強(qiáng)肌健力方治療ICU獲得性肌無力的療效觀察與機(jī)制探討

趙馥， 林新鋒， 陳偉燾， 劉小斌

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)鄧鐵濤研究所，廣東廣州 510405）

全球和美國均有超過10%的重癥監(jiān)護(hù)室患者發(fā)生重癥醫(yī)學(xué)科獲得性肌無力（intensive care unitacquied weakness，ICU-AW）[1，2]。ICU-AW 可導(dǎo)致機(jī)械通氣和住院時(shí)間延長，醫(yī)療費(fèi)和死亡率增加，可發(fā)展為慢性殘疾，導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量下降[3-5]。目前，除了控制膿毒癥、控制血糖、早期營養(yǎng)、早期活動(dòng)等預(yù)防外，并無有效的治療藥物[6]。強(qiáng)肌健力方是由國醫(yī)大師鄧鐵濤教授研制的治療重癥肌無力的代表方，具有健脾益氣的功效。本研究從異病同治的原則出發(fā)，觀察強(qiáng)肌健力方治療脾虛型ICU-AW的療效并探討其可能的機(jī)制，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組本研究40例病例全部來自2018年1月至2018年5月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科住院的ICU-AW患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為研究組（ICU常規(guī)治療+強(qiáng)肌健力方中藥干預(yù)）和對(duì)照組（ICU常規(guī)治療），每組各20例。所有患者病歷清晰完整，治療前患者本人或其代理人對(duì)治療方案知情并簽署知情同意書，并且整個(gè)研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，倫理編號(hào)：ZYYECK【2017】032。

1.2病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2014美國胸科學(xué)會(huì)關(guān)于ICU-AW指南中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，同時(shí)具備以下3項(xiàng)：①英國醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)評(píng)分法（Medical Research Council，MRC）[8]總分＜48分（或最大分?jǐn)?shù)的80%）并持續(xù)≥24 h；②被檢查肢體中存在肌無力證據(jù)；③能夠睜眼及作出面部表情。（2）中醫(yī)脾虛證標(biāo)準(zhǔn)：符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]和1986年全國中西醫(yī)結(jié)合虛證與老年病研究學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的《中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[10]中脾虛證標(biāo)準(zhǔn)（具備主證2項(xiàng)，或主證1項(xiàng)加次證2項(xiàng)）。主證：食少納呆，體倦乏力，腹脹，大便溏、爛；次證：神疲懶言，口淡不渴，腹痛綿綿，惡心嘔吐，脘悶?zāi)c鳴，面色萎黃，浮腫，排便無力，舌質(zhì)淡，舌體胖或有齒印，苔薄白，脈細(xì)弱。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①18周歲≤年齡≤70周歲；②神志清醒，能夠睜眼及遵醫(yī)囑運(yùn)動(dòng)；③機(jī)械通氣≥24 h，預(yù)計(jì)最少持續(xù)3 d；④同時(shí)符合上述脾虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)和ICU-AW的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①入住ICU前有明確慢性的神經(jīng)肌肉疾病患者；②需要長期鎮(zhèn)靜者；③持續(xù)躁動(dòng)者；④神志呈昏迷、嗜睡狀態(tài)者；⑤不能遵醫(yī)囑運(yùn)動(dòng)者；⑥哺乳期或妊娠期婦女；⑦估計(jì)在48 h內(nèi)死亡或放棄治療、自動(dòng)出院的患者；⑧需要肢體固定者；⑨對(duì)本方及各成分過敏者；⑩在入組前7 d已使用健脾類藥物超過1 d，或入組前1個(gè)月內(nèi)參與任何臨床試驗(yàn)者；○11不適宜經(jīng)胃腸給藥的情況（如嚴(yán)重腹瀉和嘔吐、消化道大出血），需要禁食禁水者；○12不愿意簽署知情同意書者。

1.3治療方法對(duì)照組給予常規(guī)ICU的治療，包括：糾正膿毒癥和休克，營養(yǎng)支持，控制血糖，每日喚醒計(jì)劃，早期被動(dòng)活動(dòng)等。研究組在上述常規(guī)ICU治療的基礎(chǔ)上，給予強(qiáng)肌健力方治療。方藥組成：黃芪60 g、黨參30 g、白術(shù)10 g、當(dāng)歸10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陳皮6 g、甘草6 g，每日1劑，用500 mL水煎煮成150 mL（由本院藥劑科統(tǒng)一提供），口服或胃管管飼，療程為7 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和基線特征的收集入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、病史（診斷及合并癥）、高危因素、急性生理與慢性健康Ⅱ評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）。

1.4.2 中醫(yī)脾氣虛證證候評(píng)估 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]中《脾氣虛癥狀分級(jí)量化表》計(jì)算脾氣虛證的證候積分。詳見表1。

