瑞芬太尼在特殊人群中的應用

喬南南 潘陽陽 阿里木江·司馬義 徐桂萍

瑞芬太尼為新型μ阿片受體激動劑，通過與體內(nèi)不同部位的阿片受體結合模擬內(nèi)阿片肽,抑制痛覺初級傳入神經(jīng)末梢P物質(zhì)的釋放，阻斷或減少痛覺沖動向中樞傳導,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果。瑞芬太尼靜脈注射后，起效迅速，作用時間短，不依賴肝臟、腎臟代謝，持續(xù)輸注無蓄積作用，具有良好的可控性，已廣泛應用于臨床麻醉中。隨著醫(yī)療技術的提高和麻醉醫(yī)師對瑞芬太尼藥理性質(zhì)的深入研究，其適應證也在不斷擴大,從全身麻醉誘導、維持到術后靜脈自控鎮(zhèn)痛，從抑制清醒患者有創(chuàng)操作時的應激反應到門診手術的使用，從一般群體擴展到肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦等特殊群體。瑞芬太尼的安全性雖較高，但仍具有阿片類藥物呼吸循環(huán)抑制的不良反應，另外麻醉藥物治療窗相對較窄，不合理的用藥可產(chǎn)生嚴重的不良后果。已有研究表明年齡、性別、體重等因素都可能對藥物特性產(chǎn)生一定影響，不同群體間瑞芬太尼的使用應有所不同，尤其是在特殊人群中，本文就瑞芬太尼在肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦等特殊人群中應用的特點及關注點做一綜述。

一、瑞芬太尼在肥胖患者中的應用

1.肥胖患者藥代動力學變化：根據(jù)WHO定義，肥胖是指體重指數(shù)(body mass index，BMI)≥30kg/m2。近年來，世界范圍內(nèi)的肥胖人口不斷增加，據(jù)2016年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的《全球成年人體重調(diào)查報告》稱全球成年肥胖人口已經(jīng)超過偏低體重人口，且中國已超過美國，成為了全球肥胖人口最多的國家[1]。肥胖患者身體組分和功能的改變，可能影響許多藥物的藥代動力學和藥效學特征，從而導致藥物的療效發(fā)生改變。Hanley等[2]研究也指出對于大多數(shù)的藥物來說，肥胖患者的藥動性數(shù)據(jù)并不存在。與正常體重的患者相比，肥胖患者確實需要更多的瑞芬太尼來達到指定的目標濃度，但劑量的增加與他們的總體質(zhì)量(total body weight, TBW)沒有線性關系[3]。因此，肥胖患者在使用藥物時，必須考慮與正常人群之間的差異。

肥胖患者瘦體重增加僅占多余體重的 20%～40%，脂肪組織的增加比瘦體重的增加要多。然而，脂肪組織的血流量卻較少，僅占心排出量的5%，分布于內(nèi)臟和瘦組織的血流則分別為心排出量的73%和22%，因此肥胖患者絕對血流量增加，但單位體重血流量要低于相同年齡、性別及身高人群。肥胖患者組織血流量的相對減少及心肌結構和功能的改變可導致決定藥物負荷劑量的藥物分布容積(volume of distribution,Vd)的變化。雖然脂肪組織是瑞芬太尼等脂溶性藥物的主要儲藏場所，但肝腎功正常的肥胖患者中清除率與代謝的增加與去脂體質(zhì)量(lean body weight， LBW)更相關，清除率的改變將影響藥物的維持方案[4]。

2.肥胖患者瑞芬太尼的用藥方式：藥物的臨床研究往往是在正常體重患者中進行，藥品說明書上的藥物應用劑量均按照TBW進行計算，對于肥胖患者以 TBW計算用藥量可能存在藥物過量的風險。Cortínez等[4]的研究也證實肥胖患者使用TBW給予瑞芬太尼時，其實際血藥濃度往往被低估。

既往研究已提出采用理想體重(ideal body weight,IBW)、體表面積(body surface area,BSA)、LBM、無脂肪體重(fat-free mass,FFM)給藥的方法, 但多數(shù)研究認為肥胖患者按照LBW給予瑞芬太尼更為合適。Kunisawa等[5]通過對比肥胖患者與正常體重患者分別以IBW和TBW給予瑞芬太尼，發(fā)現(xiàn)肥胖患者以IBW給藥后實際效應室濃度偏低，氣管插管后心率及收縮壓明顯升高，血流動力學參數(shù)變異率更大，提示肥胖患者以IBW計算瑞芬太尼用量可能不足。并且IBW未考慮到肥胖患者身體組織結構及病理生理改變，用藥劑量僅與身高相關，BMI值越大越缺乏指導意義[6]。Colla等[7]研究指出臨床上可以接受校正的LBW公式計算的肥胖患者瑞芬太尼用量。另外，從Minto的藥動學參數(shù)的計算公式可以發(fā)現(xiàn)LBM主要影響了瑞芬太尼的中央室分布(V1)和清除，也就表明瑞芬太尼不論是初始負荷用藥還是維持用藥都與LBM相關。因此，推薦采用LBW計算肥胖患者的瑞芬太尼給藥量。

