氟比洛芬酯對(duì)老年患者腹腔鏡手術(shù)的肺保護(hù)作用

周 宇 王光磊

腹腔鏡胃癌根治術(shù)中CO2氣腹可增強(qiáng)缺氧性肺血管收縮，引起肺組織缺血、缺氧，激活炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)肺組織細(xì)胞損傷[1, 2]。氟比洛芬是臨床廣泛使用的非甾體類抗炎藥，具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。氟比洛芬到達(dá)炎癥部位后，被前列腺素合成細(xì)胞攝取，抑制前列腺素的生物合成，從而達(dá)到解熱消炎鎮(zhèn)痛的作用[3]。 因此，本研究結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，探究術(shù)前靜脈注射氟比洛芬酯能否減輕老年患者腹腔鏡手術(shù)中的肺損傷。

材料與方法

1.對(duì)象:經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇筆者醫(yī)院2016年9月～2017年5月全身麻醉下?lián)衿诟骨荤R胃癌根治手術(shù)60例，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，患者年齡≥65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①神經(jīng)系統(tǒng)疾病(腦卒中、認(rèn)知功能障礙、嚴(yán)重癡呆等)；②肺功能中度以上功能障礙，重癥肺炎，肺部手術(shù)史，肺大泡病史等；③先天性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛或急性心肌梗死，左心室射血分?jǐn)?shù)<50%，心率<50 次/分，Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，未經(jīng)治療的高血壓?。虎芨闻K腎臟功能異常；⑤消化道潰瘍病史，近期服用非甾體類抗炎藥及非甾體類藥物過敏史等。采用隨機(jī)對(duì)照雙盲研究方法，將60例患者按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為對(duì)照組(C組)、高劑量氟比洛芬酯組(F1組)、低劑量氟比洛芬酯組(F2組)?；颊呒凹覍倬押炇鹣嚓P(guān)知情同意書。

2．方法:所有患者術(shù)前禁食12h，禁水2h，均不使用術(shù)前藥。入室后開放上肢靜脈通路，動(dòng)脈穿刺監(jiān)測(cè)有創(chuàng)血壓，并行右側(cè)頸內(nèi)靜脈穿刺并置管。第一個(gè)小時(shí)以15ml/(kg·h)的速率輸注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液，之后以10ml/(kg·h)的速率維持，術(shù)中依據(jù)失血量1：1輸注琥珀酰明膠。F1組在手術(shù)切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，F(xiàn)2組在手術(shù)切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯1mg/kg，C組在手術(shù)切皮前15min靜脈注射等量脂肪乳。3組均以咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、依托咪酯乳劑0.3mg/kg、芬太尼5μg/kg、順式阿曲庫銨0.2mg/kg誘導(dǎo)氣管插管。氣管內(nèi)插管成功后接麻醉機(jī)機(jī)械通氣，潮氣量為8ml/kg，呼吸頻率為12次/分，吸呼比為1∶1.5，麻醉維持用丙泊酚、瑞芬太尼及順式阿曲庫銨持續(xù)泵注，根據(jù)麻醉深度和血流動(dòng)力學(xué)變化，調(diào)節(jié)丙泊酚及瑞芬太尼的泵注速度使血壓、心率維持在基礎(chǔ)值的20%以內(nèi)；根據(jù)PETCO2調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)。術(shù)中CO2人工氣腹腹內(nèi)壓維持在12～15mmHg(1mmHg=0.133kPa)。

3.觀察指標(biāo):所有觀察指標(biāo)均由不知分組的第3位試驗(yàn)人員進(jìn)行記錄。主要觀察指標(biāo)：記錄麻醉誘導(dǎo)前(T0)、氣腹即刻(T1)、氣腹1h(T2)、氣腹2h(T3)、解除氣腹后10min(T4)、術(shù)后24h(T5)時(shí)的心率(HR)、平均動(dòng)脈壓(MAP)，抽取動(dòng)脈血行血?dú)夥治觯?jì)算氧合指數(shù)(OI)，記錄T1，T2，T3及T4時(shí)的氣道峰壓(Ppeak)、平均氣道壓(Pmean),計(jì)算肺順應(yīng)性(CL)，分別于T0、T2、T3及T5時(shí)采集中心靜脈血樣，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血漿中TNF-α、IL-6、IL-8的濃度。次要觀察指標(biāo)：記錄患者術(shù)中心血管不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

結(jié) 果

1．一般資料比較:3組患者在年齡、性別、BMI指數(shù)、ASA分級(jí)、手術(shù)時(shí)間、出血量及氣腹壓力比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。

