慢性腎臟病患者血鎂紊亂及影響的研究進(jìn)展

林淑君綜述，周添標(biāo)審校

0 引 言

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是指腎功能或結(jié)構(gòu)持續(xù)異常超過(guò)3個(gè)月以上的疾?。?］。CKD常伴隨電解質(zhì)紊亂，其低鎂血癥發(fā)生率可高達(dá)18%［2］。鎂，是人體中第四豐富的陽(yáng)離子［3］。正常人體血清鎂離子波動(dòng)在0.7～1.0 mmol/L之間，60%～65%的鎂離子儲(chǔ)存在骨中，其余鎂離子大部分儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)。在腎中，90%～95%濾過(guò)的鎂離子被重吸收，而表皮生長(zhǎng)因子和雌激素可以激活TRPM6轉(zhuǎn)運(yùn)鎂離子，從而增加遠(yuǎn)端小管鎂離子重吸收。當(dāng)?shù)玩V血癥時(shí)，尿排泄鎂離子分?jǐn)?shù)可減少到0.5%～2%［3-4］。近年多項(xiàng)研究顯示其缺乏可能增加心血管事件的發(fā)生率，且與2型糖尿病、高血壓等疾病相關(guān)，進(jìn)而影響慢性腎臟病患者的預(yù)后，引起高病死率［5-6］。近年，許多學(xué)者就這一現(xiàn)象，提出維持一定的血鎂水平可能有助于改善CKD患者的預(yù)后［3］。本文針對(duì)血鎂水平及慢性腎臟病疾病研究作一綜述，旨在引起臨床對(duì)鎂紊亂這一潛在的危險(xiǎn)因素的重視。

1 CKD患者的鎂紊亂

近年發(fā)現(xiàn)低血鎂患病率在8%～18%，而高鎂血癥患病率在15%～54%之間［2，9］，因而鎂紊亂可能是CKD中最常見(jiàn)的一種電解質(zhì)異常類(lèi)型［10］。盡管CKD1-3期患者通過(guò)代償作用，能使血鎂水平保持相對(duì)穩(wěn)定；但CKD4-5期時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率明顯下降，往往無(wú)法代償而導(dǎo)致高鎂血癥發(fā)生［5］。但是，CKD患者也存在低鎂血癥，其與鎂攝入量不足，胃腸道吸收減少，尿路中排泄鎂增加，透析液鎂離子濃度不足，影響鎂代謝的藥物使用均與CKD患者低鎂血癥的發(fā)生相關(guān)。

1.1 鎂與透析液近期，一項(xiàng)納入21 534名血透患者的研究及小樣本研究均證實(shí)鎂離子與透析液鎂濃度顯著相關(guān)［11-12］。前者同時(shí)提出血清鎂離子水平基本都高于透析液水平（僅0.2%患者低于透析液鎂水平）［11］。這可能是由于腹膜透析液與血液透析液中均含有0.5～0.75 mmol/L的鎂離子，而血清中僅僅非蛋白結(jié)合鎂參與透析，蛋白結(jié)合鎂不參與，所以即使使用0.5 mmol/L的鎂離子，依然有引起輕度高鎂血癥的可能［3，5］。此外，小樣本研究提出高鎂濃度透析液能降低65%全因病死率［12］，但也有隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled study，RCT）顯示增加透析液鎂可能增加血液透析患者的血清鈣化傾向［13］。綜上，透析液鎂水平會(huì)影響血清鎂離子水平。適當(dāng)調(diào)節(jié)透析液鎂濃度，也許有助于改善透析患者血管鈣化情況與降低病死率。

1.2 藥物與血鎂

1.2.1 質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPI）與血鎂研究表明約39%的非透析CKD患者服用PPI［14］。近期多項(xiàng)研究顯示血透患者PPI的使用與血清鎂降低關(guān)系密切［15-18］，并且PPI引起的血鎂降低不受 CKD 分期［14］、PPI種類(lèi)［14］、PPI使用時(shí)長(zhǎng)［15，17］、每日劑量的影響。2014年，Alhosaini等［18］在小樣本研究中即提出血透患者中PPI使用者的血鎂濃度明顯低于非PPI使用者（n=29/62，P=0.007）。有研究亦通過(guò)前瞻性研究證實(shí)這一觀點(diǎn)［15-17］。而Hughes［14］等對(duì)比 1230 位非透析的 CKD 患者中 PPI與非PPI使用者的血鎂濃度后，提出PPI使用者血鎂顯著低于非PPI使用者。綜上，PPI可能降低血鎂，且透析對(duì)這一事件的影響并不明顯。

