自噬在胰腺癌及其治療中作用的研究進(jìn)展

張 超， 王偉藝 綜述 唐文皓 審校

（復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院普外科，上海 200040）

中國(guó)國(guó)家癌癥中心2018年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌發(fā)病率雖然列中國(guó)城市男性惡性腫瘤第8位，但死亡率居第5位［1-2］，5 年生存率為 2%～9%［3］。 胰腺癌之所以成為致命的惡性腫瘤之一，是因?yàn)槠浒l(fā)現(xiàn)困難且易轉(zhuǎn)移。臨床上晚期病人多見(jiàn)，治療手段有限，且胰腺癌對(duì)大多數(shù)化療方案有高耐藥性［4］。因此，研究胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的生物學(xué)特性和機(jī)制，并尋找新的治療方法成為當(dāng)前的熱點(diǎn)，而自噬是貫穿胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，也是胰腺癌耐藥的原因之一［5］。本文就自噬與胰腺癌之間的關(guān)系及自噬在胰腺癌放、化療中作用的研究進(jìn)展作一綜述，并討論自噬作為胰腺癌治療新靶點(diǎn)所面臨的問(wèn)題及可能的解決方案。

自噬的定義及功能

巨自噬(簡(jiǎn)稱自噬)是細(xì)胞降解損傷的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器的生理過(guò)程。自噬可在細(xì)胞受到饑餓、高溫、低氧及激素等刺激，或細(xì)胞器損壞、突變蛋白質(zhì)積聚及微生物侵襲等應(yīng)激時(shí)發(fā)生，以此維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)并提高細(xì)胞生存能力，同時(shí)也是一種細(xì)胞死亡機(jī)制。

自噬有以下幾個(gè)功能［6-7］。①降解作用：去除損傷的生物大分子及細(xì)胞器，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，幫助細(xì)胞重構(gòu)。降解的同時(shí)為細(xì)胞提供能量，提高細(xì)胞在惡劣環(huán)境的生存能力。降解的產(chǎn)物為合成葡萄糖、氨基酸及新的細(xì)胞器等提供物質(zhì)基礎(chǔ)。②運(yùn)輸作用：自噬可作為從細(xì)胞質(zhì)到溶酶體或液泡的通路。自噬也用于主要組織相容性復(fù)合物(MHC)Ⅱ類分子提呈內(nèi)源性抗原。③誘導(dǎo)細(xì)胞死亡：過(guò)度激活細(xì)胞自噬可導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡，即Ⅱ型程序性死亡，是除凋亡外的另一種程序性細(xì)胞死亡通路。

自噬與胰腺癌

一、自噬與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展

胰腺癌的發(fā)生是多個(gè)基因突變累積的結(jié)果。Yang等［8］發(fā)現(xiàn)，在腫瘤啟動(dòng)突變(Kras突變和Trp53缺失)的背景下，抑制小鼠自噬更易發(fā)生胰腺腺泡導(dǎo)管化生和癌前病變——胰腺上皮內(nèi)瘤變 (pancreatic intraepithelial neoplasia,PanIN)，尚未癌變的細(xì)胞可能通過(guò)自噬清除作用減少DNA的損傷來(lái)維持細(xì)胞穩(wěn)定。但自噬缺失引起的胰腺癌前病變向浸潤(rùn)性癌進(jìn)展的能力受損［9］，說(shuō)明胰腺癌細(xì)胞形成后又需要通過(guò)自噬促進(jìn)自身發(fā)展。

在腫瘤形成后細(xì)胞自噬被高度激活，是胰腺癌在體外和體內(nèi)持續(xù)生長(zhǎng)所必需的［10］。 Yang 等［8］觀察到胰腺癌細(xì)胞系中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ和Atg7的表達(dá)顯著升高。電子顯微鏡觀察也發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞中自噬體與溶酶體的融合過(guò)程。在異種移植和原位移植小鼠模型中觀察到，使用自噬抑制劑氯喹(CQ)治療可使Kras驅(qū)動(dòng)的胰腺癌基因工程小鼠的存活率顯著提高。作者認(rèn)為自噬水平提高是一種后天改變，并指出自噬通過(guò)阻止活性氧 (reactive oxygen species,ROS)毒性的積累，并提供物質(zhì)維持氧化磷酸化來(lái)促進(jìn)胰腺癌生長(zhǎng)。

