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    乳腺浸潤性導(dǎo)管癌伴導(dǎo)管原位癌的病理特征及預(yù)后關(guān)系研究

    2019-03-03 04:25:34ChihWanGoh吳佳毅
    外科理論與實(shí)踐 2019年6期
    關(guān)鍵詞:組織學(xué)浸潤性分型

    Chih Wan Goh, 吳佳毅, 朱 麗

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心,上海 200025)

    乳腺浸潤性導(dǎo)管癌 (invasive ductal carcinoma,IDC)伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是臨床上常見的病理類型。DCIS被普遍認(rèn)為是IDC的前驅(qū)病變,若未經(jīng)治療,近一半的DCIS將進(jìn)展成IDC。IDC伴DCIS的臨床病理特征和腫瘤生物學(xué)行為可能有別于DCIS和IDC,但I(xiàn)DC中的DCIS成分是否具有預(yù)后相關(guān)性,目前仍未達(dá)成共識(shí)。本文闡述了IDC的進(jìn)展假設(shè)模型以及其影響腫瘤生物學(xué)的可能因素。此外,基于IDC伴DCIS的臨床生物學(xué)特性,對(duì)IDC腫瘤內(nèi)的DCIS組織學(xué)分級(jí)、占比、分子分型和預(yù)后方面進(jìn)行綜述。

    根據(jù)2018年全球腫瘤流行病(GLOBOCAN 2018)的統(tǒng)計(jì),乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤。2018年女性乳腺癌發(fā)病數(shù)約占所有惡性腫瘤的1/4[1]。從1990年開始,乳腺X線攝影在臨床篩查工作得到廣泛應(yīng)用和普及,DCIS檢出率逐年升高。DCIS的檢出率從1970年的5.8/10萬例增加至2004年的32.5/10萬例,隨后維持在平穩(wěn)水平[2]。根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)中心(National Center for Health Statistics,NCHC)數(shù)據(jù),2018年美國DCIS的新發(fā)病例約 6.4萬例,占所有乳腺癌類型的 19.8%[3]。

    大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,DCIS是IDC的前驅(qū)病變,若未行手術(shù)治療,20%~50%的 DCIS 將進(jìn)展為 IDC[4-7]。 IDC 伴 DCIS 占所有乳腺癌類型的比例,各研究報(bào)道差距較大(20%~80%)[8-12]。目前認(rèn)為,IDC中的DCIS成分不影響乳腺癌的預(yù)后和綜合治療決策,浸潤性癌的病理和免疫組織化學(xué)特征為主要治療決策因素。然而近年來,病理診斷越來越重視癌前病變的描述,對(duì)IDC伴DCIS腫瘤的病理評(píng)估應(yīng)包括DCIS的病理結(jié)構(gòu)(實(shí)性、篩狀型或粉刺樣),組織學(xué)等級(jí)和DCIS占比[13]。不少研究發(fā)現(xiàn),IDC內(nèi)的DCIS可能有臨床指導(dǎo)意義。

    IDC的發(fā)病機(jī)制

    乳腺癌的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,影響腫瘤異質(zhì)性的因素包括遺傳性基因突變、表觀遺傳病變和微環(huán)境改變。乳腺癌是起源于乳腺末梢導(dǎo)管-小葉單位的上皮細(xì)胞 (terminal ductallobular unit,TDLU)的浸潤性病變。目前普遍認(rèn)為乳腺癌存在兩種發(fā)病機(jī)制模型,分別是新發(fā)而成和多階段性生成。乳腺癌新發(fā)而成的發(fā)病模型認(rèn)為乳腺癌腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性是自然選擇形成,而不是通過一系列階段性的細(xì)胞前驅(qū)演變過程。新發(fā)而成的乳腺癌一般只有單純IDC,其腫瘤內(nèi)不伴DCIS[14]。另外,多階段性生成模型認(rèn)為乳腺癌是由一系列多階段病變進(jìn)展而成,從正常細(xì)胞至不典型導(dǎo)管上皮增生(atypical ductal hyperplasia,ADH),再發(fā)展成DCIS和IDC,其腫瘤內(nèi)可能伴DCIS[15-16]。不少乳腺導(dǎo)管增生性病變和癌前病變的組織學(xué)特征已被定義[17](見圖 1)。

