彌漫性大B細胞淋巴瘤的靶向免疫治療

李競桐，張清媛

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內科，哈爾濱 150081)

彌漫性大B細胞淋巴瘤是B細胞非霍奇金淋巴瘤中最常見的亞型。據統計，彌漫性大B細胞淋巴瘤患者約占所有新診斷B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的40%[1]。彌漫性大B細胞淋巴瘤是一種廣泛異質性疾病，通過彌漫性大B細胞淋巴瘤的基因表達譜，根據Hans分型：運用免疫組織化學技術檢測彌漫性大B細胞淋巴瘤CD10、MUM-13及B細胞淋巴瘤/白血病-6的蛋白表達情況，其可以分為生發(fā)中心B細胞樣(germinal center B-cell-like,GCB)型及非GCB型。其中，非GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤包括活化B細胞樣型和其他無明確特征的異源性類型。研究表明，GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的5年生存率優(yōu)于非GCB型[2]。目前，美國國家綜合癌癥網絡指南將利妥昔單抗聯合環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松(R-CHOP)作為彌漫性大B細胞淋巴瘤治療的金標準。當用R-CHOP治療彌漫性大B細胞淋巴瘤患者時，GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者與活化B細胞樣型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的5年生存率分別為76%(81/107)和16%(15/93)[2]?？梢姡捎肦-CHOP治療GCB型患者較活化B細胞樣型患者具有更好的預后。然而，初治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者經過一線治療后仍有約1/3的患者出現復發(fā)或難治[3]。近年來，隨著科學技術的發(fā)展，各種靶向藥物及免疫療法對彌漫性大B細胞淋巴瘤療效確切?，F就彌漫性大B細胞淋巴瘤的靶向免疫治療予以綜述。

1 彌漫性大B細胞淋巴瘤的靶向治療

腫瘤的靶向治療是指在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌靶點，研發(fā)相應的靶向治療藥物。靶向治療藥物能與腫瘤細胞特異性的致癌靶點結合發(fā)生相互作用，其能抑制腫瘤細胞的代謝生長增殖并誘導腫瘤細胞凋亡，而不會損傷腫瘤周圍的正常組織及細胞。近年，腫瘤的靶向治療取得重大突破，目前已在多種腫瘤的治療中顯示出強大療效。自第一代CD20單抗利妥昔單抗用于治療彌漫性大B細胞淋巴瘤起，研究者們通過對彌漫性大B細胞淋巴瘤相應分子機制及信號通路等的研究研發(fā)了許多新型靶向藥物。

1.1Obinutuzumab(GA101) 從第一代以利妥昔單抗為代表的CD20單抗發(fā)展到抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用更強的以奧法木單抗為代表的第二代CD20單抗[4]，再發(fā)展到Fc段修飾的以奧濱尤妥珠單抗為代表的第三代CD20單抗[其中最具有代表性的為美國羅氏公司研發(fā)的obinutuzumab(GA101)]，明顯改善了淋巴瘤患者的總生存期與無進展生存期[5-6]。目前，GA101已被批準用于治療非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細胞白血病[7]。奧濱尤妥珠單抗是Ⅱ型糖化人源化抗CD20單抗。與利妥昔單抗相比，應用奧濱尤妥珠單抗治療的患者客觀緩解率更高，且兩者的安全性差異無統計學意義[5-6]。Ogura等[8]研究顯示，GA101對復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的客觀緩解率為58%(7/12)。Salles等[9]對GA101治療21例復發(fā)/難治性CD20+的B細胞非霍奇金淋巴瘤患者的療效進行了研究，結果顯示患者的客觀緩解率為43%，其中4例患者達到部分緩解，5例患者達到完全緩解，緩解時間最長可達17個月。在另一項評估單藥GA101治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤效果的Ⅱ期研究中，客觀緩解率為32%(8/25)；對于利妥昔單抗耐藥的患者，客觀緩解率為20%(5/25)[10]。這表明，單藥GA101治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤安全有效。

1.2Epratuzumab Epratuzumab是一種人源化抗CD22單克隆抗體，可與CD22相互作用阻止B細胞產生抗自身蛋白的抗體。一項研究Epratuzumab聯合利妥昔單抗治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的試驗發(fā)現，患者的客觀緩解率為47%(30/64)，彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為47%(7/15)，其中33%(5/15)達到完全緩解[11]。另一項Epratuzumab聯合R-CHOP治療107例初治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的研究中，81例符合標準患者的客觀緩解率為96%(74%達到完全緩解/未確認的完全緩解)[12]。通過意向性治療，中位隨訪43個月后發(fā)現，107例患者的3年無進展生存率為70%[12]。故得出，Epratuzumab聯合R-CHOP耐受性良好，對初治彌漫性大B細胞淋巴瘤有一定療效。

