pipeline栓塞裝置治療顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的研究進(jìn)展

王鵬宇，李永利

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科，哈爾濱 150086)

顱內(nèi)動脈瘤是以顱內(nèi)動脈局部擴(kuò)張和局部動脈壁變薄為特征的獲得性腦血管異常疾病，其主要由血管壁對局部血流動力學(xué)反應(yīng)不全所致。長期的血流沖擊導(dǎo)致動脈壁結(jié)構(gòu)惡化，從而發(fā)生一系列的改變，包括組織變性、細(xì)胞外基質(zhì)降解和平滑肌細(xì)胞凋亡。目前，全球約有3%的人群患有顱內(nèi)動脈瘤，其平均發(fā)病年齡為50歲[1]。顱內(nèi)動脈瘤大多位于前循環(huán)動脈，如頸內(nèi)動脈、后交通動脈、脈絡(luò)膜前動脈和大腦中動脈。產(chǎn)生動脈瘤的載瘤血管通常很小，動脈瘤經(jīng)常出現(xiàn)在顱內(nèi)動脈的主要分叉部位。動脈瘤囊內(nèi)可發(fā)生炎癥細(xì)胞介導(dǎo)的破壞性重構(gòu)，從而導(dǎo)致大的、不規(guī)則動脈瘤形成。治療顱內(nèi)動脈瘤的方法包括外科夾閉、搭橋術(shù)或載瘤血管結(jié)扎及血管內(nèi)技術(shù)治療，其中血管內(nèi)治療包括彈簧栓塞、Onyx HD 500液體栓塞劑和血流導(dǎo)向裝置。pipeline栓塞裝置(pipeline embolization device,PED)是美國食品藥品管理局批準(zhǔn)的首個血流導(dǎo)向裝置，最初僅針對有限類型的復(fù)雜動脈瘤(大型、巨大型、寬頸動脈瘤)，但其使用范圍正在逐漸擴(kuò)大，越來越多地用于更多種復(fù)雜動脈瘤的治療?，F(xiàn)就PED治療顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

1 PED的結(jié)構(gòu)

PED是一個圓筒狀的血管內(nèi)結(jié)構(gòu)，它是由48股鈷、鉻和鉑編織而成，具有自我膨脹功能。每股平均外徑為28～33 mm。PED表面30%～35%由金屬覆蓋。顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤術(shù)中可根據(jù)動脈瘤的形態(tài)放置PED，多個PED可根據(jù)實(shí)際需要適當(dāng)伸縮，進(jìn)而增加結(jié)構(gòu)內(nèi)部的整體長度，共同構(gòu)建成一個血管內(nèi)復(fù)合結(jié)構(gòu)。同時，PED的伸縮程度也可根據(jù)載瘤動脈的尺寸來調(diào)整[2]。

2 作用機(jī)制

血流分流是顱內(nèi)動脈瘤的一種新血管內(nèi)治療技術(shù)。PED通過引導(dǎo)血流流經(jīng)支架腔，繞過瘤頸部，誘導(dǎo)動脈瘤血栓形成，同時保持側(cè)支灌注，從而減少動脈瘤的灌注[3]。PED的裸金屬結(jié)構(gòu)可作為新生內(nèi)膜增生的支架，從而消除動脈瘤囊[4]。一方面，其通過血流阻斷及內(nèi)皮化機(jī)制，促使自發(fā)性動脈瘤血栓形成；另一方面，通過自身的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，為病變的載瘤動脈重建血液循環(huán)提供了可能[5]。血管分流在治療動脈瘤方面被證明是有效的，其可以在不進(jìn)入囊腔的情況下修復(fù)動脈瘤[6]。PED通過將動脈瘤排除在載瘤動脈之外，促進(jìn)動脈瘤囊血栓形成和動脈瘤頸部新生內(nèi)膜過度生長，有助于防止動脈瘤的生長和破裂，并最終導(dǎo)致動脈瘤閉塞[7]。

