導(dǎo)管消融與室率控制治療持續(xù)性房顫合并心力衰竭療效比較的系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析

尹春娥 王福軍 周芳

心房顫動(dòng)和心力衰竭兩者常常共存、互相促進(jìn)，它們至今仍是醫(yī)學(xué)難題[1]。研究發(fā)現(xiàn)，使持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者恢復(fù)竇性心律，可改善患者的血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀，但因?yàn)榭剐穆墒СＫ幬锏呢?fù)性肌力作用、致心律失常風(fēng)險(xiǎn)等，降低了恢復(fù)竇性心律所帶來的益處[1-2]。導(dǎo)管消融治療持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者，使其恢復(fù)竇性心律后，對(duì)于其可否改善血流動(dòng)力學(xué)及臨床癥狀也無定論。因此，如何采取更好的臨床措施，治療持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭，至今尚無明確的共識(shí)。本研究通過檢索相關(guān)臨床試驗(yàn)，采用Meta分析方法對(duì)導(dǎo)管消融治療持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，以“atrail fibrillation”“heart failure/left ventricular systolic dysfunction/reduced left ventricular systolic function”“ablation”“catheter ablation/pulmonary vein isolation”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed、Embase、Cachrane數(shù)據(jù)庫、ClinicalTrials.gov； 以“心房顫動(dòng)”“心力衰竭”“導(dǎo)管消融”檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)以及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索年限從建庫起至2017年7月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除

納入標(biāo)準(zhǔn)： ① 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)； ② 研究對(duì)象為持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者，心房顫動(dòng)類型為持續(xù)性心房顫動(dòng)，心力衰竭LVEF<50%，NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)； ③ 試驗(yàn)組以導(dǎo)管消融進(jìn)行節(jié)律控制，對(duì)照組通過藥物等途徑治療； ④ 隨訪時(shí)間≥3個(gè)月； ⑤ 試驗(yàn)的結(jié)局指標(biāo)要有試驗(yàn)前后LVEF變化，且文獻(xiàn)中有相關(guān)原始數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)： ① 采用外科手術(shù)消融，如迷宮手術(shù)(Cox Maze)等研究； ② 數(shù)據(jù)不完整或沒有本Meta分析所需的研究指標(biāo)； ③ 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非人體研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩位研究人員按照本Meta分析的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，各自進(jìn)行文獻(xiàn)的篩查與數(shù)據(jù)提取。提取資料包括： 研究類型、研究年限、第一作者、樣本例數(shù)、心房顫動(dòng)類型、干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。數(shù)據(jù)提取后進(jìn)行交叉核對(duì)，意見不同時(shí)協(xié)商解決； 仍無法確定時(shí)，據(jù)第三方意見確定。成功納入文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)后，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本文采用Revman 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析及圖表的制作。以連續(xù)變量的加權(quán)均方差和95%置信區(qū)間(CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。使用Q檢驗(yàn)及I2值進(jìn)行異質(zhì)性分析，若P>0.1、I2<50%，認(rèn)為研究間無顯著異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.1、I2≥50%，認(rèn)為存在顯著異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并找出異質(zhì)性來源，當(dāng)研究間的異質(zhì)性無法得到合理的解釋，放棄Meta分析。當(dāng)所納入研究間存在明顯異質(zhì)性時(shí)，本研究采用去除單項(xiàng)研究法進(jìn)行敏感性分析，查看單項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)的影響。對(duì)于所納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)方面，將使用漏斗圖對(duì)該Meta分析進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估，但若所納入的文獻(xiàn)少于10篇，使用漏斗圖評(píng)估有無發(fā)表偏倚意義不大。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入文獻(xiàn)的基本特征

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)2268篇，嚴(yán)格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行逐層篩查后，最終檢索到符合條件的文獻(xiàn)共8篇[3-10]，而其中3篇試驗(yàn)正在進(jìn)行中，尚未發(fā)表，因此共納入5項(xiàng)[3-7]隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)入Meta分析(圖1)。共423例患者，其中214例接受導(dǎo)管消融治療作為試驗(yàn)組，209例接受室率控制治療作為對(duì)照組。本次研究的主要終點(diǎn)為持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者經(jīng)以上兩種不同干預(yù)措施處理后，心功能改善情況。具體納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 The basic characteristics of enrolled objects