二、瑞芬太尼在老年患者中的應用

1.瑞芬太尼在老年患者中的藥理特性：2017年聯(lián)合國發(fā)布的最新人口調(diào)查結果顯示，人類壽命呈現(xiàn)增長趨勢，許多國家已進入老齡化社會，據(jù)統(tǒng)計到2018年全球60歲以上的人口將達到10億。手術患者的高齡狀態(tài)給麻醉帶來了許多的挑戰(zhàn)。瑞芬太尼因其具有較好的可控性、無肝腎毒性以及無藥物蓄積等優(yōu)點，在老年患者的麻醉中具有一定優(yōu)勢[8]。然而老年人實際年齡與生理衰老并不絕對相關，因此老年患者之間的藥代動力學及藥效學有很大差異，瑞芬太尼用量應個體化[9]。但總體來說，老年人合并癥較多且對藥物更加敏感，對麻醉及手術的耐受力下降，圍術期風險普遍增高，麻醉用藥應更加謹慎。既往研究中，年齡對瑞芬太尼藥代動力學變化的研究結果存在矛盾。Zhang等[10]通過對比老年組與青年組的研究表明老年患者消除半衰期(t1/2)延長，分布容積(Vd)增加，清除率(CL)顯著降低。這可能與機體的老齡化導致體內(nèi)非特異性酯酶活性降低，腎功能減退有關。因此，老年患者使用瑞芬太尼應適當減少劑量，提前停藥。然而,Yang等[11]的研究卻發(fā)現(xiàn)老年組與非老年組患者對疼痛刺激無反應時瑞芬太尼效應室濃度無差別，這也就提示年齡對瑞芬太尼藥動學參數(shù)可能無影響。

2.瑞芬太尼對老年患者術后認知功能的影響:術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction，POCD)寬泛的定義為相比術前的認知功能損害，主要表現(xiàn)為記憶力、注意力、語言理解能力、社會融合能力、推理和抽象思維能力降低[12]。不僅影響患者生活質(zhì)量，還會增加患者癡呆和病死率。POCD影響因素眾多，據(jù)統(tǒng)計分析老年(>65歲)是POCD的獨立危險因素之一[13]。Kotekar等[14]研究的200例年齡>60歲的非心臟手術患者術后3天POCD發(fā)生率為12.0%，術后1個月患者POCD發(fā)生率為7.5%。隨著麻醉從術中向圍術期醫(yī)學的轉變，患者術后轉歸引起麻醉醫(yī)生的格外關注。瑞芬太尼雖已廣泛應用于老年患者，但不少研究指出阿片類藥物均可損害邊緣系統(tǒng)，影響患者術后認知功能。徐桂萍等[15]比較老年患者瑞芬太尼與芬太尼全麻鎮(zhèn)痛的研究發(fā)現(xiàn)術后第1天兩組患者韋氏成人智力量表(WAIS)評分均明顯低于術前，但術后第5天與術后第1天無明顯差別。這就表明瑞芬太尼和芬太尼均可引起老年患者術后一過性認知功能減低，但短期內(nèi)可恢復到術前水平。牛學敏等[16]的研究進一步指出瑞芬太尼組認知功能恢復更快。基于全身麻醉藥物可影響術后認知功能的考慮，不少研究觀察了老年患者全憑靜脈麻醉瑞芬太尼鎮(zhèn)痛與椎管內(nèi)麻醉及神經(jīng)阻滯麻醉術后認知功能的變化，但卻得到了相悖的結果[17]。近年來POCD雖得到了學界的廣泛關注，但患者自身因素，疾病因素，手術及術中、術后管理，環(huán)境因素等均可對研究產(chǎn)生影響。另外，POCD發(fā)生機制復雜，并且目前尚無統(tǒng)一的評價標準，研究中評估時間也不同，研究結果的解讀還需謹慎。尋找并干預影響POCD發(fā)生的主要因素，是減少POCD發(fā)生的關鍵，還需研究人員進一步研究。瑞芬太尼雖無明顯降低POCD的證據(jù)，但術后認知功能的恢復較快，仍可考慮作為老年患者全身麻醉的首選鎮(zhèn)痛藥。