1.4.3 西醫(yī)肌力評(píng)估 停用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥2 h后且Richmond躁動(dòng)鎮(zhèn)靜評(píng)分[11]在0～1分時(shí)（即患者清醒能配合檢查時(shí)）采用MRC評(píng)分法評(píng)估肌力[8]。MRC評(píng)分法主要評(píng)價(jià)6對(duì)肌群的肌力，其分值只有合計(jì)數(shù)字，患者取坐位和（或）仰臥位評(píng)估。評(píng)估內(nèi)容包括左側(cè)和右側(cè)的手腕伸展、肘關(guān)節(jié)屈曲、肩外展、腳背屈、膝蓋伸展、髖關(guān)節(jié)屈曲等6個(gè)肌群的運(yùn)動(dòng)時(shí)的肌力，肌力從0～5共分6級(jí)，5級(jí)代表正常肌力。具體評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：無肌肉收縮為0分；有肌肉收縮但無關(guān)節(jié)活動(dòng)為1分；有關(guān)節(jié)活動(dòng)，但不能對(duì)抗重力為2分；有關(guān)節(jié)活動(dòng)且能對(duì)抗重力，但不能對(duì)抗阻力為3分；可對(duì)抗重力與阻力，但不如正常肌力為4分；正常肌力為5分。將6對(duì)肌群的肌力相加，總分小于48分者即可診斷為肌無力。

表1 脾虛證癥狀分級(jí)量化表Table 1 Grading criteria for the symptoms of spleen deficiency syndrome

1.4.4 唾液淀粉酶（salivary alpha-amylase，sAA）活性以及唾液淀粉酶活性比 收集時(shí)間為治療前和治療7 d后的早晨6:30～7:30之間，收集酸負(fù)荷前和酸負(fù)荷后的唾液。采集方法為：采集時(shí)取出唾液采集管內(nèi)的無菌吸附棉柱，在患者口腔內(nèi)以1次/10 s頻率轉(zhuǎn)動(dòng)2 min后，將棉柱吐回唾液收集管，再將以10%檸檬酸水浸泡的1 cm×1 cm的試紙片放置于患者舌體前1/3處30 s，然后取出檸檬酸試紙片，并將舌尖部位的唾液吐入管內(nèi)，再按之前相同的方法收集酸負(fù)荷后的唾液[12]。sAA活性的測定參照SIGMA-ALDRICH EnzymaticAssay ofα-AMYLASE（EC3.2.1.1），按試劑說明操作，并在分光光度計(jì)540 nm處檢測吸光度值，建立標(biāo)準(zhǔn)曲線并計(jì)算相應(yīng)的sAA活性。

1.4.5 其他 不良事件、嚴(yán)重程度及其相關(guān)性評(píng)估。

1.5評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 安全性評(píng)價(jià) 治療前后行三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖等檢查，評(píng)價(jià)是否有相關(guān)指標(biāo)異常及與本研究的關(guān)系。

1.5.2 療效評(píng)價(jià) 中醫(yī)證候評(píng)價(jià)應(yīng)用《脾氣虛癥狀分級(jí)量化表》進(jìn)行評(píng)定，主要證候按無、輕、中、重分別記0、2、4、6分，次要證候按無、輕、中、重分別記0、1、2、3分，舌脈象具體描述記錄，不計(jì)分。證候療效評(píng)定計(jì)算公式（尼莫地平法）：[（治療前積分－治療后積分）/治療前積分]×100%。①臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少大于95%；②顯效：臨床癥狀、體征改善，證候積分減少大于70%；③有效：臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，證候積分減少大于30%；④無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%?？傆行?（治愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。西醫(yī)肌力評(píng)價(jià)采用MRC評(píng)分，觀察治療前后MRC評(píng)分的變化情況，治療后高于48分即為治療有效。

1.6統(tǒng)計(jì)方法使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或秩和檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較研究組20例患者中，男11例，女9例；平均年齡（54.30±15.149）歲；APACHEII評(píng)分為（12.30±3.435）分。對(duì)照組20例患者中，男12例，女8例；平均年齡（53.6±18.265）歲；APACHEII評(píng)分為（12.25± 3.669）分。2組患者的性別、年齡、病情等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。

2.22組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前降低（P＜0.05），且研究組對(duì)中醫(yī)證候積分的降低作用明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組治療后的積分值及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較Table 2 Comparison of TCM symptom scores in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組比較

治療前后差值10.45± 5.306①③5.75±3.959組別研究組對(duì)照組N 20 20治療前16.85±4.870 16.05±5.296治療后6.40± 4.358①②10.30±6.400①