針對(duì)PPI導(dǎo)致的血鎂濃度降低是否影響血管鈣化及心血管事件風(fēng)險(xiǎn)這一問(wèn)題，學(xué)者們眾說(shuō)紛紜。盡管小樣本研究顯示PPI組和非PPI組的腹主動(dòng)脈鈣化指數(shù)變化與不良心血管事件發(fā)生率存在顯著差異［15-16］，但大樣本觀察性研究顯示PPI相關(guān)的低血鎂水平與患者生存率降低并無(wú)顯著相關(guān)性［14］。

目前PPI降低血鎂機(jī)制暫不明確，一些學(xué)者提出PPI的使用可能通過(guò)誘導(dǎo)結(jié)腸腔內(nèi)PH升高等機(jī)制，進(jìn)而破壞TRPM6和TRPM7通道轉(zhuǎn)運(yùn)鎂離子的過(guò)程，使腸道對(duì)膳食鎂吸收減少。但也有學(xué)者認(rèn)為血鎂降低是由于干擾腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞旁鎂通道?？傊鄶?shù)學(xué)者均支持胃腸道吸收減少，而非腎排泄，是低血鎂的主要原因［14-16］。單項(xiàng)研究亦顯示CKD的患者血清鎂離子濃度下降具有偶發(fā)性，而不是持續(xù)性下降［14］，但這一現(xiàn)象有待更多研究證實(shí)。

1.2.2 司維拉姆與其他藥物小樣本研究顯示血透患者血鎂濃度升高與司維拉姆的服用劑量相關(guān)［19］。有學(xué)者推測(cè)這一機(jī)制可能由于司維拉姆能夠結(jié)合膽鹽，從而增加腸道游離的鎂量，促進(jìn)腸道鎂離子的吸收［20］。此外，噻嗪類(lèi)利尿劑、西妥昔單抗、順鉑和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑等藥物，也與低血鎂水平密切相關(guān)［20］。

2 鎂與高血壓

來(lái)自血液透析患者的研究顯示，血液透析高血壓患者較非透析性高血壓患者的血鎂低，因而低血清鎂可能與高血壓發(fā)病率升高有關(guān)［21］。而2項(xiàng)分別包含34項(xiàng)RCT與20項(xiàng)RCT的meta分析也提示血清鎂濃度升高和血壓降低可能存在劑量依賴(lài)性關(guān)系［22-23］。目前認(rèn)為，鎂離子抗高血壓機(jī)制有幾種可能:①鎂作為天然的鈣離子拮抗劑及參與血管收縮的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的酶的輔因子，抑制血管收縮。②鎂誘導(dǎo)前列腺素E1和NO產(chǎn)生，引起內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張，改善血管反應(yīng)。③鎂與鈉競(jìng)爭(zhēng)血管平滑肌細(xì)胞上的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而與鉀結(jié)合，誘導(dǎo)內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張［5，22，24］。

