6例富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體腦炎臨床特點(diǎn)分析

王起 楊靜 才麗娜 王凌霄 王培福

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體腦炎是一種以近記憶力下降、精神障礙、癲癇、面-臂肌張力障礙發(fā)作(faciobrachial dystonic seizure，F(xiàn)BDS)及低鈉血癥為主要臨床特征的自身免疫性腦炎，中老年男性多發(fā)，以顳葉、海馬受累為主，很少合并腫瘤，臨床可復(fù)發(fā)，早期積極治療很重要。本研究總結(jié)了6例抗LGI1抗體腦炎的臨床特點(diǎn)，旨在提高臨床對該病的認(rèn)識，以盡早診斷，及時治療，改善預(yù)后。

1 對象和方法

1.1研究對象收集2016-01-01—2018-01-31航天中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科確診的LGI1抗體腦炎患者共6例，其中男5例，女1例，發(fā)病年齡48～75歲，平均(62.8±11.7)歲。所有患者依據(jù)臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進(jìn)行確診，并符合2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》的診斷要點(diǎn)[1]：(1)急性或亞急性起病，進(jìn)行性加重；(2)臨床符合邊緣性腦炎，或表現(xiàn)為FBDS；(3)腦脊液白細(xì)胞數(shù)正?；虺瘦p度淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)；(4)頭顱MRI檢查顯示雙側(cè)或者單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)異常信號，或無明顯異常；(5)腦電圖異常；(6)血清和(或)腦脊液抗LGI 抗體陽性。

1.2方法回顧性收集患者臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、電生理學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查等特征。6例患者均行MRI平掃及增強(qiáng)掃描，1例患者行頭顱核磁動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL)灌注成像檢查。5例患者行24 h動態(tài)腦電圖檢查，1例行視頻腦電圖檢查。所有患者行血常規(guī)、血生化、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、自身免疫抗體檢測，并行腦脊液常規(guī)、生化及自身免疫抗體檢測。6例均完善胸部CT、腹部及盆腔超聲等腫瘤篩查檢查。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)輸入SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)描述。

2 結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)6例患者中5例出現(xiàn)FBDS；4例出現(xiàn)近記憶力下降；4例出現(xiàn)睡眠增多；3例出現(xiàn)癇性發(fā)作，均為全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，其中1例病程早期表現(xiàn)為部分性發(fā)作(臨床表現(xiàn)為雙眼緊閉、雙手緊握)；3例患者出現(xiàn)精神障礙，其中2例表現(xiàn)為視幻覺；2例患者(病例1和4)同時有FBDS和癲癇，F(xiàn)BDS均發(fā)生于首次癇性發(fā)作之后；3例患者伴有多汗。結(jié)果見表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查3例患者出現(xiàn)低鈉血癥(血鈉<135 mmol/L)。所有病例入院時行腰椎穿刺檢查腦脊液，結(jié)果顯示2例患者腦脊液蛋白升高(正常參考值0.15～0.45 g/L)，腦脊液常規(guī)、糖、氯化物正常。6例患者血清和腦脊液LGI1抗體均陽性。所有患者行血清腫瘤標(biāo)志物篩查，均未發(fā)現(xiàn)異常。胸部CT、腹部及盆腔超聲篩查腫瘤，均未發(fā)現(xiàn)明顯占位。結(jié)果見表2。

2.3頭顱MRI檢查6例患者中，4例(例1、2、4、5)頭顱MRI檢查結(jié)果顯示病灶主要累及雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬，尤其在DWI及FLAIR像上病灶明顯，呈高信號(圖1、2)，其中例4行頭顱MRI檢查時病程達(dá)160 d，可見海馬萎縮(圖2)。2例(例3、6)患者頭顱MRI檢查未見異常，其中病例3患者同時行頭顱核磁ASL灌注成像檢查亦未發(fā)現(xiàn)局部灌注異常。結(jié)果見表3。

表1 6例LGI1抗體腦炎患者的臨床特征

注：LGI1：亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白，表2、3同；FBDS：面-臂肌張力障礙發(fā)作

表2 6例LGI1抗體腦炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查情況

注：a經(jīng)胸部CT、腹部及盆腔超聲等檢查確認(rèn)；1 mmH2O=9.8×10-3kPa

圖1 病例1頭顱MRI軸位DWI檢查(A)和FLAIR檢查(B)顯示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號 圖2 病例4頭顱MRI軸位DWI檢查示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號(A)，F(xiàn)LAIR像示雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬高信號，且存在海馬及大腦萎縮(B)