2.32組患者中醫(yī)證候療效比較表3結(jié)果顯示：治療后，研究組總有效率為65.0%，高于對(duì)照組的30.0%。經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明研究組的中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。

2.42組患者治療前后MRC評(píng)分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者M(jìn)RC評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的MRC評(píng)分均較治療前提高（P＜0.05），且研究組對(duì)MRC評(píng)分的提高作用優(yōu)于對(duì)照組，2組治療后的MRC分值及治療前后差值比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.52組患者治療前后sAA活性及其活性比值比較表5結(jié)果顯示；治療前，2組患者酸刺激前和酸刺激后的sAA活性比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組酸刺激后的sAA活性均較酸刺激前降低（P＜0.05）。治療后，研究組酸刺激前的sAA活性出現(xiàn)升高（與治療前比較，P＜0.01），給予酸刺激后sAA活性仍會(huì)繼續(xù)升高（與治療后的酸刺激前及治療前的酸刺激后比較，均P＜0.01）。對(duì)照組治療后酸刺激前的sAA活性僅表現(xiàn)輕微上升，而給予酸刺激后反而出現(xiàn)下降（與本組酸刺激前比較，P＜0.05；與研究組酸刺激后比較，P＜0.01）。治療后，研究組sAA活性比值升高，對(duì)照組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.6 安全性評(píng)價(jià)治療前后三大常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、心電圖檢查均未見明顯異常，表明強(qiáng)肌健力方在ICU-AW患者中應(yīng)用無明顯毒副作用。

表3 2組患者中醫(yī)證候療效比較Table 3 Comparison of effect on TCM symptoms in the two groups after treatment n（p/%）

表4 2組患者治療前后MRC評(píng)分比較Table 4 Comparison of MRC scores in two groups before and after treatment （±s，s/分）

表4 2組患者治療前后MRC評(píng)分比較Table 4 Comparison of MRC scores in two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別研究組對(duì)照組治療前后差值10.45±4.594②6.15±3.133 N 20 20治療前38.80±4.408 38.50±5.356治療后49.25± 5.280①②44.30±3.466①

表5 2組患者治療前后sAA活性及其活性比值比較Table 5 Comparison of the pre-and post-acid stimulation sAA activity and its ratio in the two groups before and after treatment (±s)

表5 2組患者治療前后sAA活性及其活性比值比較Table 5 Comparison of the pre-and post-acid stimulation sAA activity and its ratio in the two groups before and after treatment (±s)

①P＜0.05，②P＜0.01，與組內(nèi)酸刺激前比較；③P＜0.01，與組內(nèi)治療前比較；④P＜0.05，⑤P＜0.01，與對(duì)照組比較

組別研究組20 N對(duì)照組sAA活性比值0.992±0.014 1.040±0.188⑤0.989±0.199 0.987±0.226 20測量時(shí)間治療前治療后治療前治療后酸刺激前sAA活性（Dλ=540）791.770±38.702 821.029± 48.358③④778.369±43.668 782.014±46.997酸刺激后sAA活性（Dλ=540）785.000±39.667①853.813 ± 51.088⑤③⑤769.893±45.525①771.499±46.745①

3 討論

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道ICU獲得性肌無力（ICU-AW）發(fā)病率約為25%～100%[13]，ICU-AW可使機(jī)械通氣時(shí)間延長及死亡率增加[14，15]，即便出院后1年仍有60%患者遺留肌無力[16]。而目前的治療主要針對(duì)原發(fā)病和支持治療，防止肌肉萎縮和運(yùn)動(dòng)能力喪失，如神經(jīng)肌肉電刺激和踏車運(yùn)動(dòng)等，尚無藥物干預(yù)的研究。

重癥監(jiān)護(hù)室ICU-AW患者中多為大病體虛且長久臥床者。從中醫(yī)角度分析，肌肉弛縱無力，多責(zé)之脾胃?！端貑枴ば魑鍤馄分刑岢觯骸熬门P傷氣?！盜CU-AW患者多存在脾氣虛弱，筋肉失養(yǎng)的病理基礎(chǔ)。《素問·痿論》曰：“脾主身之肌肉”；“陽明者，五臟六腑之海，主潤宗筋，宗筋主束骨而利機(jī)也?！睆堉韭斪⒔狻端貑枴の迮K生成》言：“脾主運(yùn)化水谷之精，以養(yǎng)肌肉，故主肉?！币馑际瞧⑦\(yùn)化水谷精微，布散四肢，濡養(yǎng)肌肉，故云脾主四肢肌肉。ICU-AW表現(xiàn)為肌肉萎縮無力、反射減少、輕癱或四肢癱瘓等，亦當(dāng)辨證為脾胃虛損。治療上，治痿獨(dú)取陽明，尤其注重培護(hù)脾胃之氣。《素問·痿論》云：“各補(bǔ)其榮而通其俞，調(diào)其虛實(shí)，和其逆順，筋脈骨肉，各以其時(shí)受月，則病已矣。”金元李東垣《內(nèi)外傷辨惑論·飲食勞倦論》：“內(nèi)傷脾胃，乃傷其氣；……傷內(nèi)為不足，不足者補(bǔ)之。……溫之、和之、調(diào)之、養(yǎng)之，皆補(bǔ)也?！睋?jù)此可知脾胃虛損，五臟相關(guān)，應(yīng)以補(bǔ)脾益氣為治療大法，并注重溫補(bǔ)調(diào)養(yǎng)；據(jù)此我們選用以益氣健脾為主效的強(qiáng)肌健力方治療脾虛型的ICU-AW患者。