3 PED在顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤中的應(yīng)用及選擇

3.1用于顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的治療 PED治療顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤有其獨(dú)特優(yōu)勢。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PED用于寬頸動脈瘤、大動脈瘤(≥20 mm)、巨大動脈瘤(≥25 mm)等顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的治療，具有較低的手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險和較高的動脈瘤閉塞率[8]。對于大腦中動脈寬頸動脈瘤，當(dāng)動脈瘤夾閉術(shù)或彈簧圈栓塞不是一種很好的選擇，或采用這兩種方式治療后病變?nèi)猿掷m(xù)存在時，可應(yīng)用PED進(jìn)行血流轉(zhuǎn)導(dǎo)[9]。因此，大型、巨大型、寬頸動脈瘤是PED治療的主要適應(yīng)證[10]。

隨著設(shè)備的普及和神經(jīng)外科醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)的積累，目前PED已被拓展應(yīng)用于治療更多種顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤，如難治性小動脈瘤、遠(yuǎn)端動脈瘤、后循環(huán)動脈瘤、梭形動脈瘤、夾層動脈瘤等。外傷性顱內(nèi)動脈瘤約占顱內(nèi)動脈瘤的1%，是直接或間接損傷血管壁所致。與囊狀動脈瘤或梭形動脈瘤不同，大多數(shù)創(chuàng)傷性動脈瘤缺乏真正的血管壁，血管周圍組織與損傷血管直接相鄰，所以創(chuàng)傷性動脈瘤的破裂與嚴(yán)重的發(fā)病率和死亡率有關(guān)[11]。臨床早期應(yīng)用PED進(jìn)行血流分流，使得外傷性顱內(nèi)動脈瘤取得了良好的治療效果，并降低了急性破裂的風(fēng)險[12]。研究發(fā)現(xiàn)，與PED治療大型、巨大型動脈瘤相似，PED治療小動脈瘤也是一種安全有效的選擇[13]。在一項(xiàng)包含117例小動脈瘤患者的多中心隊(duì)列研究中，87%的動脈瘤在近期隨訪中完全閉塞，血栓栓塞和出血性并發(fā)癥的發(fā)生率分別為8.7%和6%，96%的患者取得良好的臨床療效[14]。遠(yuǎn)端動脈瘤起源于大腦中動脈和大腦前動脈的遠(yuǎn)端到前交通動脈復(fù)合體之間，它們占所有動脈瘤的5%～10%[15]。在一項(xiàng)針對28例患者的回顧性試驗(yàn)中，平均隨訪7.7個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)77.8%的患者達(dá)到完全動脈瘤閉塞，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為10.7%，無一例死亡[16]。Munich等[17]對12例椎基底梭狀動脈瘤的治療結(jié)果進(jìn)行評估發(fā)現(xiàn)，完全閉塞率達(dá)90%，3例患者發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥，其中2例好轉(zhuǎn)，1例死亡，研究中沒有發(fā)現(xiàn)與血栓相關(guān)的并發(fā)癥。Amenta等[11]報道了1例顱內(nèi)醫(yī)源性夾層動脈瘤患者應(yīng)用PED治療，術(shù)后3個月血管造影顯示內(nèi)膜不規(guī)則，給予連續(xù)雙抗血小板治療，術(shù)后1年隨訪顯示動脈瘤完全閉塞。