胰腺癌是一種高度纖維化、乏血供和結(jié)締組織過(guò)度增生的惡性腫瘤，其特征之一是間質(zhì)細(xì)胞充斥。間質(zhì)細(xì)胞自噬也促進(jìn)了胰腺癌的發(fā)展。

胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)是與胰腺癌細(xì)胞相互作用的主要基質(zhì)細(xì)胞［11］。PSC可分泌細(xì)胞外基質(zhì)分子和細(xì)胞因子。如白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性，與胰腺癌病人生存時(shí)間負(fù)相關(guān)，與疾病復(fù)發(fā)正相關(guān)。但PSC需從靜止?fàn)顟B(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ畹募〕衫w維細(xì)胞樣細(xì)胞才能發(fā)揮作用［11］。 Endo 等［12］發(fā)現(xiàn)，PSC 的激活與自噬相關(guān)。其認(rèn)為是腫瘤微環(huán)境、胰腺癌細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子甚至PSC自分泌的IL-6因子參與促進(jìn)PSC的自噬。抑制PSC自噬可通過(guò)改變腫瘤間質(zhì)來(lái)降低胰腺癌侵襲性，但未降低其增殖性。Sousa等［13］的研究也證實(shí)PSC和腫瘤細(xì)胞在胰腺癌中的交叉作用。其中PSC需自噬來(lái)分泌丙氨酸，而腫瘤細(xì)胞吸收丙氨酸以支持其生長(zhǎng)。Yang等［8］利用可調(diào)控細(xì)胞自噬相關(guān)基因(ATG4B)表達(dá)水平的小鼠模型，比較PSC和胰腺癌細(xì)胞自噬對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的相對(duì)貢獻(xiàn)，證實(shí)間質(zhì)細(xì)胞自噬在腫瘤轉(zhuǎn)移植入中起主要作用，而在腫瘤細(xì)胞增殖中起次要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)PSC可分泌一種胞外基質(zhì)蛋白Lumican，后者可抑制癌細(xì)胞復(fù)制。其在早期抑制胰腺癌的生長(zhǎng)［14］，在晚期胰腺癌中可增強(qiáng)其侵襲性［15］。 Li等［16］的研究表明，缺氧誘導(dǎo)PSC自噬。進(jìn)而降解和降低PSC內(nèi)蛋白質(zhì)合成，使胰腺癌基質(zhì)中的Lumican減少，說(shuō)明胰腺癌間質(zhì)細(xì)胞的自噬有助于胰腺癌早期的生存發(fā)展。但作者并未具體解釋其對(duì)晚期胰腺癌的影響。

成纖維細(xì)胞亦是胰腺癌微環(huán)境的重要組成部分［17］。腫瘤自噬間質(zhì)模型的研究發(fā)現(xiàn)，胰腺癌細(xì)胞在癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(carcinoma-associated fibroblast,CAF)和其他基質(zhì)細(xì)胞中誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，導(dǎo)致ROS過(guò)量產(chǎn)生［18-19］。過(guò)量的ROS生成會(huì)促使鄰近癌細(xì)胞產(chǎn)生抗氧化防御，保護(hù)其不被誘導(dǎo)凋亡。此外，過(guò)量的ROS具有旁觀者效應(yīng)，使相鄰癌細(xì)胞中的DNA損傷，并呈現(xiàn)非整倍性DNA，兩者都是基因組不穩(wěn)定的標(biāo)志。最后，ROS誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)自噬和線粒體自噬，導(dǎo)致含有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(如酮和L-乳酸)的基質(zhì)過(guò)量產(chǎn)生。這些可循環(huán)利用的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或化學(xué)物質(zhì)可促進(jìn)癌細(xì)胞產(chǎn)生線粒體，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的合成代謝。較多的線粒體可維持腫瘤細(xì)胞的高代謝需求。該研究還表明，酮和乳酸有助于促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并作為癌細(xì)胞的化學(xué)引誘劑。這與 Guo 等［20］的研究一致 。Zhang 等［21］胰腺癌細(xì)胞與CAF的研究指出，CAF對(duì)癌細(xì)胞的增殖無(wú)明顯的刺激作用，但阻斷CAF自噬可抑制癌細(xì)胞增殖，并提高胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。

胰腺癌微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞被外界刺激或胰腺癌細(xì)胞影響誘導(dǎo)了自噬，并通過(guò)自噬產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)、細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等，增強(qiáng)胰腺癌的侵襲性，也維持胰腺癌的增殖。間質(zhì)細(xì)胞提供源源不斷的代謝物，也解釋了胰腺癌作為乏血供腫瘤的能量來(lái)源。