PVI： 環(huán)肺靜脈隔離術(shù)； LVEF： 左室射血分?jǐn)?shù)； NYHA： 紐約心功能分級(jí)； 6MWD： 6 min步行距離； MLHFQ： 明尼蘇達(dá)心功能不全生命質(zhì)量量表； Peak VO2： 峰值耗氧量

圖1 文獻(xiàn)檢索流程Fig.1 The flowchart of literature search

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

用Cochrane協(xié)作工具對(duì)5篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)(圖2)。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1左心室射血分?jǐn)?shù)圖3為導(dǎo)管消融與室率控制治療后患者LVEF的改善情況，導(dǎo)管消融術(shù)后LVEF顯著改善，MD為5.21%(95%CI：1.69～8.73，P=0.004)，但研究間存在顯著異質(zhì)性(I2=80%，P=0.0006)。尋找異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)納入的

圖2 Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Fig.2 The bias risk evaluation of Cochrane Collaboration Network

文獻(xiàn)中LVEF主要是通過超聲心動(dòng)圖(UCG)、放射性核素心室造影(RNVG)和心血管磁共振(CMR)獲得，其中，MacDonald等[4]的研究中設(shè)定了兩個(gè)LVEF變化終點(diǎn)：CMR測(cè)得的LVEF變化作為主要終點(diǎn)，RNVG測(cè)量的LVEF變化作為次要終點(diǎn)。我們選擇RNVG測(cè)量的LVEF值納入軟件再次分析，研究結(jié)果未發(fā)生變化，但仍存在明顯異質(zhì)性(I2=81%，P=0.0003)。經(jīng)“去單項(xiàng)研究法”行敏感性分析，探查異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)去除Di Biase等[7]研究后，重新進(jìn)行Meta分析，文獻(xiàn)間未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.49)(圖4)，此時(shí)LVEF的MD變?yōu)?.31%(95%CI： 5.18～9.45，P<0.00001)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較Di Biase等[7]研究，對(duì)照組采用的干預(yù)措施為胺碘酮復(fù)律，試驗(yàn)前后LVEF的測(cè)量工具為超聲心動(dòng)圖，且該研究的隨訪時(shí)間為24個(gè)月，較其他試驗(yàn)的隨訪時(shí)間明顯延長，我們推測(cè)該試驗(yàn)的異質(zhì)性主要在于干預(yù)措施的不同、隨訪時(shí)間長以及LVEF測(cè)量工具的不同。因研究納入的文獻(xiàn)少于10篇，采用漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚意義不大。

圖3 導(dǎo)管消融與室率控制治療對(duì)合并心力衰竭的持續(xù)性心房顫動(dòng)患者左室射血分?jǐn)?shù)的影響Fig.3 Comparison of effect on LVEF between catheter ablation and ventricular rate control in treating patients with persistent atrial fibrillation complicating heart failure

圖4 校正后對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)的影響Fig.4 The effecton LVEF after measurement indexes adjustment

2.4.2生活質(zhì)量Khan等[3]研究沒有直接提供試驗(yàn)前后MLHFQ評(píng)分變化的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，對(duì)其余4篇文獻(xiàn)的MLHFQ評(píng)分進(jìn)行分析(圖5)，與室率控制治療相比，導(dǎo)管消融組患者的生活質(zhì)量改善更明顯，MLHFQ評(píng)分得分較室率控制組降低7.04[95%CI： (-11.07)～(-3.01)，P=0.0006]，研究間未發(fā)現(xiàn)明顯異質(zhì)性(I2=38%，P=0.18)。

圖5 導(dǎo)管消融與室率控制對(duì)合并心力衰竭的持續(xù)性心房顫動(dòng)患者M(jìn)LHFQ評(píng)分變化

Fig.5ThechangesofMLHFQscoresofthepatientswithpersistentatrialfibrillationcomplicatingheartfailureseparatelytreatedbycatheterablationandventricularratecontrol

2.4.3治療前后峰值耗氧量等指標(biāo)變化對(duì)試驗(yàn)前后6MWT、BNP(腦鈉肽)、Peak VO2、NHYA Class的變化進(jìn)行分析(圖6)，與室率控制治療相比，導(dǎo)管消融組均得到更大程度的改善。

