農(nóng)藥制劑生產(chǎn)設(shè)備的清洗和驗證

陸東亮 張樹鵬 任天瑞

1上海杜邦農(nóng)化有限公司供應(yīng)鏈 (上海 200137)

2貴州大學(xué)精細(xì)化工研究開發(fā)中心 （貴州貴陽 550025）

3上海師范大學(xué) （上海 200234）

近年來，隨著我國農(nóng)藥行業(yè)的快速發(fā)展，農(nóng)藥生產(chǎn)企業(yè)在向多品種、多劑型方向發(fā)展的過程中，面臨著如何避免交叉污染、確保產(chǎn)品安全的問題[1-3]。農(nóng)藥制劑工廠中，產(chǎn)品切換所要求的清洗標(biāo)準(zhǔn)限值是評價產(chǎn)品轉(zhuǎn)換風(fēng)險的重要指標(biāo)。完整的清潔程序由以下4個重要部分組成：（1）正確的清洗標(biāo)準(zhǔn)限值；（2）規(guī)范的清洗程序及清洗方法；（3）清洗結(jié)果分析程序的建立；（4）清洗程序的文件記錄[1]。

1 生產(chǎn)設(shè)備清洗標(biāo)準(zhǔn)限值

1.1 設(shè)定產(chǎn)品切換中生產(chǎn)設(shè)備清洗標(biāo)準(zhǔn)限值目的

設(shè)定生產(chǎn)設(shè)備清洗標(biāo)準(zhǔn)限值的主要目的是：確保設(shè)備被清洗后更換產(chǎn)品時，后續(xù)產(chǎn)品可以安全地使用在登記的作物上，不會受到前面產(chǎn)品任何殘留雜質(zhì)的影響。所有清洗標(biāo)準(zhǔn)限值的計算方法都需要以文檔的形式至少保存至該產(chǎn)品整個生命周期的結(jié)束。清洗標(biāo)準(zhǔn)限值可能會持續(xù)更新，生效的版本必須是最新的版本。

1.2 除草劑的清洗標(biāo)準(zhǔn)限值

（1）除草劑的無可見作用劑量（NOEL）

無可見作用劑量是在溫室中使用 “劑量/反應(yīng)”的研究方法，通過觀察作物上是否有可視的損傷獲得的。臨界值設(shè)置在ED0（產(chǎn)生0負(fù)面影響的有效劑量）和ED10（產(chǎn)生10%負(fù)面影響的有效劑量）之間，作為無可見作用劑量計算清洗標(biāo)準(zhǔn)限值。ED5（產(chǎn)生5%負(fù)面影響的有效劑量）和ED10經(jīng)常被當(dāng)作清洗標(biāo)準(zhǔn)限值的起始點。

（2） 安全系數(shù)（SF）

在清洗標(biāo)準(zhǔn)限值的計算中使用安全系數(shù)進(jìn)一步減少可能的交叉污染事件。各企業(yè)根據(jù)自身風(fēng)險管理政策來決定安全系數(shù)級別，通常在2~10之間。

（3） 施用量

施用量是清洗標(biāo)準(zhǔn)限值計算中的重要部分。制劑在每種作物上的建議施用量是必不可少的，并且需要考慮很多產(chǎn)品在每種作物上的多次使用。在計算清洗標(biāo)準(zhǔn)限值時，根據(jù)公司特定的風(fēng)險評估方法，使用后續(xù)產(chǎn)品在登記作物上最高單次施用量和最高單季施用量的數(shù)值。

（4）除草劑清洗水平的計算

以生物學(xué)為基礎(chǔ)的清洗水平用公式（1）計算。

其中：AR為后續(xù)制劑產(chǎn)品最大施用量，用克制劑/萬平方米或者毫升制劑/萬平方米來表示；

NOEL為在后續(xù)產(chǎn)品登記的所有作物中，對前一個產(chǎn)品的活性組分最敏感的作物上的無可見作用劑量，用克活性組分/萬平方米表示；

SF為安全系數(shù)，從2到10不等。

（5）先前產(chǎn)品包含兩個或多個除草劑活性成分的清洗水平的計算

如果先前的除草劑制劑包含兩個或多個活性成分，應(yīng)計算所有殘留活性組分的清洗水平。

產(chǎn)品轉(zhuǎn)換時，為了確保所有殘留雜質(zhì)達(dá)到清洗標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行分析確認(rèn)。一種活性組分達(dá)到清洗標(biāo)準(zhǔn)時，并不表示所有活性組分的清洗水平都已達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。由于不同化學(xué)物質(zhì)的溶解度不同，所以它們不能以同樣的比率被清洗液洗掉。這意味著當(dāng)一種化學(xué)物質(zhì)達(dá)到清洗標(biāo)準(zhǔn)時，其他活性組分可能只有部分被洗掉。假如有一種以上的污染物，必須分別計算和分析它們的清洗標(biāo)準(zhǔn)。由于污染物可能在非靶標(biāo)作物上有協(xié)同效應(yīng)，因此這些活性組分的聯(lián)合清洗水平不能高于最低清洗標(biāo)準(zhǔn)。