表3 6例LGI1抗體腦炎患者輔助檢查及治療情況

注：MRS：改良Rankin量表評分；ASL：動脈自旋標(biāo)記

2.4腦電圖檢查6例行腦電圖檢查，1例(病例5)有局灶性慢波，1例(病例4)出現(xiàn)癲癇樣放電，表現(xiàn)為雙側(cè)半球節(jié)律性尖波發(fā)放，臨床有癇性發(fā)作，該例同時存在FBDS，但是癲癇波與FBDS無明顯時間關(guān)系。結(jié)果見表3。

2.5治療及預(yù)后6例患者中，入院時改良Rankin評分(MRS)3分者4例，2分者2例。6例患者均使用糖皮質(zhì)激素或聯(lián)用丙種球蛋白治療，經(jīng)治療后MRS下降。隨訪7.8～31.2個月，中位數(shù)12.8個月，未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病例。結(jié)果見表3。

3 討論

LGI1抗體腦炎是電壓門控鉀通道復(fù)合體(voltage-gated potassium channels，VGKC)抗體相關(guān)的邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)的一種類型，除具有認(rèn)知障礙、癲癇和精神行為異常等常見的LE癥狀外，還表現(xiàn)為FBDS、頑固性低鈉血癥等[2]。與其他LE不同的是，LGI1抗體腦炎很少伴有腫瘤，且對免疫治療反應(yīng)好[3]。VGKC是調(diào)節(jié)中樞和周圍神經(jīng)元興奮性的鉀通道，主要包括LGI1抗體、接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(contactin-associated protein-like 2，Caspr2)抗體和非其他VGKC陽性抗體[2]。既往報(bào)道的大部分VGKC復(fù)合物抗體陽性LE其實(shí)是LGI1抗體腦炎。LGI1主要表達(dá)于海馬和顳葉皮層，是突觸前膜分泌的糖蛋白，可與去整合素金屬蛋白酶(ADAM)家族的蛋白結(jié)合，通過控制突觸前膜的VGKC及突觸后膜的α氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole propionate receptors，AMPAR)受體進(jìn)而影響信號傳遞[4]。LGI1抗體可特異性地降低LGI1與ADAM的相互作用，導(dǎo)致神經(jīng)興奮性異常，從而出現(xiàn)認(rèn)知障礙、癲癇、精神行為異常等相應(yīng)的臨床癥狀[5]。

FBDS是該病一個特征性的表現(xiàn)。有研究報(bào)道40% LGI1抗體陽性腦炎患者臨床伴有FBDS[6]，其表現(xiàn)為短暫、頻發(fā)、無意識的同側(cè)面部、上肢乃至下肢的肌張力障礙樣發(fā)作。癲癇和FBDS一樣，均為LGI1抗體腦炎患者常見和突出的臨床表現(xiàn)，癲癇可以是LGI1抗體腦炎的首發(fā)癥狀，一些患者還表現(xiàn)為多種形式的癲癇發(fā)作[4]。關(guān)于FBDS是癲癇發(fā)作還是錐體外系反應(yīng)一直存在爭議。該組5例患者伴FBDS，3例存在癲癇發(fā)作，其中病例1及病例4同時存在癲癇和FBDS，病例4腦電圖可見尖波節(jié)律性發(fā)放，但和FBDS發(fā)作無時間關(guān)系，且在早期診斷未明確時僅給予抗癲癇治療并未使FBDS緩解。這與文獻(xiàn)報(bào)道的存在FBDS的腦炎患者規(guī)律服用抗癲癇藥物改善不明顯但激素治療后可使FBDS明顯減少或消失的結(jié)果相符[7]，均不支持FBDS是癲癇發(fā)作的一種形式。

LGI1抗體陽性腦炎頭顱MRI特點(diǎn)為約2/3的患者頭顱MRI檢查顯示累及雙側(cè)顳葉、海馬的高FLAIR、T2信號，部分患者也可能呈單側(cè)海馬病灶，基底節(jié)也可受累[2-8]。該組6例患者中4例可見雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)及海馬異常信號，其中病例4因病程較長，治療不及時，出現(xiàn)海馬萎縮。這和既往研究結(jié)果相符[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道臨床有FBDS的腦炎患者同時存在基底節(jié)病變[10]，功能神經(jīng)影像檢查可同時發(fā)現(xiàn)基底節(jié)區(qū)代謝異常，亦支持FBDS為錐體外系反應(yīng)，是一種特殊形式的不自主運(yùn)動。目前普遍認(rèn)為，一旦出現(xiàn)FBDS，及時治療可阻止疾病進(jìn)展[4，6]。