強(qiáng)肌健力方為國醫(yī)大師鄧鐵濤教授所創(chuàng)立，用于治療重癥肌無力，取得良好的療效。它來源于李東垣的補(bǔ)中益氣湯，方中重用黃芪，甘溫大補(bǔ)脾氣，為君藥。黨參、白術(shù)健脾益氣以助黃芪的補(bǔ)氣效果；因血為氣之母，故輔以當(dāng)歸養(yǎng)血生氣，三者同為臣藥。脾虛則氣陷，故用升麻、柴胡鼓舞脾氣，升陽舉陷；陳皮反佐，理氣消滯，以防脾虛失運(yùn)而重用補(bǔ)益之品而致氣滯，三者共為佐藥。甘草和中，調(diào)和諸藥，為使藥。黃芪之用量較大，乃專門針對(duì)肌無力的脾胃虛損之病機(jī)[17]。李東垣《脾胃論·脾胃勝衰論》曰：“大抵脾胃虛弱，陽氣不能生長，是春夏之令不行，五臟之氣不生……若用辛甘之藥滋胃，當(dāng)升當(dāng)浮，使生長之氣旺?！惫时痉揭孕粮手帨仞B(yǎng)脾胃，使生長之氣旺盛而能升舉中陽以鼓舞脾胃功能，從而使肌肉得養(yǎng)，痿病自愈[18]。

本研究中，研究組總有效率高于對(duì)照組，尤其在降低中醫(yī)證候積分及改善肌力方面均優(yōu)于對(duì)照組，說明聯(lián)用強(qiáng)肌健力湯干預(yù)治療可以改善ICU-AW患者的脾虛證候及肌肉弛緩無力的癥狀。已有實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)脾虛證小鼠的肌肉可出現(xiàn)萎縮，而使用健脾益氣中藥治療后則可恢復(fù)[19]，使大鼠肌纖維橫截面積接近正常[20]。劉友章等[21]采用電鏡觀察發(fā)現(xiàn)，痿證患者可出現(xiàn)骨骼肌細(xì)胞線粒體減少、腫脹、嵴斷裂，健脾益氣中藥治療可以改善上述病變。孫瑩等[22]通過探討“脾主肌肉”與線粒體功能的相關(guān)關(guān)系，揭示了從脾論治神經(jīng)肌肉病的作用機(jī)制?；谄⒅骷∪饫碚摰慕∑?qiáng)肢方能夠改善由神經(jīng)損傷所導(dǎo)致的肌肉癱瘓[23]。以上幾個(gè)研究提示強(qiáng)肌健力方治療ICU-AW可能與其健脾益氣中藥能改善肌肉線粒體功能，抑制肌纖維萎縮，從而恢復(fù)肌力有關(guān)。

從“脾主肌肉”和“脾在液為涎”的理論出發(fā)，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)脾虛型患者唾液淀粉酶（sAA）的活性及其活性比值（酸刺激后/酸刺激前）異常[24]。亦有研究觀察到sAA活性比值下降為脾氣虛證所特有的現(xiàn)象，因而測定sAA活性及其活性比值可為診斷脾氣虛證提供辨證客觀依據(jù)[25-27]；該指標(biāo)亦被衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》作為脾虛證微觀指標(biāo)列入脾氣虛證療效評(píng)價(jià)的參考指標(biāo)。但目前尚未見有文獻(xiàn)報(bào)道該指標(biāo)在ICU-AW中的應(yīng)用研究。在本研究中，我們觀察到研究組sAA活性及其活性比值與對(duì)照組在治療后出現(xiàn)顯著的差異，符合脾虛證sAA的特點(diǎn)，從微觀上證實(shí)了強(qiáng)肌健力方通過改善ICU-AW患者的脾虛證而發(fā)揮改善肌力的功效。

綜上所述，強(qiáng)肌健力方具有益氣健脾、強(qiáng)肌健力的功效，能有效改善ICU-AW患者的臨床癥狀及肌力，從而緩解患者的病情進(jìn)展。