淋巴與單核細胞比值和冠狀動脈狹窄程度關(guān)系探討

胡 登 張麗娟 陳 鑫 王智泉

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)是全世界一種常見病、多發(fā)病，其致殘率及致死率嚴重影響了人類的社會生活。在美國，因心血管死亡的人數(shù)約160萬，占死亡總?cè)藬?shù)的30%[1]。而在歐洲，冠心病的死亡人數(shù)也較多，每年約180萬人[2]。我國隨著老齡化和冠心病危險因素的廣泛流行，冠心病的發(fā)生率和病死率逐年上升，給社會和國家增加了巨大的經(jīng)濟負擔。冠狀動脈粥樣硬化是冠心病的基礎(chǔ)，它與冠心病的發(fā)生和發(fā)展分不開。目前認為，冠狀動脈粥樣硬化是一種炎性疾病，慢性炎癥導(dǎo)致了內(nèi)皮的損傷，使得內(nèi)皮細胞功能失代償，從而導(dǎo)致動脈粥樣斑塊形成[3]。近年來，有研究表明淋巴細胞與單核細胞比值(lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)與冠脈慢復(fù)流及冠心病有關(guān)，它是一種新的炎性指標[4]。本研究通過收集患者入院后24h內(nèi)的淋巴細胞計數(shù)與單核細胞計數(shù)，探討LMR與首診冠心病的關(guān)系，并研究LMR是否與冠狀動脈狹窄程度有關(guān)。

對象與方法

1.對象：回顧性收集2016年1月～2017年7月于武漢大學中南醫(yī)院心內(nèi)科住院并行冠狀動脈造影的患者654例，患者年齡34～87歲。以1979年WHO冠心病診斷標準為依據(jù)進行診斷，其中正常者有116例，穩(wěn)定性心絞痛患者有229例，不穩(wěn)定性心絞痛患者有82例，急性非ST段抬高型心肌梗死患者有93例，急性ST段抬高型心肌梗死患者有134例。收集過程中需排除以下情況：急性感染，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，肝臟腎臟功能不全，近期使用激素，造血系統(tǒng)疾病，3個月內(nèi)嚴重外科手術(shù)和嚴重創(chuàng)傷，既往有冠心病病史。

2.方法：患者入院后采集相關(guān)病史信息，如性別，年齡，高血壓病史，糖尿病病史，吸煙飲酒史等，當日行十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，并于次日清晨空腹(禁食10h)采肘靜脈血，送檢血常規(guī)、高敏肌鈣蛋白、肝腎功能電解質(zhì)、血脂等生化指標。冠狀動脈評價方法：經(jīng)2名有經(jīng)驗豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師采用Judkin′s法行左、右冠狀動脈造影并評定造影結(jié)果，以任何冠狀動脈狹窄程度≥50%，作為冠心病診斷標準，再根據(jù)臨床癥狀以及心電圖、高敏肌鈣蛋白等指標將冠心病分類。冠狀動脈狹窄程度通過Gensini積分來評定，根據(jù)Gensini積分系統(tǒng)，對每支血管病變程度進行評分，再計算總積分[5]。根據(jù)Gensini積分將研究對象分為兩組，低分組≤30分，高分組>30分，其中低分組369例，高分組258例。

結(jié) 果

1.臨床一般資料比較:將納入患者根據(jù)是否診斷為心肌梗死分為兩組，一組為心肌梗死組(包括急性非ST段抬高型心肌梗死患者和急性ST段抬高型心肌梗死患者)，另一組為非心肌梗死組(包括正?；颊?、穩(wěn)定型心絞痛患者及不穩(wěn)定型心絞痛患者)，其中心肌梗死組227例，非心肌梗死組427例。心肌梗死組心血管病傳統(tǒng)危險因素中，年齡低于非心肌梗死組，男性、吸煙等比例均高于非心肌梗死組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。血液指標方面，心肌梗死組的白細胞計數(shù)(WBC)、中性粒細胞計數(shù)(N)、單核細胞計數(shù)(M)、尿酸、LDL-C均高于非心肌梗死組，差異有統(tǒng)計學差異(P<0.05或P<0.01)。心肌梗死組在淋巴細胞計數(shù)(L)、HDL-C、LMR均低于非心肌梗死組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表1。