（6）安排生產(chǎn)順序時需要注意的事項

在安排生產(chǎn)日程時，應(yīng)考慮下述特別關(guān)鍵的生產(chǎn)順序：

為滿足后續(xù)產(chǎn)品生產(chǎn)的外觀顏色標(biāo)準(zhǔn)，對于深度染色的活性成分（如二硝基化合物）或帶顏色的制劑（如種子處理劑），通常要求清洗到比生物學(xué)確定的清洗標(biāo)準(zhǔn)限值更低的程度。

從生產(chǎn)水性制劑轉(zhuǎn)為生產(chǎn)含有機溶劑的制劑，或相反情況時，需要徹底除去先前的溶劑殘留。另外，可選用一種既易溶于水又溶于有機溶劑的溶劑再次清洗設(shè)備。

當(dāng)一些吡咯類殺菌劑污染種子處理殺菌劑/殺蟲劑時，會對剛出芽的幼苗產(chǎn)生毒性或者抑制種子發(fā)芽。

1.3 殺蟲劑的清洗標(biāo)準(zhǔn)限值

設(shè)定殺蟲劑清洗標(biāo)準(zhǔn)限值的目的在于保證下茬作物的安全，同時保證對非靶標(biāo)生物（如蜜蜂）的安全。一般情況下，將＜1000 mg/L作為殺蟲劑清洗標(biāo)準(zhǔn)限值。

（1）葉面噴霧用殺蟲劑清洗水平的計算

殺蟲劑清洗水平的計算基于蜜蜂的半數(shù)致死量（LD50）。殺蟲劑活性組分對蜜蜂經(jīng)口和觸殺的半數(shù)致死量數(shù)據(jù)均可獲得，而且數(shù)據(jù)獲得快捷，易高度標(biāo)準(zhǔn)化。如果蜜蜂經(jīng)口和觸殺的半數(shù)致死量均可用，建議使用二者較低值計算清洗水平，這樣可確保這兩個暴露途徑（通過飼喂和接觸）都能涵蓋。

其中：LD50以微克活性成分/蜜蜂表示；

HQ為觸發(fā)值，源自危險商數(shù)方法，建議使用值為50， 其可有效避免蜜蜂事故，106為轉(zhuǎn)換系數(shù)；

SF的默認(rèn)值為1，假如使用IPM（病蟲害綜合防治）額外安全系數(shù)，由公司決定并對清洗水平的計算負(fù)責(zé)；

MAF為多個應(yīng)用因素，默認(rèn)值為1。

（2）用作種子處理的殺蟲劑清洗水平的計算

后續(xù)產(chǎn)品最大單次施用量以被處理種子的播種率和用于給100 kg種子做包衣的制劑產(chǎn)品的質(zhì)量為基礎(chǔ)。

后續(xù)產(chǎn)品最大單次施用量=被處理種子的播種率(SWR)×種子包衣應(yīng)用率(SLAR) （3）

因此，計算種衣劑產(chǎn)品中殺蟲劑清洗水平的方程如下：

其中：m1為被包衣的種子的質(zhì)量，kg；

S 為面積，hm2；

m2為100 kg種子包衣制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，g；

1.4 殺菌劑的清洗水平

（1）葉面噴霧殺菌劑的清潔水平

葉面殺菌劑是典型的登記在眾多作物上的產(chǎn)品，一般要求噴霧殺菌劑清洗限值小于1000 mg/L。

（2）用于種子處理的殺菌劑的清洗水平

用于種子處理（種衣劑）時，吡咯類殺菌劑也表現(xiàn)出植物生長調(diào)節(jié)的活性。因此，前面產(chǎn)品是種子處理劑時，確定這些殺菌劑的清洗水平時需要謹(jǐn)慎，建議的清洗水平限值是50 mg/L。