3 鎂與血管鈣化

既往及近期對(duì)兒童與成人的研究均顯示低血鎂與血液透析患者的血管鈣化顯著相關(guān)［25-26］，且與動(dòng)靜脈瘺患者的頸動(dòng)脈斑塊形成存在顯著關(guān)聯(lián)［27］。RCT實(shí)驗(yàn)也證實(shí)血液透析患者的血清鎂能改善動(dòng)脈鈣化［28］。來(lái)自腹膜透析患者的研究亦支持這一觀點(diǎn)［29］。綜上，無(wú)論血液透析與腹膜透析，低血清鎂離子均可能增加血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)合既往及近期體外實(shí)驗(yàn)，考慮鎂離子改善血管鈣化可能通過(guò)以下機(jī)制:鎂抑制血管外鈣化。研究顯示低血鎂水平往往伴隨更高堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP），且鎂離子是ALP輔酶，提示鎂可以通過(guò)抑制ALP，從而抑制血管外鈣化，但該途徑發(fā)揮作用可能較?。?，28］。鎂增加了抗鈣化蛋白，如骨橋蛋白、胎球蛋白-A和基質(zhì)Gla蛋白水平等表達(dá)［30］；鎂促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞表面的鈣敏感受體表達(dá)，從而促進(jìn)擬鈣劑發(fā)揮作用，減少礦物質(zhì)沉積［28，31］。鎂通過(guò)抑制血管平滑肌上L型鈣離子通道的α1C、β3亞基表達(dá)，減少鈣離子內(nèi)流所啟動(dòng)的Runx2基因表達(dá)，抑制血管平滑肌細(xì)胞發(fā)生表型轉(zhuǎn)化［32］。鎂改善血管平滑肌細(xì)胞活性［32-33］。鎂直接作用于調(diào)節(jié)心血管組織中其他慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨代謝異常（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKD-MBD）相關(guān)受體［34］。鎂聯(lián)合骨化三醇治療時(shí)，可以改善骨化三醇引起的TRPM7蛋白減少，進(jìn)而減緩血管鈣化［35］。

4 鎂與礦物質(zhì)代謝

4.1 鎂與甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）CKD患者的PTH與鎂離子是否相互影響？這一問(wèn)題長(zhǎng)期備受爭(zhēng)議。既往多項(xiàng)血液透析、腹膜透析研究顯示患者的血清鎂水平與PTH呈顯著負(fù)相關(guān)［36-37］。近期未透析的CKD患者的研究也顯示，低PTH患者血清鎂水平顯著升高，而且高血鎂患者的PTH水平較正常鎂組顯著降低［9］。就此現(xiàn)象，有學(xué)者提出高血鎂水平可能是通過(guò)激活鈣敏感受體進(jìn)而抑制PTH分泌［38］。但上述大部分研究包含樣本量較少（n＜150），并且多為回顧性研究。學(xué)者對(duì)此持相反意見(jiàn)的也不在少數(shù)。兩項(xiàng)分別包含21534與112017個(gè)血透患者的研究，均未發(fā)現(xiàn)PTH與血鎂存在顯著關(guān)系［11，39］。此外，小樣本觀察性研究也支持這一觀點(diǎn)［8，19］。一項(xiàng)納入23例CKD伴繼發(fā)性甲旁亢患者的研究，亦未發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺切除術(shù)術(shù)后血清鎂水平與PTH之間存在顯著的相關(guān)性［40］。由于上述大部分研究干擾因素較多，因而PTH與血鎂是否存在顯著關(guān)系，依然沒(méi)有定論。

4.2 鎂與磷關(guān)系低鎂和高磷酸鹽可能共同影響生存率。Sakaguchi等［41］提出鎂離子可能能對(duì)抗磷酸鹽引起的腎損傷，保護(hù)腎組織。在他們的回顧性分析中，發(fā)現(xiàn)非糖尿病腎病患者中，低鎂高磷組發(fā)展到腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是高鎂高磷組的2.07倍，且兩者腎小球?yàn)V過(guò)率的下降存在顯著差異，而高鎂低磷組與低鎂低磷組預(yù)后無(wú)明顯差異。此外，同時(shí)通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)高磷環(huán)境下，高鎂能通過(guò)改善線粒體膜電位，抑制TGF-β1與IL-6的mRNA表達(dá)水平，進(jìn)而減少近端腎小管細(xì)胞凋亡。而低磷條件下，血鎂這一特性不明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦表明低鎂組中高磷血癥死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，而高鎂組未發(fā)現(xiàn)［42］。

4.3 鎂與FGF23FGF23是一種骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的激素，目前認(rèn)為它可能既是調(diào)節(jié)CKD中磷酸鹽，鈣，1，25（OH）2D3和PTH的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，又是CKD-MBD發(fā)生及進(jìn)展的相關(guān)危險(xiǎn)因素。觀察性研究顯示CKD患者的鎂與PTH，F(xiàn)GF-23呈負(fù)相關(guān)；因而增加攝入膳食鎂，可能有助于降低FGF23及改善礦物質(zhì)代謝［43-44］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示低鎂伴隨較高血漿FGF23，并與死亡風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)［42］。因而低鎂可能增加FGF-23水平，且FGF-23水平與PTH的表達(dá)呈正相關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)性甲旁亢的發(fā)展，但其中機(jī)制目前尚不明確［43-44］。

