加味逍遙散調周法對乳腺增生患者血清性激素水平的影響

徐玲， 郭麗珍， 呂雄， 郭智濤

（1.廣州中醫(yī)藥大學，廣東廣州 510405；2.廣東省第二中醫(yī)院，廣東廣州 510095）

乳腺增生癥，中醫(yī)稱之為“乳癖”，是常見的良性乳腺疾病之一，其主要的發(fā)病特點是乳房腫塊伴隨月經周期乳房疼痛。乳腺增生由乳腺正常發(fā)育和退化過程變異引起，是乳腺主質及間質不同程度的增生及復舊不全導致的乳腺正常結構紊亂[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，乳腺組織作為內分泌激素作用的效應靶器官，是常見的女性下丘腦—垂體—性腺軸功能失調疾病，其生理功能受多種內分泌激素調節(jié)，尤其以下丘腦—垂體—卵巢軸的綜合調節(jié)最為明顯，其中與體內雌孕激素比例失衡有密切相關性。隨著社會節(jié)奏加快，該疾病的發(fā)生率逐年升高，部分病理學表現(xiàn)的乳腺增生癥已被視為乳腺癌癌前病變[2]，對患者造成巨大的心理壓力。現(xiàn)階段，應用枸櫞酸他莫昔芬片治療取得一定的療效，但同時容易帶來了一系列不良反應[3]。因此，探尋有效且安全的治療方法有重要的臨床價值。逍遙散來源于宋代《太平惠民和劑局方》，由四逆散加減化裁而來，方簡力宏，有疏肝解郁、養(yǎng)血健脾之功效，是中醫(yī)臨床治療乳癖的基礎方。調周法是根據月經期擇時施治的方法，目前多應用于婦科疾病，治療伴隨月經周期發(fā)作的病癥。因乳腺增生與月經周期密切相關，從該病的發(fā)病特點出發(fā)，運用調周法治療，以順應女性經期陰陽消長規(guī)律，可獲事半功倍的療效。因此，本研究運用加味逍遙散調周法治療乳腺增生患者，經前期以疏肝解郁、健脾養(yǎng)血調經為主，經后期以益腎調沖疏肝為主，從血清性激素水平、疼痛程度及情緒等方面觀察其療效，現(xiàn)將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1病例來源選取2017年2月～2018年2月在廣東省第二中醫(yī)院門診就診的60例符合肝郁氣滯證的乳腺增生診斷的患者作為研究對象。采用隨機數(shù)字表將其隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2診斷標準參照2002年中華中醫(yī)外科學會乳腺病專業(yè)委員會第8次會議制定的乳腺增生癥的診斷標準及《乳腺增生病中醫(yī)辨證分型標準》[4]。（1）主癥：①乳房脹痛、刺痛或隱痛等不同性質的疼痛；②乳房疼痛和（或）腫塊，與情緒及月經相關聯(lián)；③易煩躁或動怒、兩脅部脹滿。（2）次癥：①腫塊呈單一或片狀，質地柔軟，明顯觸痛；②月經不調；③舌質淡紅，苔薄白或薄黃，脈弦。標準：具有以上3項主癥或2項主癥+2項次癥即可診斷。

1.3納入標準①臨床確診為乳腺增生癥，中醫(yī)證型符合肝郁氣滯標準；②年齡18～45歲，月經周期正常；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①合并有嚴重內科疾病、傳染病及精神疾病的患者；②患有其他乳房疾病的患者；③患有月經失調等婦科疾病的患者；④正在接受其他治療的患者；⑤妊娠期或哺乳期婦女；⑥不愿配合治療的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對照組 給予枸櫞酸他莫昔芬片治療。用法：枸櫞酸他莫昔芬片（上海復旦夏華藥業(yè)有限公司生產，批準文號：國藥準字H31021545，規(guī)格：10 mg/片）口服，每次10 mg，每日2次，1個月經周期為1個療效，每個療程治療10 d，月經期停藥，治療3個療程后評估療效。

1.5.2 治療組 給予加味逍遙散調周法治療。（1）經前期7 d治療，具體藥物如下：柴胡10 g、白芍

10 g、白術10 g、茯苓20 g、薄荷6 g、甘草10 g、橘葉10 g、玫瑰花10 g、絲瓜絡10 g、香附10 g、郁金10 g、延胡索10 g，重在疏肝解郁。（2）月經期停藥。（3）經后期7 d治療，具體方藥如下：仙茅10 g、仙靈脾15 g、女貞子10 g、墨旱蓮10 g、柴胡10 g、白芍10 g、白術10 g、茯苓20 g、薄荷6 g、甘草10 g，重在益腎調沖。每日1劑，采用廣東省第二中醫(yī)院一方制藥廠提供的顆粒劑，用300 mL溫開水沖服。1個月經周期為1個療程，治療3個療程后評估療效。

