棘球絳蟲和其它寄生性絳蟲乙酰膽堿酯酶和煙堿型乙酰膽堿受體作為潛在藥物靶點的研究進展

劉川川，樊海寧，馬 蘭，格日力

棘球蚴病又稱包蟲病,是由多房棘球絳蟲和(或)細粒棘球絳蟲的幼蟲棘球蚴寄生于機體所導(dǎo)致的慢性人獸共患疾病，其成蟲主要寄生在狐貍、狗的腸道，經(jīng)糞便排出的蟲卵具有傳染性，人為其中間宿主。包蟲病可以在不同的宿主器官如肝臟、肺、甚至是心臟和腦中寄生。目前，尚無有效的預(yù)防棘球蚴病的疫苗[1]，并且治療主要依賴于阿苯達唑，該藥通過干擾蟲體的能量代謝發(fā)揮作用。但ABZ因其腸道吸收率低，且必須在肝臟轉(zhuǎn)化為砜類才能發(fā)揮作用，對肝臟的副作用較明顯。因此，探索治療棘球蚴病新的治療靶點是十分必要的。絳蟲、吸蟲等寄生蟲體內(nèi)缺乏循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌腺體，而神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生調(diào)節(jié)運動、生長發(fā)育等信息物質(zhì)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[2]。棘球絳蟲等蠕蟲寄生蟲依賴于其神經(jīng)肌肉組織中的快速突觸傳遞，與外界環(huán)境相互作用并對其作出反應(yīng)[3]。因此，研究者希望通過特異性阻斷寄生蟲神經(jīng)遞質(zhì)來達到驅(qū)除寄生蟲的目的。目前，已經(jīng)上市銷售的一些驅(qū)蟲藥(如左旋咪唑、噻嘧啶、莫奈太爾和敵百蟲等)主要作用于線蟲神經(jīng)肌肉系統(tǒng)上的nAchR以及由此引發(fā)的離子通道活性改變[3-5]。神經(jīng)肌肉活動的抑制可能導(dǎo)致肌肉功能和基本活動的喪失，包括宿主附著、進食、交配以及信息的及時傳遞，從而干擾寄生蟲的寄生和生長，導(dǎo)致寄生蟲在宿主體內(nèi)被殺滅，效果顯著。而針對棘球絳蟲和其它寄生性絳蟲nAchR和AchE的藥物研發(fā)仍處于空白。

1 棘球絳蟲的神經(jīng)系統(tǒng)

絳蟲神經(jīng)結(jié)構(gòu)周圍缺乏明顯的鞘層或明確的邊界，相對與脊椎動物結(jié)構(gòu)較為低等。棘球絳蟲中樞神經(jīng)系統(tǒng)由2部分構(gòu)成[3,6]：第一部分是大腦神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)循環(huán)，吸盤的神經(jīng)支配以及與周圍神經(jīng)系統(tǒng)相連的縱向神經(jīng)索起源于該層；第二部分是一個旋轉(zhuǎn)的神經(jīng)環(huán)和它的分支組成，貫穿于蟲體頭節(jié)以外的節(jié)片，主要分布于寄生蟲的皮層、肌肉以及生殖系統(tǒng)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[7]。棘球絳蟲體內(nèi)缺乏內(nèi)分泌腺體以及完整的循環(huán)系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)是產(chǎn)生激素、神經(jīng)遞質(zhì)以及調(diào)節(jié)肽的唯一結(jié)構(gòu)，對棘球絳蟲的生長、發(fā)育、生殖至關(guān)重要。棘球絳蟲的突觸結(jié)構(gòu)中也以突觸小泡作為物質(zhì)運輸?shù)男问?，但其突觸結(jié)構(gòu)表現(xiàn)出比高等動物更多樣的方式[8-9]?；诖耍藗兿Ｍㄟ^特異性阻斷神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽等物質(zhì)與相關(guān)受體的結(jié)合或影響其降解與合成過程，達到對抗絳蟲而不影響機體的正常功能。

2 棘球絳蟲膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)