胰腺癌周圍組織中的自噬水平影響預(yù)后。Fujii等［22］在胰腺癌病人化療前的癌組織中，通過(guò)LC3免疫組織化學(xué)檢測(cè)觀察到自噬，并發(fā)現(xiàn)胰腺癌周圍組織強(qiáng)烈的LC3信號(hào)與病人預(yù)后不良呈正相關(guān)，提示這些區(qū)域中自噬的存在可能與癌癥進(jìn)展有關(guān)。因此，提出胰腺癌自噬的臨床病理學(xué)意義，胰腺癌癌周組織LC3水平的高表達(dá)與預(yù)后差和無(wú)瘤生存期短高度相關(guān)。Yang等［10］也發(fā)現(xiàn)，胰腺癌轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)以及被浸潤(rùn)的神經(jīng)纖維中有高強(qiáng)度LC3染色。這些研究提示異常的自噬參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，甚至腫瘤的轉(zhuǎn)移，并可能影響胰腺癌的預(yù)后。

自噬對(duì)胰腺癌的增殖和侵襲有重要作用，且不局限于胰腺癌細(xì)胞。間質(zhì)細(xì)胞、胰腺癌周圍組織、遠(yuǎn)處淋巴結(jié)及神經(jīng)纖維等都有自噬作用的參與。這表明自噬貫穿了胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，在胰腺癌中普遍存在，并起著關(guān)鍵作用。

二、自噬對(duì)胰腺癌的作用與腫瘤基因圖譜有關(guān)

胰腺癌的發(fā)生是多個(gè)突變累積的結(jié)果，涉及12條核心通路的改變［23］，但其基因突變序列幾乎恒定［24-25］。 其中 Kras基因的功能增益突變是第一個(gè)被觀察到的遺傳改變，95%以上的胰腺癌存在Kras突變。因此，Kras突變被認(rèn)為是胰腺癌的起始基因病變。此外，約75%的p53突變和55%的SMAD4缺失發(fā)生在胰腺癌發(fā)展后期［24-26］，通常為雜合性突 變［27］。

許多研究都證明自噬的促進(jìn)作用。但最近有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自噬在某些情況下表現(xiàn)為抑癌作用。Rosenfeldt等［28］發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺細(xì)胞Kras突變可使小鼠出現(xiàn)PanIN，并向胰腺癌發(fā)展。然而當(dāng)敲除自噬相關(guān)基因Atg7或Atg5時(shí)，轉(zhuǎn)化限于PanIN-1和少量PanIN-2，形成PanIN-3和胰腺癌的過(guò)程受阻，表明Kras突變驅(qū)動(dòng)的胰腺癌需自噬的參與。但Rosenfeldt等［28］發(fā)現(xiàn)小鼠胰腺細(xì)胞在Kras突變同時(shí)缺失p53的情況下，自噬的缺失并不會(huì)阻礙胰腺癌的發(fā)展，甚至加速疾病的發(fā)生。另外，使用自噬抑制劑羥氯喹治療小鼠，可顯著加快腫瘤形成。即在Kras驅(qū)動(dòng)的胰腺癌中，p53正常時(shí)自噬促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展，p53突變或缺失時(shí)自噬抑制腫瘤發(fā)展。PTEN是另一種抑癌基因，在胰腺癌中突變概率較低。Rosenfeldt等［29］的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在PTEN基因缺失的動(dòng)物中，自噬缺失(Atg7缺失)也未阻礙Kras驅(qū)動(dòng)的胰腺腫瘤形成。且與自噬能力強(qiáng)的動(dòng)物相比，自噬缺失更易因胰腺癌的形成而出現(xiàn)早期死亡。即PTEN的缺失與否，決定自噬對(duì)Kras驅(qū)動(dòng)的胰腺癌是抑制作用還是促進(jìn)作用。Rosenfeldt等［29］提出，自噬對(duì)腫瘤發(fā)展的作用由PTEN、p53或其他未知因素的狀態(tài)來(lái)決定，并對(duì)使用自噬抑制劑治療胰腺癌提出質(zhì)疑。