1.6觀察指標及療效評價

1.6.1 疼痛測評 采用疼痛視覺模擬評分法（VAS）進行疼痛測評，該量表為國際通用量表，0分代表無痛，10分代表疼痛劇烈，影響患者的日常生活和工作。

1.6.2 情緒測評 采用焦慮抑郁量表（HADS）進行情緒測評，該量表包含有焦慮量表（HAD）和抑郁量表（HAS）兩個亞量表，分別針對焦慮和抑郁，均為7道問題，計0～21分。

1.6.3 性激素水平測評 2組患者均在治療前后同一時間抽取肘靜脈血，測定血清雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、孕酮（P）等性激素水平。

1.6.4 臨床療效評價 參照2002年中華中醫(yī)外科學會乳腺病專業(yè)委員會討論修訂的療效評價標準設定[4]。療效指數(shù)=（治療前后總積分差值/治療前積分）×100%。痊愈：療效指數(shù)≥90%；顯效：療效指數(shù)為70%～89%；有效：療效指數(shù)為30%～69%；無效：療效指數(shù)≤30%。

1.7統(tǒng)計方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據的統(tǒng)計分析與處理。計量資料以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.12組患者基線資料比較治療組患者的平均年齡為（31.77±6.942）歲，平均病程為（11.57±4.876）個月。對照組患者的平均年齡為（32.37±6.775）歲，平均病程為（11.90±4.852）個月。2組患者的年齡、病程及病情等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療3個療程后，治療組總有效率為93.3%，對照組總有效率為83.3%，組間比較，治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy of the two groups n（p/%）

2.32組患者治療前后VAS評分比較表2結果顯示：治療前，2組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者VAS評分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對VAS評分的下降作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后VAS評分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后VAS評分比較Table 2 Comparison of VAS scores of the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

?

2.42組患者治療前后HADS評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者HAD和HAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者HAD和HAS評分均較治療前下降（P＜0.05），且治療組對HAD和HAS評分的下降作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后HADS評分比較Table 3 Comparison of HADS scores of the two groupsbefore and after treatment （±s，s/分）

表3 2組患者治療前后HADS評分比較Table 3 Comparison of HADS scores of the two groupsbefore and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后7.90± 1.88①②8.17±1.95①組別治療組對照組HAD治療前9.33±2.55 9.30±2.05治療后7.80±2.11①②8.03±2.81①HAS治療前9.60±2.51 9.50±2.37

2.52組患者治療前后血清性激素水平比較表4結果顯示：治療前，2組患者血清E2、PRL、P等性激素水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者血清E2、PRL水平均降低，P水平均升高（P＜0.05），且治療組在降低E2、PRL水平及升高P水平方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表4 2組患者治療前后血清E2、PRL、P水平比較Table 4 Comparison of serum levels of E2，PRL and P in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

表4 2組患者治療前后血清E2、PRL、P水平比較Table 4 Comparison of serum levels of E2，PRL and P in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

①P＜0.05，與本組治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

N P 10.37±3.71 17.97± 2.67①②10.24±3.21 14.27±2.04①組別治療組對照組30 30 30 30時間治療前治療后治療前治療后E2 215.58±61.71 147.97± 59.71①②219.17±65.31 183.97±51.87①PRL 15.97±3.71 9.37±2.35①②14.97±3.26 11.57±3.51①

3 討論

目前認為，體內內分泌激素分泌功能失調在乳腺增生癥的發(fā)生發(fā)展中起主導作用，長期雌孕激素不平衡導致乳腺增生過度與復舊不全，表現(xiàn)以乳房疼痛、結節(jié)狀態(tài)或腫塊及月經失調、情緒異常等一系列臨床癥狀[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，乳腺組織與子宮均受內分泌激素調節(jié)，并均產生相應的周期性變化，具有一定的內在聯(lián)系。正常健康女性由于雌激素水平在卵泡期內會出現(xiàn)不斷升高，從而刺激乳腺組織及導管發(fā)生增生；當機體排卵后，體內孕激素分泌不斷上升，其能夠加速雌激素的代謝，抑制雌激素對乳腺組織的過度刺激；故經期后體內雌激素水平降低，乳腺組織順利完成由增生、萎縮到復舊的周期性變化[5]。而乳腺增生患者體內黃體生成素（LH）分泌不足，E2相對含量增多，對垂體的反饋作用不足，而P相對不足，使體內缺失對其具有保護作用的孕激素而處于異常高水平雌激素的長期刺激之中[6]；加之體內分泌的PRL異常升高的情況下，不僅直接刺激乳腺組織，也可通過刺激雌激素合成，或抑制減弱P的產生來共同影響乳腺組織的正常周期性變化，引起其增殖轉化不足而出現(xiàn)復舊不全的過程，誘發(fā)乳腺小葉導管或腺泡上皮病理性增生[7]。

