干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的研究進展

張喆，秦立娥

天津市北辰醫(yī)院 （天津 300400）

目前，接受干擾素治療的患者數(shù)量逐漸增加，然而，在使用干擾素進行治療的過程中，經(jīng)常會誘發(fā)嚴重的甲狀腺疾病，嚴重影響患者的身體健康，因此，在使用干擾素進行疾病治療的過程中，應(yīng)總結(jié)經(jīng)驗，樹立正確的意識，采用合理的方式維護患者的身心健康與生命安全，充分發(fā)揮干擾素藥物的積極作用。本研究主要介紹干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的類型、機制、診斷和治療等內(nèi)容。

1 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的類型

根據(jù)流行病學(xué)特點，干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病可分為自身免疫性甲狀腺疾病和非自身免疫性甲狀腺疾?。?］。干擾素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病又可分為橋本氏甲狀腺炎、Graves病，以及僅表現(xiàn)為產(chǎn)生甲狀腺自身抗體；而非自身免疫性甲狀腺疾病可表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎或非自身免疫性甲狀腺功能減退癥。

1.1 干擾素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病

橋本氏甲狀腺炎是最常見的干擾素誘發(fā)的自身免疫性甲狀腺疾病，干擾素起始治療前甲狀腺自身抗體陽性是發(fā)展為橋本氏甲狀腺炎的高危因素［2-3］。干擾素誘發(fā)Graves病臨床少見，一項回顧性研究報道接受干擾素治療的321例乙型或丙型病毒性肝炎患者中有10例患者出現(xiàn)甲狀腺毒癥癥狀，其中的6例患者被確診為Graves病［4］。僅表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體 （包括甲狀腺過氧化物酶抗體及甲狀腺球蛋白抗體）陽性是最為常見的甲狀腺自身免疫性疾病，干擾素誘發(fā)甲狀腺自身抗體產(chǎn)生的發(fā)生率為10%～40%，女性患者多于男性，且隨年齡增加而增加［5］。

1.2 干擾素誘發(fā)的非自身免疫性甲狀腺疾病

干擾素誘發(fā)的非自身免疫性甲狀腺疾病臨床亦較為常見，可占干擾素所誘發(fā)甲狀腺疾病的50%，主要表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎［6］。破壞性甲狀腺炎是一種可自愈性甲狀腺炎性破壞過程，早期為甲狀腺毒癥期，隨后為甲狀腺功能減退期，大多數(shù)患者最終可自行痊愈，但再次應(yīng)用干擾素治療可能導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。干擾素誘發(fā)的破壞性甲狀腺炎主要診斷依據(jù)為促甲狀腺激素受體抗體 （TRAb）陰性及甲狀腺攝碘率降低。干擾素誘發(fā)的非自身免疫性甲狀腺疾病也可表現(xiàn)為甲狀腺自身抗體陰性的甲狀腺功能減退癥，多數(shù)情況下為一過性，可隨著干擾素治療的結(jié)束而自行緩解。

2 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的機制

干擾素治療感染性疾病及惡性腫瘤患者主要通過影響機體免疫系統(tǒng)而發(fā)揮作用。因此，多年來認為，干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病主要是由于免疫調(diào)節(jié)紊亂所引起。然而，盡管免疫機制可誘發(fā)甲狀腺疾病，干擾素對于甲狀腺腺體的直接作用也扮演一定角色［7］。

2.1 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的免疫機制

干擾素進入體內(nèi)與其受體相結(jié)合激活JAK-STAT旁路，導(dǎo)致大量細胞因子及黏附細胞因子等干擾素刺激因子（ISGs）的活化，這些因素可誘發(fā)甲狀腺自身免疫反應(yīng)。干擾素可增加甲狀腺上皮細胞主要組織相容性復(fù)合體 （MHC）Ⅰ類抗原的表達，該抗原的過度表達可以活化T淋巴細胞，導(dǎo)致甲狀腺組織細胞破壞誘發(fā)炎癥反應(yīng)。干擾素可通過啟動Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生γ-干擾素 （IFN-γ）及 白細胞介素 （IL）-2等細胞因子誘發(fā)炎癥反應(yīng)。李妍等［8］研究認為，干擾素誘發(fā)Graves病的啟動階段是由Th1細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。干擾素可以增強淋巴細胞、巨噬細胞及自然殺傷細胞的活性，同時也可活化中性粒細胞和單核細胞，還可以誘導(dǎo)與自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的細胞因子 （如IL-6等）的產(chǎn)生。干擾素其他的作用包括改變免疫球蛋白的產(chǎn)生及降低T調(diào)節(jié)細胞的功能，從而導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答的產(chǎn)生［9］。