    有研究認(rèn)為,從DCIS發(fā)展成IDC的腫瘤是由一系列溫和的腫瘤抑制基因突變累積,而單純IDC腫瘤由更嚴(yán)重的抑癌基因缺陷引起。DCIS的復(fù)制依賴于上游有絲分裂原,IDC伴DCIS的浸潤性生成機(jī)制可能與DCIS前驅(qū)病變相關(guān)。所以,在DCIS發(fā)展至IDC過程中,與DCIS相關(guān)的一些預(yù)后較好的病理特征將保留在腫瘤克隆細(xì)胞內(nèi),進(jìn)而使IDC伴DCIS腫瘤也具有較低的生物學(xué)侵襲性[14]。然而,目前在這方面的基礎(chǔ)研究非常有限,兩組之間的驅(qū)動(dòng)機(jī)制和基因突變差異需更多的研究驗(yàn)證。

    另外,一些臨床研究發(fā)現(xiàn)IDC伴DCIS對(duì)比IDC病人可能具有較低的腫瘤侵襲性和較好的預(yù)后。Wu等[11]在一項(xiàng)大樣本 (61 745例)乳腺IDC分析中發(fā)現(xiàn),病人IDC病灶中含≥25%DCIS成分時(shí),其乳腺癌特異生存率高于不含DCIS成分病人(98.5%比97.3%,P<0.001)。然而在數(shù)據(jù)匹配后分析,乳腺癌特異生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一方面,Logullo 等[18]發(fā)現(xiàn),在 T1N0M0乳腺癌病人中,IDC 伴 DCIS 比單純IDC病人的局部復(fù)發(fā)率更低(3.9%比23.1%,P=0.003),總生存率也顯著優(yōu)于IDC病人(98%比85%,P=0.008)。Lopez等[19]研究接受新輔助治療的病人,發(fā)現(xiàn)IDC伴DCIS病人7年無病生存率為87.3%,IDC病人為65.8%;IDC伴DCIS病人7年總生存率為92.7%,IDC病人為71.9%。IDC伴DCIS病人的預(yù)后顯著優(yōu)于IDC病人。

    IDC伴DCIS內(nèi)的DCIS與IDC組織學(xué)分級(jí)關(guān)系

    腫瘤組織學(xué)分級(jí)是評(píng)估乳腺癌病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)之一。研究發(fā)現(xiàn),同個(gè)腫瘤內(nèi)IDC與DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)具有很高的符合率,因而提出平行通路的進(jìn)展模式[20]。平行通路的假設(shè)是乳腺癌前期病變通過低級(jí)別通路發(fā)展成低級(jí)別DCIS,后者再進(jìn)一步發(fā)展成低級(jí)別IDC;同樣,高級(jí)別 DCIS通過高級(jí)別通路進(jìn)展成高級(jí)別 IDC[21-22]。Roylance等[23]報(bào)道,高級(jí)別DCIS和高級(jí)別浸潤性癌具有8p和18q的缺失及17q的延長;而低級(jí)別DCIS和低級(jí)別浸潤性癌中也具有相似的16q、8p缺失和1q延長。這個(gè)進(jìn)展模式在基因表達(dá)譜分析得到證實(shí),表明腫瘤是根據(jù)組織學(xué)分級(jí)聚類而不是根據(jù)疾病的進(jìn)展分類。

    研究發(fā)現(xiàn)IDC中的DCIS組織學(xué)分級(jí)可能是影響乳腺癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素之一。在Holland及Van Nuys的評(píng)級(jí)系統(tǒng)下,對(duì)比IDC伴DCIS腫瘤內(nèi)的DCIS與IDC的組織學(xué)分級(jí),發(fā)現(xiàn)兩者具有顯著的相關(guān)性,提示IDC腫瘤的侵襲性可根據(jù)DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Douglas-Jones等[24]在 IDC伴DCIS的腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn),其DCIS成分的組織學(xué)分級(jí)與IDC的組織學(xué)分級(jí)和Nottingham預(yù)測(cè)指數(shù)具有密切關(guān)系,IDC腫瘤內(nèi)伴有低級(jí)別DCIS的預(yù)測(cè)指數(shù)比高級(jí)別DCIS 更低(P=0.001)。 Kim 等[9]認(rèn)為,IDC 中的 DCIS 組織學(xué)分級(jí)是影響乳腺癌病人預(yù)后的獨(dú)立因素之一。IDC伴高級(jí)別DCIS的無復(fù)發(fā)生存率是IDC伴低、中級(jí)別DCIS的2.5倍,IDC伴DCIS腫瘤內(nèi)的DCIS組織學(xué)分級(jí)可能具有臨床治療的指導(dǎo)價(jià)值。