1.3來那度胺 來那度胺是一種具有直接抗腫瘤細胞作用的口服免疫調節(jié)藥物，其能通過在腫瘤微環(huán)境中存在的免疫細胞介導免疫調節(jié)作用[13]。Wierink等[14]研究發(fā)現，來那度胺單藥治療復發(fā)/難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤的客觀緩解率為35%(17/49)，總生存期為2.6個月，無進展生存期為4個月。Wang等[15]對32例復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者給予來那度胺聯合利妥昔單抗治療，結果發(fā)現客觀緩解率為28%，完全緩解率為22%，總生存期為10.2個月。Hernandez-Ilizaliturri等[16]對來那度胺應用于40例復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤進行了研究，結果顯示非GCB型的客觀緩解率和無進展生存期均優(yōu)于GCB型。Nowakowski等[17]研究了來那度胺聯合R-CHOP對于初治彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的療效，結果顯示非GCB型的2年總生存期和無進展生存期均優(yōu)于GCB型。Nowakowski等[18]的研究中，47例初治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為98%，完全緩解率為83%，1年無進展生存率為73%。以上研究表明，對于復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤單藥來那度胺、來那度胺聯合利妥昔單抗及來那度胺聯合R-CHOP均有一定療效。

1.4蛋白酶體抑制劑(硼替佐米) 硼替佐米是一種二肽基硼酸鹽類似物，是26S蛋白酶體的可逆性抑制劑。其對淋巴瘤的治療主要通過抑制核因子κB通路的活化及上調促凋亡蛋白的表達實現。一項硼替佐米聯合R-CHOP治療的研究納入40例初治的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和36例套細胞淋巴瘤患者，結果顯示彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為100%，86%達到完全緩解/未確認的完全緩解；套細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為91%，72%達到完全緩解/未確認的完全緩解[19]。有研究表明，硼替佐米單藥治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的客觀緩解率僅為8%(1/12)，療效欠佳[20]。Dunleavy等[21]在硼替佐米聯合利妥昔單抗聯合依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環(huán)磷酰胺+潑尼松(R-EPOCH)治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的研究中發(fā)現，非GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為83%(10/12)，42%(5/12)的患者達到完全緩解，而GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為13%(2/15)，7%(1/15)的患者達到完全緩解。故認為，R-CHOP聯合硼替佐米和硼替佐米聯合R-EPOCH對于復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者均有一定療效，且硼替佐米可以增加非GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者對化療藥物的敏感性。

1.5伊布替尼 BTK是一種在B細胞受體信號通路中傳遞信號的胞質蛋白，其可以促進惡性B細胞的異常增殖。而BTK抑制劑可以抑制這種由BTK表達引起的惡性B細胞的異常增殖。伊布替尼是一種較為常見的BTK抑制劑，目前已被批準用于治療套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等，但其對彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效尚未達成共識。Wilson等[22]研究發(fā)現，伊布替尼對于彌漫性大B細胞淋巴瘤療效確切，其對活化B細胞樣型彌漫性大B細胞淋巴瘤的客觀緩解率為37%(14/38)，而對GCB型客觀緩解率只有5%(1/20)。該試驗還發(fā)現，伊布替尼對存在BCR或MYD88基因突變的活化B細胞樣型彌漫性大B細胞淋巴瘤患者更為有效。一項關于伊布替尼治療復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的研究顯示，54例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者(24例患者為非GCB型，11例患者為GCB型)的客觀緩解率為28%，有5例患者達到完全緩解，其中GCB型患者的客觀緩解率為18%，非GCB型患者的客觀緩解率為 21%[23]。 因此，伊布替尼對復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者有一定療效，且對非GCB型彌漫性大B細胞淋巴瘤療效更佳。

1.6蛋白激酶C抑制藥 Enzastaurin是一種強效選擇性蛋白激酶C β抑制劑。它通過抑制蛋白激酶C和蛋白激酶B信號通路阻斷糖原合成酶激酶3β在第9位絲氨酸的磷酸化，誘導腫瘤細胞凋亡。一項研究對中高危彌漫性大B細胞淋巴瘤采用Enzastaurin聯合R-CHOP治療與R-CHOP一線治療進行了對比，結果顯示Enzastaurin組的中位無進展生存期為36.2個月，對照組為22.6個月；2年生存率Enzastaurin組為75%(43/57)，對照組為55%(24/43)[24]。同時該研究還發(fā)現，對國際預后指數>2的受試者血樣進行全基因組單核苷酸多態(tài)性基因掃描有90%可以提取到一種新的Denovo基因標志物1(DGM1TM)[24]?，F有一項評價Enzastaurin聯合R-CHOP與R-CHOP對攜帶全新基因生物標志物DGM1TM的初治高危彌漫性大B細胞淋巴瘤患者總生存期影響的臨床研究正在進行中。

2 彌漫性大B細胞淋巴瘤的免疫療法

在正常情況下，人體免疫系統能夠自主識別出腫瘤細胞并及時給予清除，但為了自身免受免疫系統的攻擊，腫瘤細胞能采取不同的方法，使免疫系統受到抑制，不能正常地清除腫瘤細胞，從而在抗腫瘤免疫應答后得以存活被稱為免疫逃逸[25-26]。腫瘤細胞產生免疫逃逸主要有兩種方式：逃避免疫細胞的識別或建立免疫抑制微環(huán)境。腫瘤免疫治療是一種通過重新啟動人體的免疫系統，恢復人體正常免疫反應，從而控制與殺傷腫瘤細胞的治療方法。其對彌漫性大B細胞淋巴瘤的療效獲得了廣泛認可。