在棘球絳蟲膽堿能系統(tǒng)中[6,10]，AchE通過水解乙酰膽堿來調(diào)節(jié)乙酰膽堿與細胞乙酰膽堿受體之間的相互作用，使離子通過電化學(xué)梯度進入或離開蟲體。AchE的主要作用是通過使神經(jīng)遞質(zhì)Ach的快速水解來終止膽堿能突觸的傳遞，具有很高的催化活性[11-12]。通過Na+、K+或Ca2+的內(nèi)流使膜去極化，信號通過陽離子選擇性乙酰膽堿受體和Ach介導(dǎo)肌肉收縮，對蠕蟲產(chǎn)生明顯的影響，通常表現(xiàn)為麻痹、癱瘓[13]。根據(jù)有關(guān)成年吸蟲的研究顯示[14]，外源性膽堿能激動劑可能導(dǎo)致成年吸蟲性麻痹，nAChR在曼氏血吸蟲肌纖維的激活過程中起著重要作用。此外，當乙酰膽堿酯酶功能活性受到抑制時，乙酰膽堿酯酶的含量越高，對nAChR的刺激就越強，導(dǎo)致nAChR的脫敏和離子通道的關(guān)閉[10,15]。在哺乳動物細胞的研究中[16-17]，17個已知同源亞基(α1-α10,β1-β4,γ、δ、ε)組裝成不同的nAchR亞型，包括肌肉型nAChRs和神經(jīng)型nAChR亞型。肌肉型nAchR的5種亞基組合形式在發(fā)育階段比較固定(α12β1γδ)，能夠通過與乙酰膽堿結(jié)合而激活，從而導(dǎo)致緩慢的代謝反應(yīng)。隨著棘球絳蟲基因組測序的完成，目前已識別出棘球絳蟲nAchR中有α和β亞基，對于其它亞基還未見報道[18]。

3 棘球絳蟲nAchRs

目前，只有少部分棘球絳蟲nAchR亞基被鑒定出來，其功能也未得到證實。煙堿乙酰膽堿受體是環(huán)配體門控離子通道(LGICs)超家族的成員，在神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿或外源配體(如尼古丁)結(jié)合后參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。nAChRs包含兩個或多個α亞基，而α亞基與相鄰亞基組成的二聚體接合面是Ach結(jié)合的關(guān)鍵。每個nAChR亞基的跨膜域由四個螺旋跨膜結(jié)構(gòu)組成(M1-M4)[17]。nAchR各亞基的M2結(jié)構(gòu)域形成離子通道，該離子通道僅在Ach結(jié)合引起的變構(gòu)構(gòu)象變化時打開。該通道對Na+和K+具有較高的滲透性，Ca2+約占其總滲透率的2.5%[19]。Ach與nAChR亞基的配體結(jié)合域(胞外部分)結(jié)合，活化的nAChR導(dǎo)致五聚體蛋白的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致配體門控離子通道的打開。隨著對棘球絳蟲測序的完成，目前所發(fā)現(xiàn)的棘球絳蟲nAchR受體亞型仍然較少，但在參與哺乳動物神經(jīng)信號傳遞的關(guān)鍵亞基(如α4β2)在棘球絳蟲測序中卻未能發(fā)現(xiàn)；對已發(fā)現(xiàn)亞基的功能研究仍未進一步研究。棘球絳蟲跨膜nAchR受體亞基胞外段也存在由13個氨基酸組成的特征性半胱氨酸環(huán)結(jié)構(gòu)(圖1)，提示棘球絳蟲nAChRs是環(huán)配體門控離子通道超家族的成員；同時，該環(huán)結(jié)構(gòu)在參與Ach和nAchR的結(jié)構(gòu)結(jié)合和寄生蟲的神經(jīng)傳遞有重要作用[20-21]。通過對已發(fā)現(xiàn)亞基模體結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)棘球絳蟲nAchR亞基中存在著高度保守的門控離子通道配體結(jié)合域和跨膜域(表1)。最近研究者提出了G蛋白與神經(jīng)元nAChRs之間存在直接耦合，這導(dǎo)致了一種新的假設(shè)[22]，即神經(jīng)元煙堿乙酰膽堿受體的主要胞內(nèi)環(huán)中的某些氨基酸構(gòu)成了G蛋白的結(jié)合位點，與G蛋白受體結(jié)合可以調(diào)節(jié)細胞nAChRs的活性和信號傳導(dǎo)，這一過程在結(jié)構(gòu)上與配體門控離子通道的打開有關(guān)，并通過相關(guān)實驗得到證實。