考慮到Rosenfeldt等使用的是p53純合性缺失模型，而胰腺癌多為雜合性缺失［27］，Yang 等［9］培養(yǎng)了 3 種不同 p53 基因型(p53+/-、p53-/-和p53R172H/+)的小鼠胰腺癌細(xì)胞系。通過(guò)敲除Atg5或采用氯喹抑制自噬時(shí)，這3種細(xì)胞系的增殖均受到抑制。即無(wú)論p53是否發(fā)生突變或缺失，抑制自噬對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)均起到抑制作用。且羥氯喹還可有效抑制小鼠體內(nèi)人胰腺癌移植瘤的生長(zhǎng)。這些移植瘤均為Kras突變伴p53突變。對(duì)此作者提出，自噬抑制劑仍是一種值得研究的方法。出現(xiàn)不同結(jié)果可能是動(dòng)物模型不同導(dǎo)致。

自噬與胰腺癌治療

目前胰腺癌仍以手術(shù)治療為主，術(shù)前和(或)術(shù)后放、化療為輔。主要的化療藥物是吉西他濱、氟尿嘧啶類藥物，包括卡培他濱、替吉奧以及氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸［5-FU/LV］)［30］。 自噬在胰腺癌的放、化療中起到不同的作用。

電離輻射可激活胰腺癌細(xì)胞自噬，并誘導(dǎo)自噬性死亡［31］。但許多研究發(fā)現(xiàn)自噬參與胰腺癌對(duì)輻射的抵抗［26,32-33］。其涉及的機(jī)制不同。 Wang等［32］發(fā)現(xiàn)，MicroRNA-23b表達(dá)下降會(huì)增加自噬相關(guān)蛋白Atg12，進(jìn)而提高自噬水平。有55%的胰腺癌病人存在 SMAD4 缺失［26］。 Wang 等［26］發(fā)現(xiàn)，SMAD4 基因缺陷導(dǎo)致SMAD4蛋白減少，DNA損失修復(fù)機(jī)制降低，而誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞ROS和自噬水平升高。Wu等［33］發(fā)現(xiàn)，lncRNA和HOX transcript antisense RNA(HOTAIR)通過(guò)上調(diào)Atg7的表達(dá)使胰腺癌細(xì)胞的自噬水平提高。有研究表明HOTAIR可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-23b，使miR-23下調(diào)［34］。雖然其誘導(dǎo)自噬的機(jī)制不同，但增加的自噬都參與胰腺癌對(duì)輻射的抵抗。

許多一線的胰腺癌治療方案都涉及自噬相關(guān)細(xì)胞死亡，即Ⅱ型程序性死亡［6-7］。 Mukubou 等［31］研究表明，吉西他濱、紅外線電離輻射對(duì)胰腺癌細(xì)胞作用后，可激活其自噬，并誘導(dǎo)自噬作用來(lái)抑制癌癥。研究顯示吉西他濱和紅外線處理誘導(dǎo)自噬有協(xié)同作用，且自噬水平越高，細(xì)胞凋亡比例越高。并且，加入自噬抑制劑后，需更大劑量的吉西他濱才能取得與原來(lái)一樣的殺傷效果，這也表明自噬對(duì)胰腺癌細(xì)胞有殺傷作用。Pardo等［35］在若干胰腺癌來(lái)源的細(xì)胞系中也證實(shí)吉西他濱治療誘導(dǎo)VMP1介導(dǎo)的自噬，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞凋亡。大麻素與吉西他濱具有協(xié)同作用，通過(guò)誘導(dǎo)ROS介導(dǎo)的自噬相關(guān)細(xì)胞死亡來(lái)抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，從而使耐藥胰腺癌細(xì)胞對(duì)吉西他濱敏感［36］。吉西他濱或5-FU可通過(guò)聯(lián)合奧美拉唑增強(qiáng)自噬活性、調(diào)節(jié)化療耐受，誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞死亡［37］。

然而也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，自噬是胰腺癌細(xì)胞對(duì)化療藥物5-FU的重要耐藥機(jī)制。通過(guò)氯喹或溶酶體光損傷抑制自噬過(guò)程可增加對(duì) 5-FU 的敏感性［38］。 付志平等［39］的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)則表明吉西他濱誘導(dǎo)的自噬具有保護(hù)作用，且抑制自噬可激活凋亡特異性蛋白Caspase-3，引起Caspase依賴的細(xì)胞凋亡，從而增加胰腺癌SW1990細(xì)胞對(duì)吉西他濱的敏感性。這種差別可能與是否聯(lián)合用藥有關(guān)。