乳腺增生癥屬中醫(yī)“乳癖”范疇，中醫(yī)認為乳癖的發(fā)生，是由于情志不遂，厥陰之氣不疏，沖任血海失調，陰陽轉化不利，氣滯痰凝，從而導致乳腺復舊不全。中醫(yī)大多認為其病因病機系情志不暢，飲食不節(jié)，肝郁脾虛，痰氣凝結于乳中，從而導致乳癖的形成，且其癥狀隨情緒消長而變化。清代高秉鈞《瘍科心得集》曰：“有肝氣不舒，郁積而成……故治法不必治胃而治肝而腫自消矣”。我們也發(fā)現(xiàn)，臨床上以肝郁氣滯證最為常見，故治療上以疏肝理氣為主?！妒備洝吩疲骸皨D人以沖任為本，沖任不和……氣壅不散，結聚乳間，或硬或腫，疼痛有核”。另外，乳房通過沖任二脈與胞宮完成上下維系，在月經周期中表現(xiàn)為經前充盈，經后疏泄，且這一變化由沖任所主[10]。綜上所述，本病發(fā)病與肝、脾、腎相關，以沖任失調、肝氣郁積、脾失健運、肝脾不和為本，以氣滯、痰凝為標。筆者認為，臨床治療乳腺增生當與婦女生理周期性陰陽消長規(guī)律相互順應，發(fā)揮中醫(yī)治療的整體觀念，分期辨證論治，以疏肝益腎調周、標本相兼為治療大法，經前期重在疏肝解郁，使情志舒暢，經后期重在益腎養(yǎng)陰，通過調節(jié)腎氣—天癸—沖任功能，調控性激素水平，從而達到治療的目的。

乳腺增生約占乳房疾病發(fā)病率的75%，且有一定比例可能發(fā)生癌變[8]，故對其干預治療有重要意義。目前，西醫(yī)治療方面主要以藥物對癥治療及局部手術為主，但因藥物副作用較大，不良反應較多，手術具有組織損傷、瘢痕遺留及易復發(fā)等弊端，故其臨床應用均有相當程度的局限性。而中醫(yī)治療具有不良反應少、臨床療效滿意的優(yōu)勢[9]。現(xiàn)代研究顯示，以逍遙散為基礎方臨證化裁，適用于乳癖的長期臨床治療，具有一定的療效優(yōu)勢。經前期，體內性激素水平逐漸上升，表現(xiàn)為乳房脹痛，結節(jié)狀態(tài)明顯，此為肝氣不疏，肝體失養(yǎng)，橫逆犯脾所致，治以疏肝解郁、健脾調經為法，予逍遙散加減治療，原方減當歸、煨姜，加橘葉、玫瑰花、香附、郁金等疏肝調經，因勢利導；且經前期多情緒急躁，乳痛劇，故加用絲瓜絡善通乳絡，延胡索止痛。經后期，陰血泄溢，陽隨血泄，故加味仙茅、仙靈脾、女貞子、墨旱蓮以復腎中陰陽，養(yǎng)血填精。

本研究結果顯示，治療組總有效率為93.3%，對照組為83.3%，治療組療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；同時，2組患者治療后VAS評分、HADS評分均較治療前改善（P＜0.05），且治療組的改善作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在性激素水平方面，2組患者治療后血清P水平均較治療前升高，E2、PRL水平均較治療前降低（P＜0.05），且治療組在升高血清P水平和降低E2、PRL水平方面均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。證實加味逍遙散調周療法，根據女性的月經周期不同階段特點辨證分時施治，治療肝郁氣滯證乳腺增生癥，效果滿意，能改善患者的臨床癥狀和情緒，調節(jié)性激素分泌紊亂狀況，值得臨床推廣應用。