2.冠脈Gensini高分組與低分組心血管病傳統(tǒng)危險因素及血液學指標的比較:高分組在男性比例、吸煙比例方面均明顯高于低分組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。血液指標方面，高分組的肌酐、尿素氮、尿酸、LDL-C、單核細胞均高于低分組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，而高分組的LMR、HDL-L、鈣、磷均低于低分組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。詳見表2。

3.高冠脈Gensini積分的危險因素分析:將上述危險因素納入多因素Logistic回歸模型中，結(jié)果顯示男性、低HDL-L、低LMR是高冠脈積分的危險因素。詳見表3。

4.LMR與Gensini積分的相關(guān)性分析:把LMR與Gensini積分行Spearman相關(guān)性分析，結(jié)果顯示LMR與冠脈Gensini積分呈負相關(guān)(r=-0.192，P<0.01)，即表明LMR越低，Gensini積分越高，冠狀動脈狹窄程度越高。

表1 心肌梗死組與非心肌梗死組一般資料分析

ALP.堿性磷酸酶；LDL-C.低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C.高密度脂蛋白膽固醇；LMR.淋巴細胞與單核細胞比值

LDL-C.低密度脂蛋白脂固醇；HDL-C.高密度脂蛋白脂固醇；L.淋巴細胞；M.單核細胞；LMR.淋巴細胞與單核細胞比值

表3 高冠脈Gensini積分的危險因素

OR.優(yōu)勢比；CI.可信區(qū)間；HDL-C.高密度脂蛋白脂固醇；LMR.淋巴細胞與單核細胞比值

5.利用ROC曲線探索LMR診斷高冠脈Gensini積分的效率:ROC曲線顯示面積為0.612(95%CI 0.568～0.665)，詳見圖1。當LMR為2.496，其診斷效率最高，敏感度為83.7%，特異性為34.0%。

圖1 LMR診斷冠心病患者Gensini積分高低的ROC曲線

討 論

冠心病是一種由年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病等多個危險因素所致的血管性疾病。冠狀動脈粥樣硬化是其發(fā)病基礎(chǔ)。目前研究表明，冠狀動脈粥樣硬化是由血管內(nèi)壁的慢性炎性反應(yīng)造成的[6]。很多研究發(fā)現(xiàn)，白細胞計數(shù)、中性粒細胞與淋巴細胞比值、hs-CRP等炎性指標與冠心病相關(guān)[7，8]。但是，此類指標在診斷冠心病及其預(yù)后有局限性，因為各系統(tǒng)的感染及炎癥均會影響其準確性。近年來，LMR作為機體內(nèi)炎性細胞的代表性指標已成為新的生物學標志物。它不僅與淋巴瘤、肺癌等惡性腫瘤相關(guān)，而且與冠心病有關(guān)[9～11]。

本研究顯示，心肌梗死組與非心肌梗死組比較，淋巴細胞計數(shù)顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。其原因可能是，當人體處于應(yīng)激狀態(tài)時，機體會產(chǎn)生大量的激素和兒茶酚胺，致使NK細胞活性增高，從而使淋巴細胞計數(shù)下降[12]。另外，淋巴細胞計數(shù)的下降與心血管疾病的預(yù)后有關(guān)[13]。Widmer等[14]也同樣發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞的減少與心肌梗死后嚴重的心血管事件有關(guān)。不同的炎性細胞在動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中占著舉足輕重的地位，其中單核細胞也與動脈硬化有關(guān)[15]。單核細胞是一種慢性炎性細胞，它能夠黏附聚集在血管內(nèi)壁細胞，并產(chǎn)生腫瘤壞死因子、白介素1、白介素6等炎性因子，損傷血管內(nèi)皮，增加斑塊形成的風險，同時，單核細胞能激活血小板，形成單核細胞-血小板聚集物，從而增加血栓形成的風險[16～18]。近年來，LMR是淋巴細胞與單核細胞結(jié)合的一種新的炎性指標，已有研究證明其實用性。如Silva等[19]認為LMR對心力衰竭患者的死亡有預(yù)測價值。在冠狀動脈無復(fù)流方面，LMR也與其有關(guān)。Kurtul等[20]發(fā)現(xiàn)，LMR是ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后無復(fù)流的高危因素。