圖1 棘球絳蟲跨膜nAchR受體C-FP-D-Q-C特征性結(jié)構(gòu)Fig.1 Characteristic structure of transmembrane nAchR receptor C-FP-D-Q-C of Echinococcus

5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，為G蛋白偶聯(lián)受體家族成員，廣泛分布哺乳動物組織中，尤其是大腦皮層及神經(jīng)突觸內(nèi)。G蛋白與受體結(jié)合可以調(diào)控nAchR的活性。研究發(fā)現(xiàn)[23]絳蟲5-HT受體在棘球絳蟲原頭節(jié)和成蟲以及包蟲囊壁中均有表達，該受體在調(diào)控寄生蟲神經(jīng)肌肉控制方面起主導(dǎo)作用，同時在調(diào)控發(fā)育和繁殖方面也有重要作用。5-HT 在無脊椎動物的各種生命活動中同樣發(fā)揮了重要的作用，很多的5-HT受體已經(jīng)從不同物種中克隆出來，但克隆出的寄生蟲5-HT受體與哺乳動物5-HT的親和力都很低，表明非脊椎動物5-HT受體與哺乳動物受體結(jié)構(gòu)存在差異，基于此篩選對寄生蟲5-HT 受體高選擇性，而對非靶標生物無害的藥物是新型殺蟲劑的另一個研制目標。早在1994年[24-25]，研究者采用免疫細胞化學(xué)技術(shù)鑒定了棘球絳蟲神經(jīng)系統(tǒng)5-HT受體的定位和分布，神經(jīng)細胞體和神經(jīng)纖維對5-HT免疫反應(yīng)發(fā)生在成對 的外側(cè)神經(jīng)節(jié)、后側(cè)神經(jīng)節(jié)和星狀神經(jīng)節(jié)，它們的連合部和頭節(jié)中的神經(jīng)環(huán)，以及遍及蠕蟲全身向后延伸的十條縱向神經(jīng)索中，同時發(fā)現(xiàn)其分布與乙酰膽堿酯酶的分布相一致，但5-HT受體表現(xiàn)出更廣泛的分布范圍。之后研究者采用間接免疫熒光技術(shù)鑒定在原頭節(jié)中5-HT受體和神經(jīng)肽的定位和分布[26]，其在中樞神經(jīng)環(huán)、環(huán)狀神經(jīng)和支配吸盤的神經(jīng)叢中的定位與成蟲相同?？紤]到5-HT受體在寄生蟲生物學(xué)中的重要作用，以及5-HT受體相對于哺乳動物的差異，5-HT受體被認為是抗包蟲病的藥物靶點。在原頭節(jié)培養(yǎng)中添加5-HT后，短時間內(nèi)其運動能力明顯增強；但在加入5-HT轉(zhuǎn)運體抑制劑西酞普蘭后，消除了5-HT誘導(dǎo)的運動性增加，而5-HT受體拮抗劑昂丹司瓊卻無明顯作用，表明西酞普蘭能抑制5-HT轉(zhuǎn)運蛋白，也證明了其受體結(jié)構(gòu)與哺乳動物的差異[27]；同時原頭節(jié)用含5-HT培養(yǎng)基孵育幾天后誘導(dǎo)向中絳期分化，而中絳期的幼蟲在宿主體內(nèi)能以無性繁殖的方式產(chǎn)生原頭蚴，表明5-HT在棘球蚴的發(fā)育過程中具有一定的神經(jīng)功能和促發(fā)育作用[27]。但到目前為止，在棘球絳蟲神經(jīng)肌肉連接處，5-HT的確切作用機制尚不清楚。在其它無脊椎動物的研究中發(fā)現(xiàn)[23,28]，5-HT的應(yīng)用增加了可釋放突觸小泡的總突觸池的大小，以響應(yīng)突觸前膜末端的動作電位。可以假設(shè)，在添加5-HT后，類似的作用機制可能會以類似的方式作用于棘球絳蟲的神經(jīng)肌肉連接處，但還需要更多的實驗來驗證這一假設(shè)。

然而，乙酰膽堿和寄生蟲的乙酰膽堿受體結(jié)合如何導(dǎo)致離子通道的打開仍有待研究。根據(jù)哺乳動物的研究以及有關(guān)棘球絳蟲的研究，預(yù)測棘球絳蟲潛在膽堿能信號通路，如圖2。