    IDC中的DCIS成分百分比

    IDC伴DCIS的病理類型可根據(jù)腫瘤內(nèi)的DCIS成分占比分類,其中包括以DCIS為主的IDC和廣泛DCIS成分(extensive intraductal component,EIC)。1981年,世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)首次提出以DCIS為主的IDC腫瘤類型,其腫瘤的DCIS成分需至少大于IDC的4倍。大多數(shù)研究報(bào)道中,EIC的應(yīng)用更廣泛,其定義為DCIS成分占比>25%,同時(shí)DCIS出現(xiàn)在IDC周圍或多灶性分布于正常乳腺組織中[26]。對(duì)IDC伴DCIS的DCIS占比進(jìn)行區(qū)分的意義在于更全面地進(jìn)行腫瘤評(píng)估,乳腺浸潤性癌的侵襲性可能與IDC與DCIS成分的比例有密切關(guān)系。

    在臨床研究方面,EIC是保乳病人局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素之一,這與保乳術(shù)后的DCIS殘留密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)EIC比無EIC病人的10年局部復(fù)發(fā)率更高[27],分別為9.1%和5.2%。另有研究報(bào)道,EIC與局部復(fù)發(fā)相關(guān),但并不是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的因素之一[28]。Wong 等[14]在對(duì)比 IDC 伴 DCIS 和無 DCIS 的腫瘤匹配研究發(fā)現(xiàn),IDC無DCIS的組織學(xué)分級(jí)和Ki-67水平比IDC伴DCIS高,可能具有更高的腫瘤侵襲性。Cedolini等[29]發(fā)現(xiàn),病人的無病生存與浸潤性癌內(nèi)的DCIS成分相關(guān),多因素分析表明伴有<25%DCIS成分的IDC無疾病生存風(fēng)險(xiǎn)是>75%DCIS成分腫瘤的5.6倍(P<0.05)。以上研究表明,EIC主要關(guān)注的是乳腺癌病人的腫瘤殘留和復(fù)發(fā),然而從腫瘤生物學(xué)行為和預(yù)后評(píng)估來看,EIC病人可能比低DCIS比例病人具有更低的腫瘤侵襲性。

    IDC伴有DCIS的分子分型分布

    2000年,Perou等[30]通過 8 102個(gè)人類基因的互補(bǔ) DNA(complementary DNA,cDNA)芯片進(jìn)行基因表達(dá)譜分析,發(fā)現(xiàn)乳腺癌主要可分為ER陽性型和ER陰性型。2003年,Sorlie等[31]分析456個(gè)乳腺癌cDNA芯片表達(dá)譜,進(jìn)一步將乳腺癌分為5個(gè)亞型,即luminal A、luminal B、HER2陽性、基底樣和正常乳腺樣。乳腺癌的亞型分類是依據(jù)分子水平上的基因表達(dá)差異,不同的乳腺癌分子分型在預(yù)后和治療反應(yīng)上存在顯著的特異性。

    圖1 乳腺增生性病變的組織學(xué)特征(由本院病理科提供)