2 規(guī)范的清洗程序及清洗方法

建立規(guī)范的生產(chǎn)單元清洗流程是有效預(yù)防交叉污染最基本的措施。優(yōu)化的生產(chǎn)順序能夠降低交叉污染的風(fēng)險并減少廢棄物的排放。清洗程序必須考慮生產(chǎn)的類型 （合成、制劑生產(chǎn)、液體和固體的包裝），生產(chǎn)單元的結(jié)構(gòu)以及詳細(xì)的生產(chǎn)順序，以保證殘留物含量低于清洗標(biāo)準(zhǔn)限值。

2.1 一般清洗程序

為了盡可能達(dá)到清洗標(biāo)準(zhǔn)限值水平，應(yīng)該把在以前的清洗過程中得到的經(jīng)驗和知識記錄下來，文件記錄必須做到詳細(xì)具體。

書面清洗程序必須詳述以下內(nèi)容：所使用的清洗介質(zhì)（有機溶劑、水、清洗劑、漂白劑、氫氧化鈉、膨潤土、高嶺土、沙、糖、滑石粉等）；對于生產(chǎn)線各個單獨模塊的清洗順序；往設(shè)備中加入清洗載體的方式；沖洗（用液體或固體）的次數(shù)，以及每次沖洗的最小量；拆除（或部分拆除）裝置，單獨進(jìn)行人工清洗的模塊；對沖洗樣品取樣位置的描述；內(nèi)表面干燥程序，烘干或用氮氣與壓縮空氣進(jìn)行吹掃；清洗介質(zhì)的廢棄/回收程序。

2.2 生產(chǎn)單位（設(shè)備）濕洗

濕洗一般用于液體產(chǎn)品生產(chǎn)單元，但有些情況下在固體生產(chǎn)單元清洗程序中也有應(yīng)用。

濕洗程序的書面文件必須詳述以下內(nèi)容：所用清洗介質(zhì)（如有機溶劑、水、清潔劑、漂白劑、氫氧化鈉）必須能以1%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）以上的比率溶解、乳化或分散殘留雜質(zhì)；生產(chǎn)線各部件的清洗順序；將清洗介質(zhì)送入設(shè)備的方式，預(yù)先設(shè)置的清洗溫度及介質(zhì)攪動時間；沖洗次數(shù)，每次沖洗所用清洗介質(zhì)的最少用量；拆卸設(shè)備后用清洗介質(zhì)手工清洗的部件；設(shè)備內(nèi)表面的沖洗；沖洗液樣品的取樣位置；用氮氣或壓縮空氣加熱或吹洗烘干設(shè)備內(nèi)表面的過程；用過的被污染清洗介質(zhì)的處理或者再利用程序；非水清洗介質(zhì)（如有機溶劑）存在的任何潛在健康、安全和環(huán)境問題，推薦操作員使用的人身保護(hù)設(shè)備。

2.3 生產(chǎn)單位（設(shè)備）干洗

打開或拆卸生產(chǎn)線上的設(shè)備，清除上面的固體沉積物，然后用刷子或真空吸塵器打掃內(nèi)膽。

固體沖洗材料由不含活性成分的固體惰性材料組成，分為純粹載體（如蒙脫土、瓷土、沙子、硅石、糖、滑石等）或者載體與表面活性劑的混合體，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的組成確定沖洗材料類型。

沖洗后一定要再次干洗或濕洗，以清除設(shè)備上殘留的沖洗材料。另外，在固體配制線上，干洗和濕洗后，清洗液或固體沖洗材料的分析并不能確保后繼產(chǎn)品的殘留水平低于約定清潔水平，前產(chǎn)品可能以塊狀的形式隱藏在設(shè)備死角，并在生產(chǎn)后繼產(chǎn)品時發(fā)生移動，進(jìn)而污染后繼產(chǎn)品，使得交叉污染水平高于清潔水平。

2.4 清洗介質(zhì)的回收

對使用過的清洗介質(zhì)的循環(huán)使用必須在風(fēng)險/收益評估的基礎(chǔ)上進(jìn)行折中，可以考慮以下幾個方面：貯存使用過的清洗介質(zhì)由于標(biāo)識不當(dāng)或與其他產(chǎn)品混合而導(dǎo)致的污染風(fēng)險；貯存使用過的清洗介質(zhì)因變質(zhì)（化學(xué)的或細(xì)菌的/真菌的）引起的質(zhì)量風(fēng)險；重復(fù)使用清洗介質(zhì)節(jié)約的成本；減少廢棄物產(chǎn)生的生態(tài)效益。