4 棘球絳蟲AchE

早期研究發(fā)現(xiàn)[29]，一種特殊的酶存在于棘球絳蟲頭節(jié)勻漿和生發(fā)囊中，其對乙酰膽堿的水解率是丁酰膽堿的45倍，其活性可被毒扁豆堿和乙基四磷酸酯(有機磷殺蟲劑)抑制。西班牙科學(xué)家實驗發(fā)現(xiàn)[30]，細粒棘球蚴會釋放乙酰膽堿酯酶等多種酶類，這些酶可以穿過生發(fā)層和囊壁，進入宿主組織，破壞宿主產(chǎn)生的乙酰膽堿；棘球蚴產(chǎn)生這些酶可能是對抗棘球蚴病化療藥物的有吸引力靶標，可以通過藥物抑制酶的活性導(dǎo)致乙酰膽堿累積，阻塞神經(jīng)功能。這些研究都證實了棘球絳蟲有乙酰膽堿酯酶(AchE)的存在。乙酰膽堿和乙酰膽堿酯酶抑制劑可以放松蠕蟲的肌肉組織，減少寄生蟲的蠕動，最終導(dǎo)致癱瘓[31]。

大多數(shù)單克隆抗體僅能與寄生蟲的乙酰膽堿酯酶相互作用，而不與脊椎動物宿主乙酰膽堿酯酶發(fā)生作用，表明宿主與寄生蟲酶具有不同的表位結(jié)構(gòu)及空間構(gòu)象[32]。因而針對棘球絳蟲及其它寄生蟲AchE特異性的抗原表位是藥物設(shè)計和疫苗開發(fā)的靶點，同時藥物可能表現(xiàn)出對脊椎動物較低的毒性。棘球絳蟲等蠕蟲乙酰膽堿酯酶分布于寄生蟲的表面，可用于評估抗蠕蟲藥物的有效性[33]。研究者使用鈣調(diào)素拮抗劑處理棘球蚴引起棘球蚴表層被膜明顯改變，頭鉤脫落，并且在其培養(yǎng)上清液中檢測出AchE的表達明顯增加，但有趣的是在未處理組培養(yǎng)上清液中也檢測到AchE的存在，對此一個可能的解釋是由于AchE與細胞膜上成分的相互作用的方式導(dǎo)致很容易被釋放到培養(yǎng)基中，是一種獨特的附著部分[33]，同時也表明AchE可能也分布于棘球蚴表面。研究者使用白藜蘆醇處理絳蟲后[6]，導(dǎo)致吸盤松動并出現(xiàn)麻痹，其乙酰膽堿酯酶的表達量下降，表明白藜蘆醇可能通過抑制其乙酰膽堿酯酶的活性而導(dǎo)致絳蟲體壁肌肉松弛。

表1 棘球絳蟲煙堿乙酰膽堿受體保守結(jié)構(gòu)分析
Tab.1 Conserved structure analysis of nicotinic acetylcholine receptors in echinococcus

生物體nAchR名稱基因ID蛋白ID配體結(jié)合域跨膜域跨膜次數(shù)半胱氨酸環(huán)細粒棘球絳蟲Nicotinic acetylcholine receptor subunit typeEgrG_000869300#A0A068WFA2√√1√Nicotinic acetylcholine receptor alpha subunitEgrG_000984000#A0A068WBN0√√4√Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-2EGR_01697?W6UPQ8√√2√Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha-3EGR_07339?W6UB58√√4√Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 4EgrG_000462600#A0A068WGX3√√4√Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha 8EgrG_000984100#A0A068WF94√√4-Nicotinic acetylcholine receptor a11 subunitEgrG_001040300#A0A068WD25√√4√Acetylcholine receptor subunit beta 1EgrG_000719050#A0A068X0Q2√√4√Nicotinic acetylcholine receptor beta 1 subunitEgrG_000916400#A0A068X2Z7√√4√Neuronal acetylcholine receptor subunit beta-3EGR_04748?W6UH60√√4√nAChR subunitEgrG_000591600A0A068WDJ2√√1√nAChR subunitEgrG_000869200A0A068WF65-√1-多房棘球絳蟲Nicotinic acetylcholine receptor subunit typeEmuJ_000869300#A0A068YCR7√√2√Nicotinic acetylcholine receptor alpha subunitEmuJ_000984000#A0A068YBH0√√4√Neuronal acetylcholine receptor subunit alpha 4EmuJ_000462600#A0A068Y539√√4√Nicotinic acetylcholine receptor subunit alpha 8EmuJ_000984100#A0A068YIL3√√4-Nicotinic acetylcholine receptor a11 subunitEmuJ_001040300#A0A068YH90√√4√Acetylcholine receptor subunit beta 1EmuJ_000719050#A0A068Y4C9√√4√Nicotinic acetylcholine receptor beta 1 subunitEmuJ_000916400#A0A068YAI5√√4√nAChR subunit EmuJ_000869200A0A068Y988-√1-nAChR subunitEmuJ_000591600A0A068Y1C5√√4√