三、瑞芬太尼在小兒中的應用

1.瑞芬太尼在小兒中的藥理學特性：瑞芬太尼常用于小兒全身麻醉，但其用量及藥動學與成年人存在許多差別。Ross等[18]關于小兒瑞芬太尼藥動學的分組研究結果表明，2～12歲患兒的代謝速率與成人一致，而新生兒及嬰兒的清除速率比年長兒更快。因此，小兒按體重給予瑞芬太尼不需減量，且<1歲的患兒需藥量可能更大。與其他阿片類藥物不同，瑞芬太尼主要通過血漿及組織中的非特異性酯酶代謝，對小兒發(fā)育尚不健全的肝、腎功能無影響。而且，這些酯酶的功能在出生時就已成熟，因此，瑞芬太尼在小兒的代謝不會延長。大多數(shù)藥物及其代謝產(chǎn)物通過腎臟排出，瑞芬太尼代謝產(chǎn)物活性僅為瑞芬太尼的1/46000，即便小兒腎功能不全使其在體內(nèi)部分蓄積，也不會產(chǎn)生明顯藥理作用。但小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完善，呼吸中樞對瑞芬太尼敏感度較高，加上小兒呼吸肌肌力差，呼吸抑制的問題較成人突出，需引起麻醉醫(yī)師的關注。

2.瑞芬太尼對小兒七氟醚麻醉蘇醒期躁動的影響：七氟烷是小兒全身麻醉常用藥物，但其蘇醒期躁動常困擾著麻醉醫(yī)師。自20世紀60年代初以來，術后躁動一直被報道和研究，報告的發(fā)生率從10%到66%不等。出現(xiàn)這一現(xiàn)象的的原因尚不明確，但以往研究曾提出術后疼痛可導致蘇醒期躁動的發(fā)生。2016年發(fā)表的一項Meta分析中指出阿片類藥物可降低兒童七氟醚麻醉蘇醒期躁動的發(fā)生率，這也印證了疼痛對小兒躁動的影響[19]。但長效阿片類藥物可能會產(chǎn)生蘇醒延遲，蘇醒后呼吸抑制及過度鎮(zhèn)靜等問題，超短效阿片類鎮(zhèn)痛藥瑞芬太尼可能具有一定的優(yōu)勢。Na等[20]的研究就采用了瑞芬太尼復合低濃度七氟醚用于麻醉維持，結果較單純高濃度七氟醚組的小兒躁動發(fā)生率更低，且未出現(xiàn)明顯的不良反應。上述研究中瑞芬太尼均用于整個麻醉維持階段，既往有研究提出成人患者術畢單次靜注、泵注或使用TCI靶控輸注小量瑞芬太尼可減少患者全身麻醉蘇醒期躁動及心血管應激反應，這些方法能否適用于小兒，可以作為今后研究的方向。另外，值得注意的是，對于年齡較小的小兒，其不適還無法用語言表達，因此術畢清醒后的饑餓、恐懼等引起的哭鬧均難以與七氟醚所致躁動區(qū)分，研究中應注意規(guī)避這些混雜因素。

四、瑞芬太尼在分娩鎮(zhèn)痛中應用

分娩疼痛是由于子宮收縮和宮頸擴張引起的一種長時間、陣發(fā)性、劇烈的軀體與心理的感受，是最強烈的疼痛之一[21]。這種強烈的不適對產(chǎn)婦身心都會產(chǎn)生嚴重影響，進一步影響分娩過程。硬膜外分娩鎮(zhèn)痛應用廣泛，但也存在置入導管錯誤、低血壓、神經(jīng)損傷等并發(fā)癥。也有研究指出在硬膜外麻醉分娩鎮(zhèn)痛可以延長第二產(chǎn)程，從而可以借助更多的工具輔助分娩[22]。另外，舒適化醫(yī)療概念的普及促使產(chǎn)婦在錯過了硬膜外穿刺的最佳時機或因禁忌證而限制使用時，選用安全有效的全身用藥替代。分娩鎮(zhèn)痛藥物的選擇較困難，除了考慮其鎮(zhèn)痛效果、不良反應，更要考慮對產(chǎn)婦分娩過程及新生兒出生質(zhì)量的影響。瑞芬太尼因起效迅速、半衰期短，雖能夠穿過胎盤,但可迅速由胎兒血漿和組織酯酶迅速降解等優(yōu)點，近年來已嘗試用作分娩鎮(zhèn)痛。國外一項調(diào)查也顯示，在硬膜外途徑無法實施時，接近一半的醫(yī)療中心選擇患者自控靜脈鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA) ，其中 76.5% 首選瑞芬太尼靜脈鎮(zhèn)痛[23]。