2.2 干擾素對于甲狀腺組織的直接作用

干擾素能夠抑制體外培養(yǎng)人甲狀腺細胞中促甲狀腺激素（TSH）介導(dǎo)的甲狀腺球蛋白 （Tg）、甲狀腺過氧化物酶 （TPO）和鈉碘轉(zhuǎn)運體 （NIS）基因表達，可誘導(dǎo)甲狀腺細胞壞死［10-11］。上述研究證實了干擾素對于甲狀腺濾泡細胞的直接毒性作用，可以解釋干擾素誘發(fā)的非自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生。

3 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的診斷

干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病往往會漏診，癥狀常與原發(fā)病及干擾素治療本身相重疊，甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥的癥狀常被認為是原發(fā)疾病或干擾素治療所引起［12］。干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病若不及時診治常會造成嚴重后果，所有患者在接受干擾素治療前均應(yīng)篩查是否患有甲狀腺疾病，其檢測指標除TSH外還應(yīng)包括甲狀腺自身抗體 ［甲狀腺球蛋白抗體 （TgAb），抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體 （TPOAb）］，并在治療過程中定期常規(guī)檢測其變化［6］。若TSH正常且甲狀腺自身抗體陰性，每3個月應(yīng)檢測1次TSH水平至干擾素治療結(jié)束；若TSH正常而甲狀腺自身抗體陽性，應(yīng)每2個月應(yīng)檢測1次TSH水平。臨床醫(yī)師應(yīng)常規(guī)檢查患者是否出現(xiàn)甲狀腺功能異常的癥狀 （如心動過速或心動過緩、怕熱或怕冷、異常的體重變化等）。若患者在接受干擾素治療過程中甲狀腺功能出現(xiàn)異常，則應(yīng)進行詳細檢查。對于甲狀腺毒癥，為了鑒別Graves病與破壞性甲狀腺炎應(yīng)檢測TRAb、TPOAb及TgAb水平，若自身抗體陰性應(yīng)進一步行甲狀腺攝131I率及甲狀腺核素顯像檢查。對于甲狀腺功能減退應(yīng)進一步檢查甲狀腺功能全項及甲狀腺自身抗體 （TPOAb、TgAb）。

4 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的治療

干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的治療主要涉及緩解甲狀腺毒癥癥狀及糾正甲狀腺功能減退狀態(tài)。

4.1 干擾素誘發(fā)甲狀腺毒癥的治療

大多數(shù)干擾素誘發(fā)的甲狀腺毒癥為破壞性甲狀腺炎，癥狀明顯患者可應(yīng)用β-受體阻滯劑，由于在出現(xiàn)甲狀腺毒癥數(shù)周后可發(fā)生甲狀腺功能減退，故應(yīng)定期檢測甲狀腺功能。大多數(shù)患者可自愈，干擾素治療仍可繼續(xù)，但少數(shù)患者甲狀腺毒癥癥狀比較嚴重，需終止干擾素治療。一部分患者干擾素復(fù)治后可導(dǎo)致甲狀腺毒癥復(fù)發(fā)，因此，再次應(yīng)用干擾素治療后應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺激素水平。干擾素誘發(fā)的Graves病患者應(yīng)采用放射性131I或手術(shù)治療，不推薦應(yīng)用抗甲狀腺藥物，因為后者可造成或加重肝功能損害。

4.2 干擾素誘發(fā)甲狀腺功能減退癥的治療

干擾素誘發(fā)甲狀腺功能減退癥患者僅需要接受甲狀腺激素替代治療，不需要停止干擾素治療，但需要至少每2個月檢測1次甲狀腺激素水平以調(diào)整甲狀腺激素用量。

5 干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的小結(jié)與進展

干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病是干擾素治療的常見不良反應(yīng)；干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病發(fā)病機制目前尚不完全清楚，主要包括免疫機制及干擾素對于甲狀腺組織的直接作用，且遺傳因素也發(fā)揮著重要作用；患者接受干擾素治療前應(yīng)常規(guī)檢測基礎(chǔ)TSH水平及甲狀腺自身抗體水平，治療過程中應(yīng)每2～3個月檢測1次TSH水平；大多數(shù)干擾素誘發(fā)的甲狀腺疾病患者臨床癥狀輕微，但少數(shù)患者甲狀腺毒癥癥狀常較明顯從而導(dǎo)致干擾素治療的中斷。干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的治療主要取決于其臨床類型及臨床表現(xiàn)。目前關(guān)于干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病的研究工作主要包括明確干擾素誘發(fā)甲狀腺疾病發(fā)病機制及相關(guān)致病基因，制定臨床策略用于預(yù)測及預(yù)防其發(fā)生；大規(guī)模前瞻性研究對危險因素進行分層，制定隨訪及治療措施等。