#基因ID來源于http://www.genedb.org/Homepage；*基因ID來源于https://www.ncbi.nlm.nih.gov/；蛋白ID來源于https://www.uniprot.org/

圖2 預(yù)測棘球絳蟲膽堿能信號途徑Fig.2 predicted the cholinergic signal pathway of echinococcus

表2 棘球絳蟲AchE基本信息
Tab.2 Basic information of AchE in echinococcus

生物體AchE基因[11]蛋白ID信號肽/亞細胞定位細粒棘球絳蟲 EgrG_001075400#A0A068WK19MRIPLSSVLILLAPTALA/胞外EGR_04525?EgrG_000732400#U6JKM7MGHWEVVMFILALEILPTLT/胞內(nèi)K4EPC5MGHWEVVMFILALEILPTLT/胞外EGR_07877?W6UGL0無/胞外EGR_07474?W6UHU3MLRPLGCLAYLGLFLSECLA/胞外多房棘球絳蟲EmuJ_001075400#A0A068YES8MRIPLSCVLILLVPTALA/胞外EmuJ_000732400#A0A068Y5F4MGHREVVMFILALEILPTLT/胞內(nèi)

#基因ID來源于http://www.genedb.org/Homepage；*基因ID來源于https://www.ncbi.nlm.nih.gov/；蛋白ID來源于https://www.uniprot.org/

5 其它寄生蟲絳蟲AchE和nAchRs研究進展

近年來，隨著對多種棘球絳蟲基因組的研究，對寄生性絳蟲的寄生機制及潛在的作用靶點的識別提供了理論依。但目前對于棘球絳蟲及其它寄生性絳蟲相關(guān)受體的鑒定及功能研究相對缺乏，而在吸蟲和線蟲相關(guān)受體的研究取得了較大的進步。早期的研究表明[34]，在秀麗隱桿線蟲體內(nèi)乙酰膽堿是控制運動的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，而AchE是調(diào)節(jié)的關(guān)鍵酶，并證實了四種AchE基因可以編碼不同的酶。最近的研究表明，線蟲分泌乙酰膽堿酯酶的功能之一可能是改變宿主細胞因子環(huán)境，抑制M2巨噬細胞的發(fā)育，從而增進寄生蟲的生存。在成年肝片吸蟲腦神經(jīng)細胞胞體和腦神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)束中也檢測到乙酰膽堿酯酶的存在[35]，進一步研究還發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶反應(yīng)產(chǎn)物與含有透明球狀突觸泡的突觸末端相關(guān)，反應(yīng)產(chǎn)物定位于突觸前端和突觸后端對位區(qū)的突觸接觸部位，這種酶的分布與它作為膽堿能傳遞降解酶的功能一致[33，35]；同時，肝片吸蟲能影響機體膽堿和嘌呤的代謝，進而影響疾病的發(fā)病機制和進程[36]。在血吸蟲中發(fā)現(xiàn)AchE存在于血吸蟲表面，并能調(diào)節(jié)葡萄糖代謝[37-38]；研究者使用RNA干擾技術(shù)敲除AchE在血吸蟲成蟲和蟲卵中的表達，這導(dǎo)致了它的轉(zhuǎn)錄減少，影響了膽堿能信號傳導(dǎo)和葡萄糖攝取的相關(guān)重要基因的表達[39]。在大腸桿菌中表達重組AChE后免疫接種小鼠，接種疫苗組的雄性蠕蟲數(shù)量、肝肉芽腫密度和成熟腸卵數(shù)量均較對照組減少，表明乙酰膽堿酯酶在雄性蠕蟲的代謝中起著重要作用，并間接影響雌性的繁殖力，導(dǎo)致未成熟卵的釋放量增加和肝肉芽腫體積減小[39]。新近研究發(fā)現(xiàn)[40]，聚吡啶釕(II)能抑制血吸蟲AchE活性，處理后對葡萄糖的吸收能力明顯下將，糖原儲存明顯減少。這些研究都進一步證明了AchE在寄生蟲的生長發(fā)育、運動及影響宿主方面的中藥作用。在寄生蟲的不同發(fā)育階段[41]，乙酰膽堿酯酶的分子形式和功能活性的存在較大的差異，在成蟲階段表現(xiàn)更為突出，這種變化可能反應(yīng)了復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)的存在，尤其在寄生蟲發(fā)育的晚期是必須的。