1.瑞芬太尼與硬膜外鎮(zhèn)痛比較：自20世紀80年代中期以來，連續(xù)的硬膜外麻醉一直被認為是分娩鎮(zhèn)痛的金標準，國內(nèi)外已有許多研究比較瑞芬太尼PCIA與硬膜外鎮(zhèn)痛在分娩鎮(zhèn)痛用的應用[24]。2012年，Tveit等[25]在39例婦女中開展的一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼PCIA鎮(zhèn)痛效果雖不及羅哌卡因硬膜外鎮(zhèn)痛，但第一產(chǎn)程末期、第二產(chǎn)程以及最大疼痛下降程度卻相似，且均可得到較高的患者滿意度。Freeman等[26]在1414例行分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦中進行的一項大型多中心研究表明瑞芬太尼PCIA效果及患者滿意度不及硬膜外鎮(zhèn)痛，且瑞芬太尼組有18%的患者氧飽和度低于92%，而硬膜外鎮(zhèn)痛組僅有5%。Stocki等[27]研究也得到了類似的結果,但兩組新生兒Apgar評分、呼吸頻率及產(chǎn)婦滿意度無差異。同樣，Halina等[28]對新生兒分娩第1天的氧飽和度、心率和血壓的觀察中也得出兩組無差別的結果。任何鎮(zhèn)痛方式都有一定的風險，瑞芬太尼雖存在產(chǎn)婦過度鎮(zhèn)靜可能，但以上研究均未見嚴重不良后果，且對胎兒也無明顯影響。另外，瑞芬太尼因可以快速實施，禁忌證少且避免了硬膜外的有創(chuàng)操作等優(yōu)點受到了許多產(chǎn)婦的推崇，因此良好監(jiān)護下的瑞芬太尼PCIA可作為硬膜外分娩鎮(zhèn)痛的有效替代。

2.瑞芬太尼與其他阿片類鎮(zhèn)痛藥比較：阿片類物質(zhì)在產(chǎn)科中的使用已經(jīng)超過100年，哌替啶是最常用于分娩鎮(zhèn)痛的阿片類藥物，但其效果一直受到質(zhì)疑，有研究指出超過1/3的接受哌替啶分娩鎮(zhèn)痛的產(chǎn)婦因鎮(zhèn)痛不足需要硬膜外鎮(zhèn)痛。另外，新生兒專家觀察到，母親使用哌替啶鎮(zhèn)痛的新生兒的生存能力較差，產(chǎn)后可能會出現(xiàn)呼吸抑制，Apgar評分、神經(jīng)系統(tǒng)適應能力得分(neurologic and adaptive capacity score，NACSs)均較低，因此限制了哌替啶的使用。隨著近年來瑞芬太尼在產(chǎn)科應用的推廣，也引發(fā)學者對阿片類藥物在分娩鎮(zhèn)痛的更深入研究。

Leong等[29]Meta分析提示瑞芬太尼組在給藥1h后VAS評分明顯低于哌替啶組，分娩鎮(zhèn)痛的效果更好，但關于兩者間不良反應資料不足，未得出相關的結論。另一項針對哌替啶、芬太尼和瑞芬太尼自控分娩鎮(zhèn)痛的研究表明瑞芬太尼對新生兒影響明顯較弱，1～5min的Apgar評分和NACSs評分更高。一項加拿大的研究比較了接受瑞芬太尼和芬太尼PCIA分娩的母兒情況，結果顯示兩組鎮(zhèn)痛效果相當，瑞芬太尼組母親短暫低氧飽和度現(xiàn)象更多見，而需要復蘇的新生兒比例卻較芬太尼組低，安全性更高。與之類似，倪歡歡等[30]研究表明瑞芬太尼對產(chǎn)婦第二產(chǎn)程及第三產(chǎn)程、產(chǎn)后 2h 出血量、縮宮素使用量及胎兒無明顯影響。在以上的研究中瑞芬太尼用法用量稍有不同，但總體結果一致，因此，瑞芬太尼較其他阿片類藥物在分娩鎮(zhèn)痛中具有一定優(yōu)勢。

綜上所述，雖然瑞芬太尼較其他阿片類藥物有其獨特優(yōu)勢，但在特殊人群的應用中仍存在認識不足，更多的臨床應用還有待進一步挖掘。肥胖、老年、小兒及產(chǎn)婦是臨床麻醉中最常見的特殊人群，與此人群相關的外科手術占據(jù)了相當大的比例。然而，這些群體對麻醉及手術的耐受力較差，且麻醉醫(yī)師對這些群體的個性化麻醉管理還不夠深入。進一步了解他們的生理及病理改變，研究這些特殊群體的藥物代謝特點及藥效學變化，掌握瑞芬太尼在特殊人群應用的優(yōu)缺點，將為麻醉合理用藥及精準用藥提供參考。