相關(guān)研究表明，LMR還與冠心病患者預(yù)后有關(guān)。Wang等[21]進行了一項前瞻性研究，研究人群為306例ST段抬高型心肌梗死的患者，平均隨訪時間為21個月，發(fā)現(xiàn)當LMR下降時，非致死性心肌梗死及心血管病死率明顯增加。Kiris等[22]連續(xù)收集了318例急性ST段抬高型心肌梗死首診PCI患者，并采集了入院后48h內(nèi)的LMR，平均隨訪時間為36個月，研究發(fā)現(xiàn)當LMR越低時，病死率越高，呈負相關(guān)。其原因可能是心肌梗死后，患者自身機體對心肌缺血產(chǎn)生很強的炎性反應(yīng)，炎癥會導(dǎo)致心室重構(gòu)，而心室重構(gòu)會影響預(yù)后[23，24]。而LMR是近年來一種新生的炎性指標，它的降低程度可能反應(yīng)了機體炎性反應(yīng)程度，所以LMR能夠間接地判斷心肌梗死患者的預(yù)后。本研究證明了LMR與冠脈Gensini積分呈負相關(guān)，冠脈Gensini積分也能夠預(yù)測心肌梗死患者的預(yù)后[25]，從而可能從冠狀動脈狹窄程度方面解釋了LMR與心肌梗死預(yù)后的關(guān)系。

本研究已通過冠脈Gensini積分高低進行分組，高Gensini積分(Gensini積分>30)的患者LMR明顯低于低Gensini積分(Gensini積分≤30)的患者，這說明LMR與冠狀動脈狹窄程度相關(guān)，能夠預(yù)測患者冠狀動脈狹窄程度。其原因可能是多種心血管危險因素作用于血管內(nèi)皮細胞，導(dǎo)致內(nèi)皮下氧自由基增多，低密度脂蛋白化學結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，由自身蛋白成分轉(zhuǎn)變?yōu)榭乖?，被單核細胞轉(zhuǎn)化的巨噬細胞吞噬，啟動動脈粥樣硬化，同時，血管內(nèi)皮細胞受刺激后釋放黏附分子，介導(dǎo)單核細胞及淋巴細胞的黏附，導(dǎo)致動脈粥樣硬化進一步加重，導(dǎo)致血管狹窄。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)LMR與男性、HDL-C同為冠狀動脈狹窄的獨立危險因素。為了更好地在臨床工作中使用LMR這一指標，本研究還通過分析ROC曲線得出LMR最佳臨界值，當LMR取2.496時，其敏感度達83.7%。因此，LMR不僅能判斷心肌梗死患者的預(yù)后，還能判斷冠狀動脈的狹窄程度，在冠脈造影之前初步判斷冠狀動脈的狹窄程度，對臨床工作有一定的幫助。

本研究局限性為回顧性研究，LMR對冠心病患者冠狀動脈狹窄程度的預(yù)測需要大樣本、多中心研究進一步證實；其次，本研究僅分析入院后第2天的LMR值，未對LMR值進行動態(tài)觀察，住院期間LMR值的動態(tài)演變與冠脈狹窄程度的關(guān)系尚未研究；此外，LMR值聯(lián)用其他炎性指標(白細胞介素6等)能否更加準確預(yù)測冠脈狹窄程度值得進一步探討。

綜上所述，淋巴細胞與單核細胞比值在臨床工作中簡單易獲取，受各種感染的影響較小，能夠判斷冠狀動脈狹窄程度及心肌梗死預(yù)后，有助于臨床工作的進行，也有利于基層醫(yī)院對冠心病患者冠脈情況的初步判斷，對我國的分級診療制度有積極意義。