最近有報(bào)道，針對(duì)胰腺癌最常見(jiàn)的Kras突變信號(hào)通路的靶向藥曲美替尼誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞自噬，聯(lián)合自噬抑制劑后效果優(yōu)于胰腺癌一線化療方案。這是由于抑制RAS下游的ERK引起AMPK信號(hào)激活和m TORC1信號(hào)抑制。這兩種信 號(hào) 改 變 增 加 了自 噬［40-41］。

研究發(fā)現(xiàn)，放療誘導(dǎo)的自噬有助于保護(hù)胰腺癌細(xì)胞，使用自噬抑制劑削弱這種保護(hù)，可增加胰腺癌放射敏感性。但因?yàn)樽允傻膬擅嫘?，?lián)合吉西他濱等以誘導(dǎo)胰腺癌自噬為殺傷機(jī)制的化療藥物，可增強(qiáng)胰腺癌自噬，導(dǎo)致胰腺癌細(xì)胞自噬相關(guān)死亡。臨床上放療必須和化療聯(lián)合。放療期間的同步化療，常用吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物［30］。自噬抑制劑的選擇應(yīng)具體情況具體分析。

自噬治療的悖論及可能的解決方案

自噬對(duì)胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展有著極其復(fù)雜甚至矛盾的影響。在腫瘤未發(fā)生但有危險(xiǎn)因素時(shí)，自噬有利于細(xì)胞穩(wěn)定，減少異常大分子物質(zhì)和受損細(xì)胞器如線粒體對(duì)DNA的損傷，即抑制腫瘤細(xì)胞的產(chǎn)生及異質(zhì)性的形成。在腫瘤早期應(yīng)用自噬抑制劑將促使胰腺細(xì)胞化生及早期腫瘤形成。在腫瘤進(jìn)展期，因?yàn)槟[瘤生長(zhǎng)不受控制，加上放、化療的作用，使腫瘤細(xì)胞遭受饑餓、缺氧等情況，此時(shí)自噬作用將保護(hù)癌細(xì)胞。這個(gè)階段應(yīng)用自噬抑制劑將使癌細(xì)胞不能利用自噬生存。本階段腫瘤間質(zhì)細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞面臨著同樣的環(huán)境，而腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的自噬為腫瘤細(xì)胞提供了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)以及有助于腫瘤轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。這也是在本階段應(yīng)用自噬抑制劑可能有助于增強(qiáng)抗腫瘤藥物作用的原因。因此，抑制腫瘤間質(zhì)細(xì)胞自噬可阻止或逆轉(zhuǎn)腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。

自噬在胰腺癌中作用的復(fù)雜性歸納為以下幾點(diǎn)：①在自然情況下，胰腺癌中自噬的作用是支持胰腺癌細(xì)胞生存，促進(jìn)轉(zhuǎn)移。②在化療藥等治療措施干預(yù)的情況下，由于自噬信號(hào)網(wǎng)中的個(gè)別通路被加強(qiáng)或抑制或與其他通路串?dāng)_，使自噬作用變得復(fù)雜，可支持細(xì)胞也可殺傷細(xì)胞。③誘導(dǎo)自噬是治療的普遍結(jié)果，但有的誘導(dǎo)癌細(xì)胞自噬死亡，而有的誘導(dǎo)自噬保護(hù)癌細(xì)胞。這可能是藥物誘導(dǎo)自噬的方式不同所引起，即取決于胰腺癌細(xì)胞的自噬是應(yīng)激還是藥物主動(dòng)誘導(dǎo)的。④微環(huán)境對(duì)胰腺癌的支持作用來(lái)源于自噬增強(qiáng)，即自噬抑制劑可能比自噬激活劑(即主動(dòng)誘導(dǎo)自噬的化療藥物)應(yīng)用更廣泛。⑤自噬抑制劑可能作為化療方案的輔料存在，而自噬激活劑則可能是聯(lián)合應(yīng)用。因此，需關(guān)注幾個(gè)方面：①自噬抑制劑可能使胰腺化生；②自噬激活劑可能保護(hù)胰腺癌細(xì)胞；③自噬的作用可能由癌癥基因譜決定，不同基因圖譜作用可能完全相反。