表1 各組患者一般情況及術(shù)中情況各指標(biāo)的比較

2．氧合功能及肺順應(yīng)性的比較：F1組T2、T3及T4時(shí)OI較C組升高，詳見表2、圖1。3組T2、T3及T4時(shí)CL較T1均降低(P<0.05)；F1組T2、T3及T4時(shí)CL較C組升高(P<0.05)，詳見表3、圖2。F2組與C組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 各組患者各時(shí)點(diǎn)氧合指數(shù)的比較

與T0時(shí)比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

圖1 各組患者各時(shí)點(diǎn)氧合指數(shù)的比較3組各時(shí)點(diǎn)與T0時(shí)比較，*P<0.05;F1組與C組比較，#P<0.05

3.圍術(shù)期血漿炎性因子表達(dá)的比較：3組T2、T3及T5時(shí)TNF-ɑ、IL-6及IL-8較T0時(shí)均升高(P<0.05)；F1組T2、T3及T5時(shí)TNF-ɑ、IL-6及IL-8較C組降低(P<0.05)，詳見表4、圖3～圖5。F2組與C組間比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 各組患者各時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性的比較

與T1時(shí)比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖2 各組患者各時(shí)點(diǎn)肺順應(yīng)性的比較3組各時(shí)點(diǎn)與T1時(shí)比較，*P<0.05;F1組與C組比較，#P<0.05；1cmH2O=0.098kPa

表4 各組患者各時(shí)點(diǎn)血清炎性因子濃度的比較

與T0比較，*P<0.05；與C組比較，#P<0.05

圖3 各組患者各時(shí)點(diǎn)TNF-α濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖4 各組患者各時(shí)點(diǎn)IL-6濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

圖5 各組患者各時(shí)點(diǎn)IL-8濃度的比較與T0比較，*P<0.05;與C組比較，#P<0.05

討 論

腹腔鏡CO2氣腹可引起老年患者機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)[4～7]，血漿兒茶酚胺濃度明顯增加，同時(shí)肺血管炎性因子產(chǎn)生增加，肺順應(yīng)性降低，氧合功能下降[8～10]。CO2可增強(qiáng)缺氧性肺血管收縮導(dǎo)致高碳酸血癥或酸中毒，引起肺組織缺血、缺氧。肺組織缺血、缺氧及手術(shù)等因素可激活肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放前炎性細(xì)胞因子，如TNF-α、IL-1等。前炎性因子可進(jìn)一步募集并激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞合成和分泌IL-6、IL-8等其他促炎因子，抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13合成相對(duì)不足，促使炎性介質(zhì)釋放進(jìn)一步增加，形成炎性瀑布式級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并產(chǎn)生氮氧化物、氧自由基、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等介質(zhì)，誘導(dǎo)肺組織細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺損傷[1, 4, 11～15]。

氟比洛芬酯是一種非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶活性減少前列腺素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)，具有明顯的解熱、消炎、鎮(zhèn)痛作用[3, 16～17]。靜脈注射氟比洛芬酯5～10min血藥濃度即達(dá)峰值，藥物消除半衰期為5.8h，主要以羥化物和結(jié)合物的形式經(jīng)腎臟排泄。氟比洛芬酯不良反應(yīng)發(fā)生率低，主要為胃腸道反應(yīng)和神經(jīng)精神癥狀[3]。研究表明，氟比洛芬酯用于婦科腹腔鏡術(shù)后鎮(zhèn)痛，可較好地平衡血漿細(xì)胞因子水平，抑制過度應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生[18,19]。本研究參照文獻(xiàn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，選擇手術(shù)切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg及1mg/kg，術(shù)中及術(shù)后觀察患者肺順應(yīng)性、氧合指數(shù)及檢測(cè)炎性因子[20,21]。

本研究結(jié)果顯示，3組患者術(shù)前氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性及炎性指標(biāo)無顯著差異。3組患者組內(nèi)比較時(shí)，各組T1、T2、T3及T4時(shí)氧合指數(shù)均較T0時(shí)升高(P<0.05)，可見由于老年患者基礎(chǔ)肺功能衰退，在麻醉誘導(dǎo)行呼吸機(jī)輔助通氣后，患者氧合功能有所改善。推測(cè)由于呼吸機(jī)正壓通氣及吸入氧濃度提高后，可改善老年患者的肺不張，改善肺通氣及換氣功能，提高氧合功能。而各組T5時(shí)氧合指數(shù)均較T0時(shí)降低(P<0.05)，推測(cè)術(shù)后24h時(shí)由于術(shù)后疼痛刺激影響患者自主呼吸，且術(shù)后存在微小肺不張導(dǎo)致氧合指數(shù)降低。由圖1可見，氣腹1h后氧合指數(shù)進(jìn)行性下降，推測(cè)隨著氣腹時(shí)間的延長(zhǎng)，患者氧合功能進(jìn)一步下降。組間比較時(shí)，F(xiàn)1組患者T2、T3及T4時(shí)氧合指數(shù)較C組升高(P<0.05)，F(xiàn)2組與C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以改善患者術(shù)中氧合功能，而靜脈注射氟比洛芬酯1mg/kg并未達(dá)到改善氧合功能的有效劑量。3組患者組內(nèi)比較時(shí)，各組T2、T3及T4時(shí)CL較T1均降低(P<0.05)?？赏茰y(cè)隨著氣腹時(shí)間的延長(zhǎng)，腹內(nèi)壓升高，膈肌抬高并固定，進(jìn)一步壓縮肺容積，胸廓擴(kuò)張受限，潮氣量降低，功能殘氣量降低，影響肺順應(yīng)性。