AchR作為潛在驅(qū)蟲藥物的靶點越來越受到關(guān)注，AchR是膽堿能激動劑或拮抗藥物的主要靶點，代表藥物有左旋咪唑、噻嘧啶、三苯雙脒和得曲恩特[42]。寄生蟲體內(nèi)存在多種類型的nAchR，只有少部分受體亞型被鑒定出來，各受體亞型的功能仍不確定，并且針對nAchR不同亞基藥物聯(lián)合使用表現(xiàn)出比單藥使用更加明顯的療效[43]。秀麗隱桿線蟲體內(nèi)已被證明具有兩種刺激性AchR[42,44]：一種對左旋咪唑敏感，由3個α亞基(LEV-8、Cel-UNC-38、UNC-63)和2個非α亞基(LEV-1和UNC-29)組成的五聚體；另一種對尼古丁敏感，由acr-8和acr-16組成，acr-8的缺失對信號的傳遞無影響，而acr-16亞基的基因消融可以消除體壁肌肉中的非左旋膽堿能反應(yīng)。從豬蛔蟲中分離出的3種AchR亞型為N型、L型和B型，介導(dǎo)蛔蟲體壁肌肉的收縮，每種亞型對膽堿能驅(qū)蟲劑的敏感性不同[45]。研究者在爪蟾卵母細胞中表達編碼蛔蟲unc-29和unc-38亞基發(fā)現(xiàn)，兩亞基的比例會影響驅(qū)蟲藥物的敏感性[46]。通過對寄生線蟲模型的4個nAchR亞型的鑒定，證明每個亞型都獲得了獨特的功能特征，這些功能是基于轉(zhuǎn)基因秀麗隱桿線蟲的表型研究和非洲爪蟾卵母細胞受體重組的電生理學(xué)基礎(chǔ)上獲得的[47]。基于秀麗隱桿線蟲的研究發(fā)現(xiàn)[47]，寄生蟲可以通過改變nAchR受體的組合形式，導(dǎo)致其功能發(fā)生差異，藥物因作用靶點結(jié)構(gòu)改變而失效。

大量的研究表明，寄生蟲nAchR亞基存在不同的亞型，不同的亞型執(zhí)行特有的功能，同時各亞型在組合成多聚體時能發(fā)生構(gòu)象改變，從而導(dǎo)致寄生蟲對藥物敏感性下降和耐藥的產(chǎn)生。

6 小 結(jié)

抗包蟲病藥物引起的耐藥性、低生物利用度和水溶性差、嚴重的副作用限制了其使用。因此，迫切需要研制治療包蟲病感染的新型藥物。AchE和nAchR在寄生性蠕蟲神經(jīng)肌肉和其他信號系統(tǒng)中起著重要作用，是目前市場上銷售的許多驅(qū)蟲藥物的靶點。了解AchE和nAchR的分子特征和功能特性以及它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布，將推動高效驅(qū)蟲劑的研發(fā)進程。有關(guān)棘球絳蟲的研究還遠落后于脊椎動物，許多功能性分子的作用還未證實。目前，應(yīng)用RNA干擾技術(shù)在了解寄生蟲各亞基功能上取得了一定的進步。隨著對棘球蚴病早期診斷試劑研發(fā)的不斷進展[48-49]，對包蟲病治療特效藥物的研發(fā)提出了更加嚴格的考驗。

利益沖突：無