LGI1抗體腦炎的另一個特征是抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征所致的低鈉血癥。有研究報(bào)道其發(fā)生率為60%～88%[4]，其機(jī)制可能與LGI1抗體在下丘腦和腎臟共表達(dá)有關(guān)。LGI1抗體腦炎的低鈉血癥一般為輕度至中度，容易糾正[11]。本組患者中3例存在低鈉血癥，1例以低鈉血癥所致精神萎靡起病，經(jīng)積極補(bǔ)鈉可短暫糾正，但仍反復(fù)出現(xiàn)，通過給予免疫治療，隨疾病好轉(zhuǎn)，低鈉血癥亦被糾正。在某種程度上，血鈉水平也許可以反映疾病的嚴(yán)重程度。

認(rèn)知障礙是LGI1抗體腦炎的常見臨床表現(xiàn)。本研究中4例患者出現(xiàn)近記憶力下降，其中1例以近記憶力下降起病。有文獻(xiàn)報(bào)道95%的LGI1抗體腦炎患者有認(rèn)知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶障礙，以近記憶力下降為主[10]，還可出現(xiàn)定向障礙[12]。有研究認(rèn)為認(rèn)知障礙的發(fā)生與LGI1抗體腦炎的病程有關(guān)，認(rèn)知障礙可能在發(fā)病時表現(xiàn)比較隱匿。Malter等[6]研究發(fā)現(xiàn)，89%的LE患者經(jīng)8個月的隨訪中表現(xiàn)有記憶障礙，約65%的患者經(jīng)26個月的隨訪中仍有認(rèn)知障礙，并認(rèn)為認(rèn)知功能障礙與海馬萎縮相關(guān)。本研究6例患者中4例出現(xiàn)近記憶力下降，其中3例頭顱MRI表現(xiàn)為顳葉內(nèi)側(cè)、海馬異常信號。在多數(shù)LGI1抗體腦炎患者中，認(rèn)知障礙發(fā)生較晚，F(xiàn)BDS比其他癥狀出現(xiàn)得早，因此，一旦臨床出現(xiàn)FBDS后，及早進(jìn)行免疫治療可能會阻止認(rèn)知障礙的發(fā)展[10]。

LGI1抗體腦炎的治療主要包括免疫治療和對癥治療。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白、血漿置換等。有研究報(bào)道早期聯(lián)用丙種球蛋白、血漿置換的療效優(yōu)于單用激素[13]。本研究6例患者經(jīng)免疫治療后均有效，MRS評分下降，精神癥狀、癲癇等完全緩解，但2例患者仍存在記憶障礙。多數(shù)研究認(rèn)為LGI1抗體腦炎患者經(jīng)免疫治療后，癥狀可明顯改善，癲癇和FBDS發(fā)作減少，但認(rèn)知功能改善較慢，記憶障礙可能會永久存在[14]。Shin等研究LGI1抗體腦炎相關(guān)病例發(fā)現(xiàn)，大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血漿置換可保護(hù)顳葉的結(jié)構(gòu)和功能，避免今后出現(xiàn)難治性癲癇的可能[15]。還有研究表明，長期免疫治療不僅可減輕癲癇發(fā)作，而且可預(yù)防長期并發(fā)癥，包括海馬萎縮和持續(xù)記憶損傷[6]。

LGI1抗體腦炎主要為非副腫瘤性腦炎。有研究結(jié)果顯示，9%～20%的VGKC相關(guān)LE患者被發(fā)現(xiàn)有惡性腫瘤或副腫瘤，主要包括胸腺瘤或小細(xì)胞肺癌[6，10]。本組患者在病程及隨訪中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。盡管目前LGI1抗體腦炎與腫瘤的關(guān)系尚不清楚，但仍有必要行腫瘤篩查及隨訪，尤其是對老年患者和免疫治療無效者[13，15]。LGI1抗體腦炎的自然病程多為單相性疾病，只有18%的患者有復(fù)發(fā)[16]。

綜上所述，LGI1抗體相關(guān)LE較少見，易漏診或誤診。當(dāng)在臨床中遇到表現(xiàn)為急性或亞急性起病的LE，尤其伴有FBDS、低鈉血癥的患者時，應(yīng)盡快完善血或(和)腦脊液的LGI1抗體檢測，盡早開始免疫治療，以減輕癥狀，改善預(yù)后。