3 討論

本文通過Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)導(dǎo)管消融節(jié)律控制與室率控制治療持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者在LVEF、心臟功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量等方面的優(yōu)劣，結(jié)果與室率控制治療相比，導(dǎo)管消融改善LVEF、心功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量的趨勢(shì)更明顯。分析研究間異質(zhì)性來源，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)前后LVEF測(cè)量工具的不同影響結(jié)局指標(biāo)的比較。目前LVEF的測(cè)量工具主要是CMR、RNVG以及UCG，使用這三種技術(shù)進(jìn)行LVEF測(cè)量是不可互換的，UCG受操作者技術(shù)、主觀等因素影響大，結(jié)果最不穩(wěn)定，CMR被認(rèn)為是心力衰竭患者LVEF測(cè)定的首選技術(shù)[11]。然而，CMR圖像來自幾個(gè)心動(dòng)周期，而RNVG由20min的心跳綜合獲得，理論上對(duì)于持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭的患者，RNVG測(cè)得的LVEF更可靠。將RNVG應(yīng)用于持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者LVEF的測(cè)量，結(jié)果是否會(huì)發(fā)生變化尚待確定。

圖66MWT、BNP、PeakVO2、NHYAClass變化

Fig.6Thechangesof6MWT,BNP,PeakVO2andNHYAClass

除Khan等[3]研究外，其他研究都提到使用β受體阻滯劑控制心室率。目前指南強(qiáng)烈建議射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者使用β受體阻滯劑(Ⅰ類，A級(jí)證據(jù))。無論持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的心房顫動(dòng)模式如何，β受體阻滯劑都顯示全因死亡率降低28%，對(duì)于心房顫動(dòng)負(fù)擔(dān)較重的患者，效果更明顯[12-13]。在納入的研究中，僅Jones等[5]研究指出心率控制良好，且該研究中導(dǎo)管消融組的LVEF改善程度(LVEF 10.9%)高于Hunter等[6]的研究(LVEF 8.1%)和MacDonald等[4]的研究(LVEF 4.5%)。因而，我們推測(cè)如果能更好地控制心室率，LVEF的改善程度可能更大，但結(jié)論有待進(jìn)一步研究。

建議有癥狀、難治性心房顫動(dòng)患者接受導(dǎo)管消融治療。本研究針對(duì)的是持續(xù)性心房顫動(dòng)合并射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者，導(dǎo)管消融在很大程度上是針對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)的治療，而不是心力衰竭，與室率控制治療相比，導(dǎo)管消融存在著手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)失敗及費(fèi)用昂貴等問題。Al Halabi等[14]對(duì)224例持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的導(dǎo)管消融試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析，圍術(shù)期主要并發(fā)癥發(fā)生率為6.3%，與藥物抗心律失常、房室結(jié)消融治療的不良反應(yīng)相比，被認(rèn)為是可以接受的。

對(duì)選擇適宜進(jìn)行導(dǎo)管消融的持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者，導(dǎo)管消融的成功率及獲益程度與左心房大小、心房顫動(dòng)負(fù)荷及病程、原發(fā)性心臟病以及心肌病變程度等因素相關(guān)，其中左心房基質(zhì)與消融成功的關(guān)系密切。Proen?a等[15]和Volgman等[16]研究顯示左心房擴(kuò)大程度越小、左心耳排空及充盈速度越快的心房顫動(dòng)患者轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律成功率越高，且左心越擴(kuò)大，導(dǎo)管消融后維持竇性心律的可能性越低。合并冠心病患者，尤其為缺血型心肌病者，導(dǎo)管消融獲益可能會(huì)少于其他類型的心臟病患者。對(duì)于心房顫動(dòng)性心肌病患者，治療策略以導(dǎo)管消融治療心房顫動(dòng)為主，兼顧心力衰竭的治療；而原發(fā)性心臟病心力衰竭合并心房顫動(dòng)患者以治療原發(fā)性心臟病和心力衰竭為主，兼治心房顫動(dòng)，控制疾病，避免形成惡性循環(huán)[17]。因此，對(duì)于懷疑心房顫動(dòng)引起的心房顫動(dòng)性心肌病患者，尤其是單純性心房顫動(dòng)性心肌病患者早期接受導(dǎo)管消融治療可達(dá)到治愈水平，對(duì)于非單純性心房顫動(dòng)性心肌病患者亦可顯著改善心臟功能、改善生活質(zhì)量、降低住院率。