Yang等［8］最近的研究表明，特異的自噬阻斷靶點(diǎn)ATG4B阻斷不會(huì)加速缺乏癌基因表達(dá)的胰腺細(xì)胞化生，即不會(huì)因?yàn)樽允傻囊种茖?dǎo)致早期腫瘤形成，這一定程度解決了自噬抑制治療的問(wèn)題。自噬抑制在腫瘤起始突變 (Kras突變和Trp53缺失)的背景下，可導(dǎo)致上皮化生和癌前病變PanIN。在未表達(dá)致癌Kras的胰腺中抑制自噬，未觀察到胰腺組織化生。

另外，發(fā)現(xiàn)只針對(duì)胰腺癌細(xì)胞的治療并不能取得較好的療效，腫瘤間質(zhì)在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中亦起到重要作用。自噬對(duì)腫瘤進(jìn)展的影響可能表現(xiàn)出明顯的環(huán)境依賴性。有數(shù)據(jù)表明，只有在營(yíng)養(yǎng)豐富和缺乏應(yīng)激刺激的情況下，依賴自噬的腫瘤才對(duì)體內(nèi)自噬抑制劑有反應(yīng)［42］。胰腺癌乏血供，多纖維增生，間質(zhì)CAF是重要的細(xì)胞類型。但已有臨床試驗(yàn)表明，減少纖維化除一線方案外并不利于病人［43］。因?yàn)榘邢蚧|(zhì)可能導(dǎo)致未分化和侵襲性胰腺癌，這可能是PSC異質(zhì)性造成的［43］。這表明，減少CAF的治療并不是一個(gè)好選擇。更好的選擇可能是改變CAF與癌細(xì)胞之間相互作用方面。Zhang等［21］提出單純針對(duì)腫瘤間質(zhì)細(xì)胞的自噬抑制劑能有效提高胰腺癌對(duì)化療藥物的敏感性。

Sathiyaseelan等［44］提出癌癥的自噬抑制策略需考慮環(huán)境的補(bǔ)償機(jī)制和(或)自噬的獨(dú)立效應(yīng)。并提出，充分理解正常生理和疾病中大量的自噬、線粒體自噬和其他形式選擇性自噬調(diào)節(jié)劑是實(shí)施更精細(xì)乃至個(gè)性化自噬調(diào)節(jié)策略的基礎(chǔ)。

復(fù)雜性和展望

綜上所述，對(duì)細(xì)胞而言，自噬反應(yīng)幾乎總是有益的，但當(dāng)其發(fā)生在已開(kāi)始惡性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞中時(shí)，對(duì)宿主是有害的。最初，胰腺細(xì)胞因某些原因?qū)е伦允扇毕荩菇】档募?xì)胞獲得惡性特征。之后，一旦惡性腫瘤形成，在不利的微環(huán)境條件下，有效的自噬反應(yīng)得以恢復(fù)并可能對(duì)支持癌細(xì)胞的增殖和生長(zhǎng)至關(guān)重要?？梢?jiàn)自噬水平在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的各過(guò)程產(chǎn)生不同的變化并起到不同的作用。

基于自噬對(duì)胰腺癌發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜影響及外界干預(yù)的機(jī)制不同，自噬在胰腺癌治療中亦起著復(fù)雜的作用。筆者提出一些建議：①由于基因圖譜可能影響自噬的作用，臨床上使用自噬抑制劑前可取活檢或標(biāo)本明確胰腺癌細(xì)胞對(duì)自噬的實(shí)際依賴性。②對(duì)于抑制自噬可促進(jìn)胰腺細(xì)胞化生這一可能的不良反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤開(kāi)始突變的情況下自噬抑制才有促進(jìn)作用，且特異的自噬阻斷靶點(diǎn)ATG4B阻斷被證明不會(huì)促進(jìn)缺乏癌基因表達(dá)的胰腺細(xì)胞化生［8］。間斷使用自噬抑制劑可在起到相同療效的同時(shí)減少對(duì)正常組織的作用［8］。③設(shè)計(jì)藥物使其不能通過(guò)血腦屏障，可降低藥物的神經(jīng)毒性。④抑制胰腺癌間質(zhì)細(xì)胞的自噬，既可抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)，又可抑制轉(zhuǎn)移。⑤使用自噬抑制劑前應(yīng)明確藥物的作用機(jī)制，若藥物殺傷機(jī)制主要是誘導(dǎo)自噬死亡，應(yīng)避免使用自噬抑制劑?？傊?，探索特異自噬抑制劑，并闡明其與其他抗腫瘤藥物在胰腺癌中的相互作用機(jī)制，將為胰腺癌的臨床治療提供新的方法及思路。