    浸潤性乳腺癌綜合基因表達(dá)譜的分子分型也適用于DCIS,且不同的分子分型存在不同的腫瘤進(jìn)展機(jī)制[32-33]。研究發(fā)現(xiàn),TP53和PIK3A的基因拷貝數(shù)在DCIS與IDC中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但PIK3A基因突變與ER陽性型乳腺癌有密切關(guān)系,TP53基因突變與ER陰性型相關(guān)[34-35]。此外,DCIS至IDC進(jìn)展機(jī)制在不同的分子分型中具有特定的基因突變或驅(qū)動(dòng)機(jī)制,影響腫瘤的生物學(xué)行為。在luminal A型DCIS進(jìn)展至IDC過程中主要發(fā)生細(xì)胞分化和炎性免疫反應(yīng),這些細(xì)胞為近2倍體或2倍體核型,具有重復(fù)染色體的改變,與 16q缺失和 1q、16p增長有關(guān)[33]。 低級(jí)別 DCIS主要與luminal A型相關(guān),主要為ER、PR陽性表達(dá),HER2擴(kuò)增缺失,此類型的乳腺癌病人具有較好的預(yù)后[35]。此外,luminal B型具有細(xì)胞遷移特征,在復(fù)制過程中最主要的丟失基 因?yàn)?TP53、PTEN、INPP4B、RB1、MAP3K1 和 MAP2K4[33-37]。HER/ErbB2與細(xì)胞周期特征的過表達(dá)有關(guān)。HER受體家族在細(xì)胞膜形成二聚體后,經(jīng)過PI3K/AKT和Ras/Raf/MEK/MAPK兩條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑被激活。這些信號(hào)將傳入細(xì)胞核,啟動(dòng)基因轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致細(xì)胞增殖、浸潤、抗體凋亡并促進(jìn)血管生成等反應(yīng)[33-38]?;讟有虳CIS至IDC疾病進(jìn)展與 B細(xì)胞淋巴瘤因子9(B cell lymphoma 9,BCL9)驅(qū)動(dòng)因子密切相關(guān)。在IDC伴DCIS的腫瘤中發(fā)現(xiàn),BCL9表達(dá)在IDC腫瘤中明顯上調(diào),在敲除BCL9表達(dá)后,DCIS細(xì)胞的增殖、遷移和浸潤被顯著抑制[39]。高級(jí)別 DCIS主要與 luminal B型、HER2擴(kuò)增型和基底樣型相關(guān)。對(duì)比低級(jí)別DCIS,高級(jí)別DCIS具有更多的基因拷貝數(shù)改變,發(fā)展成IDC的風(fēng)險(xiǎn)更 高[36]。

    IDC伴DCIS與IDC的分子分型分布存在差異,IDC伴DCIS往往比IDC具有更多的HER2陽性表達(dá)和更低的三陰性比例[11-40]。在分析不同分子分型中IDC伴DCIS與IDC病人的預(yù)后,Lee等[41]發(fā)現(xiàn),這兩組病人的乳腺癌特異生存率和總生存率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而,Dieterich等[8]認(rèn)為,在luminal型乳腺癌中,IDC伴DCIS病人的局部復(fù)發(fā)率比IDC病人更低(P=0.012)。 Wong 等[42]發(fā)現(xiàn),在 luminal型伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌中,IDC伴DCIS病人比IDC病人的Ki-67更低(P=0.02),具有更低的腫瘤侵襲性。腫瘤生物學(xué)和基因組學(xué)研究證實(shí)DCIS至IDC的進(jìn)展在各乳腺癌分子類型具有特異性,IDC伴DCIS的分子分型分布于IDC也有差異。除luminal型的研究報(bào)道,IDC伴DCIS的各分子分型預(yù)后是否存在差異尚不明確。

    結(jié) 語

    隨著分子生物學(xué)和基因組學(xué)的進(jìn)展,乳腺癌的診治越來越注重“精準(zhǔn)治療”和“個(gè)體化治療”,使病人從適度的治療中達(dá)到最佳的療效。雖然目前IDC腫瘤中是否伴DCIS并不影響輔助治療決策,然而不少研究報(bào)道,單純IDC與IDC伴DCIS的病理學(xué)特征、分子分型和預(yù)后具有差異。研究乳腺癌生成的機(jī)制發(fā)現(xiàn),從DCIS進(jìn)展的IDC具有更低的腫瘤侵襲性。此外,IDC腫瘤中的DCIS成分比例、組織學(xué)分級(jí)和分子分型與腫瘤的生物學(xué)行為相關(guān),可能具有臨床指導(dǎo)價(jià)值。但單純IDC與IDC伴DCIS之間的基因突變、疾病驅(qū)動(dòng)因子和進(jìn)展機(jī)制差異仍需更多的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)來解釋。

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