心電學(xué)、心臟影像學(xué)檢查對(duì)選擇適宜導(dǎo)管消融患者的應(yīng)用[17]：① 心電學(xué)檢查方面，常規(guī)心電圖可確定是否有心房顫動(dòng)，初步排查是否存在心肌梗死、心肌肥厚等病況；動(dòng)態(tài)心電圖可計(jì)算患者心房顫動(dòng)快速心室率負(fù)荷，心室率控制是否達(dá)標(biāo)等，其中靜息心率可參考全天平均及夜間心率值，中等活動(dòng)后的心率可參考全天最高心率值，若患者心室率明顯超標(biāo)仍能輕松耐受，提示存在心房顫動(dòng)性心肌病的可能性大，因?yàn)榭焖傩穆试诫[匿引發(fā)繼發(fā)性擴(kuò)心病的概率就越大；心內(nèi)膜三維標(biāo)測(cè)技術(shù)也有助于鑒別心房顫動(dòng)性心肌病與其他非缺血性心肌病伴發(fā)心房顫動(dòng)，因其他非缺血性擴(kuò)心病伴發(fā)心房顫動(dòng)低電壓的百分比明顯升高，且左室心內(nèi)膜單極電位低電壓面積亦明顯增大。② 心臟影像學(xué)檢查方面，心房顫動(dòng)性心肌病患者超聲心動(dòng)圖左室舒張末徑中等程度擴(kuò)大，常<61 mm，且心房顫動(dòng)獲得有效治療后射血分?jǐn)?shù)將會(huì)大幅升高，若心房顫動(dòng)病情控制后再次加重，左室功能及心力衰竭癥狀迅速逆轉(zhuǎn)，再次控制可獲得快速改善，及時(shí)心臟彩超可助明確診斷；心臟磁共振檢查是目前唯一能在同一設(shè)備上完成心血管結(jié)構(gòu)形態(tài)、心肌灌注與代謝、心功能分析，以及能用多種參數(shù)對(duì)心肌活性進(jìn)行三維評(píng)價(jià)的無創(chuàng)性檢查手段，尤其是釓延遲顯像技術(shù)，有助于識(shí)別心肌缺血、浸潤性心肌病等心臟病變[18]，對(duì)選擇合適的患者具有指導(dǎo)意義，且有助于術(shù)后療效的評(píng)估及心房顫動(dòng)性心肌病的排除診斷。

對(duì)進(jìn)行了導(dǎo)管消融的持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者，與心力衰竭患者的治療理念和方法相同，恢復(fù)竇性心律后仍需應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯劑及利尿劑等基本藥物治療，因心房顫動(dòng)可能與心房纖維化有關(guān)，服用兼有抗心房纖維化的利尿劑螺內(nèi)酯可能有益[17,19-20]。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對(duì)持續(xù)性心房顫動(dòng)機(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭的消融成功率、成本效益和安全性方面都將有所改善。

4 結(jié)論及局限

本研究對(duì)包括423名患者的5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，最終得出結(jié)論：導(dǎo)管消融與室率控制治療持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的療效相比，有改善持續(xù)性心房顫動(dòng)合并心力衰竭患者的LVEF、心功能、運(yùn)動(dòng)能力和生活質(zhì)量的趨勢(shì)，但更確切的療效有待進(jìn)一步研究。

本研究存在一些局限性： ① 本研究納入的RCT文獻(xiàn)僅5篇，樣本量少，且納入的文獻(xiàn)質(zhì)量不高； ② 本研究對(duì)LVEF的測(cè)定方法不統(tǒng)一，尤其采用超聲心動(dòng)圖測(cè)量時(shí)存在技術(shù)及主觀等因素的影響，結(jié)果欠客觀； ③ 本文納入的研究隨訪時(shí)間過短，3篇為6個(gè)月，余2篇分別為12、24個(gè)月； ④ 各研究間所納入患者的心力衰竭程度輕重不一，盡管納入分析的研究均符合納入標(biāo)準(zhǔn)，但患者的心力衰竭程度、心房顫動(dòng)持續(xù)時(shí)間并未進(jìn)行嚴(yán)格的限定，研究中對(duì)照組的具體用藥方案及心室率控制范圍未做詳細(xì)說明； ⑤ 對(duì)導(dǎo)管消融安全性、并發(fā)癥方面未進(jìn)行評(píng)估、闡述。因此在后續(xù)研究中，有待進(jìn)行大樣本量、長程隨訪的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以提供更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。