對于此類患者，抗凝治療有減少腦卒中的趨勢[2]，目前的專家共識亦可提供參考[20]。LOOP研究將篩選6 000例高?；颊撸挲g＞70歲且有至少1個腦卒中危險因素），并觀察在檢測到的6 min以上房顫患者中口服抗凝藥物對腦卒中的預防效果[21]。ARTESiA研究將比較阿司匹林和阿哌沙班對于ICM檢出的房顫的治療效果[22]。

總之，ICM Reveal LINQ在原因不明性腦卒中患者中的應用是安全的，其對房顫的識別準確性仍有待提高。但目前對于ICM檢出的房顫的臨床特征、預后和治療均不明確，ICM在原因不明性腦卒中患者中的應用價值仍有待于更多的臨床研究來驗證，其在臨床普及性應用仍宜審慎。本研究的局限性在于：（1）樣本例數(shù)較小，此結(jié)果仍需更大樣本研究予以證實；（2）入選人群以男性患者為主，可能無法很好地代表女性患者的情況，比如女性和男性是否有相似的感知靈敏度等；（3）沒有對ICM檢出的房顫的臨床特征、預后及治療進行研究。