2.5 清洗驗證

清洗驗證中，殘留物的分析是從使用過的清洗介質(zhì)中取樣，而不是從后續(xù)產(chǎn)品中取樣?？梢酝ㄟ^以下兩個方面進(jìn)行清洗驗證。

（1） 目視檢查

目視檢查是評估清洗步驟是否有效的一種重要、低成本、快速且有效的方法。只要發(fā)現(xiàn)設(shè)備上有材料的痕跡（灰塵、結(jié)塊或表面染色），就可以要求重新清洗。

（2） 殘留率

一般情況下，表面殘留物有3種取樣方法：①棉簽表面擦拭取樣法；② 沖洗水取樣法；③ 代用品(如色素)仿真法。其中，擦拭法和沖洗法最常用[4-5]。通過計算擦拭法或者沖洗法的殘留量，將其與清洗標(biāo)準(zhǔn)限值進(jìn)行對比，驗證清洗水平。

擦拭取樣法殘留率：用清潔或者含有合適溶劑的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，取樣部位必須選取清洗的關(guān)鍵點，即設(shè)備的邊角等最易被固體殘留物、液體沾污的地方。可將溶于溶劑中的藥品定量施于一定面積的淺盤或薄板表面，所用材質(zhì)應(yīng)與被清洗設(shè)備表面的材質(zhì)相同，待溶劑完全蒸發(fā)后，再用經(jīng)溶劑潤濕的棉簽擦拭（方法與取樣相同），分析棉簽上的藥品量并與施加于干表面的藥品量對比，計算單位面積殘留率[6]。

沖洗水取樣法殘留率：檢測沖洗水或沖洗溶劑中農(nóng)藥的殘留率，將其與清洗標(biāo)準(zhǔn)限值進(jìn)行對比，驗證清洗水平。

3 清洗結(jié)果分析程序的建立

實驗室監(jiān)測清洗結(jié)果必須有完整的文件操作程序。建立清洗結(jié)果的分析程序在交叉污染預(yù)防體系中占有重要地位，所有的操作程序必須定期更新，以保證程序能夠滿足清洗結(jié)果分析的需要。清洗結(jié)果分析程序必須一直保持有效并文件化。

3.1 清洗結(jié)果分析程序的要素

清洗結(jié)果分析程序必須包含以下幾點：實驗室清洗標(biāo)準(zhǔn)限值分析方法；儀表的清潔、維修及校正；樣品及樣品容器的處理和存放；實驗人員或相關(guān)設(shè)備的移動管控措施；樣品的丟棄規(guī)定；保留樣品的處理規(guī)定。

3.2 開發(fā)清洗標(biāo)準(zhǔn)限值分析方法的規(guī)定

準(zhǔn)確度表示一個測量結(jié)果與真實濃度的接近程度。用回收率對準(zhǔn)確度進(jìn)行評價，其范圍為70%～120%。

精密度是對測量結(jié)果的可重復(fù)性的估計。采用三重樣品的分析來確定精密度時，分析方法的精密度應(yīng)低于相對標(biāo)準(zhǔn)偏差的20%。

檢測極限是在能保證檢測到信號的前提下檢測到的被測物質(zhì)的最低濃度。

4 清洗程序的文件記錄

4.1 文件記錄的重要性

產(chǎn)品的生產(chǎn)會使用多種不同的原材料和中間體，保存進(jìn)入生產(chǎn)中的每種物料的完整記錄對于預(yù)防交叉污染是非常重要的環(huán)節(jié)。完整記錄的保存可以減少污染事故發(fā)生的可能性。在進(jìn)行交叉污染事件調(diào)查中，可以利用記錄來追蹤物料的源頭，快速有效地分離和召回任何不合格的產(chǎn)品或物料，維護(hù)公司及客戶的利益。

4.2 清洗文件

清洗文件記錄包含如下幾個方面：具體的清洗順序；需要清潔的具體物件，如管道及要移動的法蘭，需要打開或關(guān)閉的閥門；清洗方法的細(xì)節(jié)，例如手洗、沖洗、化學(xué)清洗等清洗方式，以及時間、溫度等細(xì)節(jié)；肉眼檢查或其他詳細(xì)檢查方法；確認(rèn)簽字。

4 結(jié)語

在農(nóng)藥制劑的生產(chǎn)過程中，降低交叉污染風(fēng)險對確保產(chǎn)品安全具有重要意義，農(nóng)藥制劑生產(chǎn)設(shè)備的清洗是預(yù)防交叉污染的重要環(huán)節(jié)。制定完整的清洗流程和嚴(yán)格的清洗標(biāo)準(zhǔn)，是保障農(nóng)藥制劑生產(chǎn)設(shè)備清洗水平達(dá)標(biāo)所必不可少的部分。