由圖2可見，解除氣腹后10min時(shí)各組患者肺順應(yīng)性叫氣腹時(shí)明顯升高，可推測(cè)腹腔鏡氣腹可明顯引起患者順應(yīng)性下降。組間比較時(shí)，F(xiàn)1組T2、T3及T4時(shí)CL較C組升高(P<0.05)，F(xiàn)2組與C組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見切皮前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以提高患者術(shù)中肺順應(yīng)性。3組患者組內(nèi)比較時(shí)，各組T2、T3及T5時(shí)炎性因子較T0均升高(P<0.05)?？赏茰y(cè)隨著二氧化碳?xì)飧沟慕⒓皶r(shí)間的延長(zhǎng)，腹膜對(duì)二氧化碳吸收增多，引起低氧血癥和高碳酸血癥，導(dǎo)致肺組織缺血/缺氧。肺組織缺血/缺氧及手術(shù)等因素可激活肺泡內(nèi)巨噬細(xì)胞釋放，引起炎性反應(yīng)。由圖3～圖5可見，術(shù)后24h時(shí)炎性指標(biāo)較二氧化碳?xì)飧箷r(shí)高，可以推測(cè)氣腹引起機(jī)體炎性反應(yīng)有一定滯后性。組間比較時(shí)，F(xiàn)1組T2、T3及T5時(shí)炎性指標(biāo)較C組降低(P<0.05)，F(xiàn)2組與C組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢娗衅で?5min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg，可以限制患者術(shù)中二氧化碳?xì)飧箷r(shí)過度的炎性反應(yīng)，減少炎性反應(yīng)引起的肺損傷。3組患者術(shù)中不良反應(yīng)發(fā)生情況無明顯差異(P>0.05)。

本研究顯示，3組患者術(shù)前氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性及炎性指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但在氣腹建立后，與麻醉誘導(dǎo)前比較，3組患者T2、T3及T4氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性均降低，動(dòng)脈血二氧化碳分壓、炎性指標(biāo)升高。推測(cè)氣腹后肺功能改變與CO2氣腹所致炎性反應(yīng)有關(guān)。組間不同時(shí)間點(diǎn)比較，各組患者在氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性及炎性指標(biāo)上存在差異，且可推測(cè)隨著氣腹時(shí)間的延長(zhǎng)，對(duì)肺組織的損傷越顯著。與對(duì)照組比較，高劑量氟比洛芬酯組在T2、T3及T4時(shí)氧合指數(shù)、肺順應(yīng)性較高，推測(cè)氟比洛芬酯可減輕腹腔鏡手術(shù)老年患者肺損傷。在T2、T4及T5時(shí)炎性指標(biāo)較低，推測(cè)其肺保護(hù)機(jī)制可能與抑制氣腹誘發(fā)的炎性反應(yīng)有關(guān)。高劑量氟比洛芬酯組及低劑量氟比洛芬酯組在圍術(shù)期均未出現(xiàn)明顯胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)等藥物不良反應(yīng)，證實(shí)了應(yīng)用氟比洛芬酯的安全性。與對(duì)照組比較，低劑量氟比洛芬酯組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)氟比洛芬酯劑量過低時(shí)影響其肺保護(hù)作用，且術(shù)前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg為氟比洛芬酯肺保護(hù)作用的有效劑量。

本結(jié)果僅適用于氟比洛芬酯，其他非甾體類抗炎藥是否具有肺保護(hù)作用有待進(jìn)一步研究。此外，氟比洛芬酯抗炎作用與全身麻醉藥物的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究。

綜上所述，術(shù)前15min靜脈注射氟比洛芬酯2mg/kg可減輕腹腔鏡手術(shù)老年患者肺損傷，改善圍術(shù)期肺功能，其機(jī)制可能與抑制氣腹誘發(fā)肺炎性反應(yīng)有關(guān)。