2.1程序性死亡受體-1(programmed cell death-1，PD-1)、程序性死亡配體(programmed death-ligand，PD-L)1單抗治療 PD-1是存在于T細胞上的一種重要的抑制性受體，與其配體PD-L1、PD-L2相互作用。在腫瘤患者中，腫瘤細胞通過上調PD-L1和PD-L2，并與T細胞表面的PD-1結合抑制T細胞的免疫應答，導致免疫逃逸的發(fā)生或局部免疫應答的下調。PD-1及PD-L1的單克隆抗體可阻斷PD-1/PD-L1信號通路，通過抑制PD-1和PD-L1的相互作用來誘導T細胞的增殖。Pidilizumab是最早批準應用于臨床治療血液系統惡性腫瘤的人源化抗PD-1 IgG1κ單抗。一項研究顯示，17例各種類型復發(fā)/難治性血液系統腫瘤患者接受Pidilizumab治療后，除1例濾泡性淋巴瘤患者獲得完全緩解外，其余患者的客觀緩解率為33%[27]。一項有關66例接受造血干細胞移植的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者接受Pidilizumab鞏固治療的研究發(fā)現，接受造血干細胞移植后仍存在可測量病灶患者的客觀緩解率為51%(34/66)[28]。而對于正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT陽性患者，其16個月的無進展生存率為70%(17/24)[28]。這證明PD-1抑制劑對復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤患者有一定療效。

2.2細胞因子誘導的殺傷(cytokine-induced killer，CIK)細胞治療 CIK細胞是20世紀90年代首次發(fā)現的異質性細胞群，可由與抗CD3抗體和許多其他細胞因子體外共培養(yǎng)的淋巴細胞產生。由于該種細胞同時表達CD3+和CD56+兩種膜蛋白分子，故又被稱為自然殺傷細胞樣T淋巴細胞，其兼具T淋巴細胞強大的抗瘤活性和自然殺傷細胞的非主要組織相容性復合體限制性殺滅腫瘤細胞的優(yōu)點。因此，CIK細胞治療被認為是腫瘤細胞免疫治療的首選方案。沈小東等[29]選取2012—2016年杭州市腫瘤醫(yī)院收治的140例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者，給予高效CIK細胞聯合R-CHOP治療，化療前及化療3個周期后，對患者進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT，比較治療前后各組患者標準攝取值的最大值及完全緩解率。結果得出，在CIK細胞治療聯合化學藥物治療的中期進行正電子發(fā)射計算機斷層顯像-CT檢查，可以指導醫(yī)師為患者選擇恰當的治療方案以提高療效。此外在一項CIK細胞治療9例老年彌漫性大B細胞淋巴瘤的試驗中，CIK細胞輸注前，2例患者完全緩解，7例患者部分緩解；自體CIK細胞輸注后，CD3+、CD3+CD8+及CD3+CD56+細胞比例顯著升高，而血清β2-微球蛋白和乳酸脫氫酶水平顯著降低[30]。故得出，自體CIK細胞免疫治療老年彌漫性大B細胞淋巴瘤安全有效。

2.3嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)-T細胞治療 CAR-T細胞治療是一種新的過繼免疫治療，是T淋巴細胞通過基因重組技術，采用特異性CAR基因轉染后，進行體外培養(yǎng)增殖，進而產生一種識別和消除特定癌細胞的效應性T細胞來殺傷靶細胞的治療方法。CTL019是一種以CD19為靶點的CAR-T細胞。Schuster等[31]在一項采用CTL019治療復發(fā)/難治性CD19+淋巴瘤的研究中發(fā)現，彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的客觀緩解率為54%(7/13)，中位隨訪11.7個月，彌漫性大B細胞淋巴瘤患者無進展生存率為43%(9/21)。另一項針對CTL019治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的研究也表明，CTL019治療能夠顯著降低達到完全緩解的彌漫性大B細胞淋巴瘤患者的復發(fā)率[32]。隨后的Ⅱ期臨床試驗證明了CTL019對于復發(fā)/難治彌漫性大B細胞淋巴瘤療效顯著[33]。

3 小 結

隨著利妥昔單抗廣泛應用于彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床治療，其預后有了明顯改善。目前，研究者仍在積極尋求提高一線治療完全緩解率的方法，探索一線治療后的維持用藥等，以預防復發(fā)難治彌漫性大B細胞淋巴瘤的發(fā)生。隨著大量新靶向治療藥物及免疫療法不斷出現，未來可根據患者的具體情況選擇相應的靶向藥物及免疫療法制訂個性化治療方案，以提高一線治療的完全緩解率，減少復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的發(fā)生。