3.2PED的選擇 在決定動脈瘤是否適合應(yīng)用PED治療時，考慮的主要因素包括動脈瘤的大小、位置、幾何形狀和破裂狀態(tài)[18]。由于腦內(nèi)后循環(huán)動脈中有大量的穿支血管，主要供應(yīng)腦干部位的血液循環(huán)，因此后循環(huán)中的動脈瘤應(yīng)謹(jǐn)慎選擇血流導(dǎo)向裝置。且老年患者血管新生內(nèi)膜反應(yīng)較弱，不完全性動脈瘤閉塞概率升高[19]。此外，原有支架的存在也可能降低PED的血流動力學(xué)效應(yīng)，破壞PED與載瘤動脈的連接過程，阻止內(nèi)皮化過程，抑制動脈瘤完全閉塞，使輸注導(dǎo)管進(jìn)入的位置和管道栓塞裝置的實(shí)際部署變得復(fù)雜[20]。因此，選擇合適的支架直徑和長度是確保PED功能和盡量減少支架意外縮短或移位的關(guān)鍵[21]。如果置入尺寸過小的裝置，可能會出現(xiàn)類似內(nèi)聚力的現(xiàn)象，從而貼壁不良。置入尺寸過大的裝置由于支架不完全緊實(shí)，可能會導(dǎo)致病變的覆蓋不良[22]。目前，PED共分為三代。其中，第一代PED于2011年獲得美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于腦動脈瘤栓塞，其最初主要用于某些不可旋轉(zhuǎn)和保守治療失敗的動脈瘤治療。隨著PED的不斷改進(jìn)，第二代PED雖然與第一代PED具有相同的置入裝置，但它采用重新定位和重新部署種植體的機(jī)制作用于顱內(nèi)動脈瘤，延展性好，易于操作[23]。所以，目前國內(nèi)治療顱內(nèi)動脈瘤應(yīng)用最多的為第二代PED。近年來第三代PED研發(fā)成功，其與第二代PED具有相同的植入物和輸送系統(tǒng)，在此基礎(chǔ)上第三代PED加入了一種新的表面修飾物(磷脂酰膽堿聚合物)，從而大大降低了血栓形成風(fēng)險。未來，第三代PED將越來越多地應(yīng)用于復(fù)雜顱內(nèi)動脈瘤的治療，這為改善復(fù)雜顱內(nèi)動脈瘤患者的預(yù)后提供了一種新契機(jī)。

4 并發(fā)癥及影響因素

顱內(nèi)動脈瘤是一種常見的可引起破壞性顱內(nèi)出血的疾病。PED治療顱內(nèi)動脈瘤的主要并發(fā)癥包括動脈瘤破裂、腦實(shí)質(zhì)出血、側(cè)支動脈閉塞、支架內(nèi)再狹窄等[24]。當(dāng)顱內(nèi)動脈瘤行血管內(nèi)治療時，其主要的圍術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥為出血和血栓栓塞事件[25]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓、性別(女性)、年齡增長、吸煙、飲酒過量、動脈瘤家族史等均是動脈瘤形成的易發(fā)因素[26]。此外，顱內(nèi)動脈瘤的大小、部位、形狀是動脈瘤破裂的影響因素。且有一些復(fù)雜的動脈瘤具有小圓頂，而小圓頂?shù)拇笮∫矝Q定了動脈瘤術(shù)中破裂的風(fēng)險[27]。一旦發(fā)生破裂，顱內(nèi)出血的死亡率和危險性則大大升高，因此臨床治療過程中，了解顱內(nèi)動脈瘤生長、破裂和進(jìn)一步發(fā)展的風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)臨床治療結(jié)果的預(yù)測因素，以及顱內(nèi)動脈瘤患者的最佳初始、隨訪和篩查時機(jī)至關(guān)重要。一項(xiàng)關(guān)于顱內(nèi)動脈瘤形態(tài)學(xué)特征的病例對照研究表明，顱內(nèi)動脈瘤的垂直高度、最大直徑與載瘤血管直徑之比、動脈瘤所在的位置(前、后位置)均是誘發(fā)顱內(nèi)動脈瘤破裂的危險因素[28]。另有研究表明，血流動力學(xué)、動脈壁重構(gòu)和壁炎癥與顱內(nèi)囊狀動脈瘤破裂有關(guān)[29]。動脈瘤壁增生、增厚使得動脈瘤內(nèi)的血流趨于平穩(wěn)，而血流的不斷作用進(jìn)一步導(dǎo)致動脈瘤壁變性、去細(xì)胞化。動脈瘤壁退變和破裂與炎癥增加有關(guān)，這種炎癥還與內(nèi)皮細(xì)胞的缺失和動脈瘤腔內(nèi)血栓的存在有關(guān)[30]?？梢?，炎癥與退變性動脈瘤壁重構(gòu)和動脈瘤破裂有關(guān)，內(nèi)皮損傷及動脈瘤內(nèi)高血流活動形成高壁面剪切力最終導(dǎo)致炎癥形成。因此，顱內(nèi)動脈瘤的血流動力學(xué)可作為一種潛在的動脈瘤破裂的生物標(biāo)志物[30]。

研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動脈瘤的類型及大小對應(yīng)用血流導(dǎo)向裝置后腦實(shí)質(zhì)出血發(fā)生率的影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義[4]。顱內(nèi)動脈瘤PED治療后腦實(shí)質(zhì)出血的概率為1%～5%[31]。遲發(fā)性動脈瘤破裂被認(rèn)為發(fā)生在約1%(15/1 451)的病例中[32]。因此，早期和遲發(fā)性動脈瘤破裂及同側(cè)遠(yuǎn)端出血，可能是與PED置入術(shù)有關(guān)的并發(fā)癥[33]。目前，相關(guān)研究主要集中在同側(cè)間充質(zhì)出血[34]、遲發(fā)性破裂[35]、穿支閉塞或血栓栓塞[36]等不常見的中短期并發(fā)癥方面，且對PED手術(shù)并發(fā)癥的認(rèn)識也在不斷加深。PED治療后的腦實(shí)質(zhì)出血是由一系列危險因素造成。其中，自發(fā)性腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血是動脈瘤PED術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[37]。對于其發(fā)病機(jī)制，許多理論已被提出，包括使用雙重抗血小板療法及支架造成腦動脈栓塞介導(dǎo)的缺血性腦卒中的出血轉(zhuǎn)化、血流動力學(xué)紊亂(低灌注或高灌注狀態(tài))[35]。在一項(xiàng)414個PED治療465個顱內(nèi)動脈瘤的研究中，術(shù)后發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥的為9.2%，有偏癱、失語等缺血性癥狀的為5.6%[38]。此外，多個PED的使用已被證明與血栓栓塞和出血并發(fā)癥相關(guān)的神經(jīng)功能不良有關(guān)[39]。接受PED治療的患者術(shù)后必須長期進(jìn)行雙抗血小板治療，以避免支架上血栓形成，抗血小板治療的風(fēng)險包括顱內(nèi)出血、高灌注、過敏反應(yīng)或再生障礙性貧血[40]，而應(yīng)用PED治療顱內(nèi)動脈瘤后，急性缺血性腦卒中是一種非常罕見的并發(fā)癥，其死亡率為100%[10]?？梢姡瑧?yīng)用PED治療顱內(nèi)動脈瘤最嚴(yán)重的并發(fā)癥為急性破裂，其可導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血，甚至可導(dǎo)致嚴(yán)重殘疾和死亡。因此，掌握并早期發(fā)現(xiàn)這些并發(fā)癥，才能更好地預(yù)防術(shù)中及術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，盡早采取措施預(yù)防并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善顱內(nèi)動脈瘤患者的預(yù)后，提高動脈瘤患者的生活質(zhì)量。

5 小 結(jié)

作為一種新的血管內(nèi)植入物，PED通過重建病變部位的載瘤動脈來治療動脈瘤。其植入后能立即轉(zhuǎn)移動脈瘤血流量，創(chuàng)造一個有利于血栓形成的環(huán)境。隨著新生內(nèi)膜及內(nèi)皮過度增生的不斷發(fā)生，PED最終可與血管壁結(jié)合，從而使病變部位的動脈瘤消失。由于PED治療顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的成功率高，術(shù)后動脈瘤的閉塞率高、復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率低，所以為顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的治療提供了一種安全、有效的方法。同時，它的適應(yīng)證在不斷拓寬，應(yīng)用到更多類型動脈瘤的治療中，并取得了良好效果。目前，第三代PED已上市，它采用新的支架涂層技術(shù)，能更好地防止血栓形成，且它的釋放方式更為方便，貼壁性也更良好。未來，相信其在顱內(nèi)復(fù)雜動脈瘤的治療中將會取得更好的效果。