5 血鎂與高病死率

低血鎂水平與透析患者高病死率的相關(guān)被多位學(xué)者證實(shí)。兩項(xiàng)分別納入21534與9359名血透患者的隊(duì)列研究提出患者病死率隨著血清鎂由低到高逐漸下降，高血鎂水平患者較低血清鎂水平患者生存率更高［11，39］。也有學(xué)者基于對(duì) 142 555 名血透患者的研究，提出高鎂與低鎂同樣導(dǎo)致高病死率，隨著血鎂水平由低到高，血透患者血鎂水平和全因病死率之間呈現(xiàn)一個(gè)J型曲線，即較高病死率出現(xiàn)在1/6-3/6或6/6的位置［45］。針對(duì)腹膜透析患者，有學(xué)者開(kāi)展全國(guó)范圍的研究（n=10，692），顯示基線血清鎂＜1.8 mg/dL與較高的住院風(fēng)險(xiǎn)和全因病死率顯著相關(guān)［2］。小樣本研究也證實(shí)腹透患者低鎂與高病死率明顯相關(guān)［8，46］。低鎂導(dǎo)致的高病死率是否和心血管事件相關(guān)？研究表明血透患者血鎂與心血管病死率關(guān)系曲線呈現(xiàn)一個(gè)J型曲線，則較高病死率出現(xiàn)在1/6-3/6及6/6的位置［45］。血透與腹透患者的小樣本研究也證實(shí)血鎂降低和心血管病死率顯著相關(guān)［8，47］。針對(duì)鎂與CKD患者病死率之間相關(guān)關(guān)系，學(xué)者們提出許多設(shè)想:低鎂可能是許多蛋白質(zhì)-能量消耗患者的征兆，這類(lèi)患者易于感染，病死率升高［39］。近年多項(xiàng)研究亦提示血清鎂與血清白蛋白濃度呈正相關(guān)［2，8，11，45，48］，且低血鎂水平與高尿蛋白相關(guān)［10，48］。因此，對(duì)血鎂水平的監(jiān)測(cè)及干預(yù)也許有助于早期診斷及改善患者的蛋白質(zhì)-能量消耗情況，提高其生活質(zhì)量。鎂離子具有抗炎，抗氧化應(yīng)激作用，因而低鎂可能與炎癥進(jìn)展有關(guān)，進(jìn)而引起病死率升高體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí):低鎂水平與IL-1，IL-6，NO 等炎癥標(biāo)記物的表達(dá)升高有關(guān)［10，39，45，47，49］。低鎂患者往往伴隨較高心血管病死率，這可能是由于低鎂的CKD患者:血管鈣化傾向更高且與高血壓發(fā)病相關(guān)（前文已闡述）。低鎂與動(dòng)脈粥樣硬化形成顯著相關(guān)。一方面，低血鎂水平引起內(nèi)皮細(xì)胞增殖、黏附及遷移功能障礙［49］。高濃度血鎂可以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕氧化應(yīng)激同時(shí)預(yù)防心血管功能損 害［5，22，24］。另一方面 ，低血鎂水平引起血脂異常［50］。低血鎂水平會(huì)加重心律失常等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)［51］。CKD糖尿病血糖代謝影響其病死率，CKD患者由于體內(nèi)氧化應(yīng)激水平、炎癥因子、血漿瘦素及抵抗素水平的升高，易于誘發(fā)胰島素抵抗，引起血糖代謝紊亂，而控制血糖代謝紊亂能有效延緩?fù)砥贑KD進(jìn)展［52-53］。近期多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)表明CKD中糖尿病患者的血糖代謝亦受低血鎂影響［43，48，54］，而補(bǔ)充鎂制劑有助于改善血糖代謝狀態(tài)［55］。此外，研究顯示糖尿病腎病患者低鎂血癥的發(fā)生率達(dá)14%～48%，較非糖尿病患者的3%～15%顯著較高［38］。高鎂血癥患者的高病死率，目前考慮可能與PTH抑制相關(guān)［45］。

6 不同鎂基磷結(jié)合劑

既往研究顯示氫氧化鎂，碳酸鎂等磷結(jié)合劑能有效降低CKD患者血磷［3，28］，但存在引起腹瀉與高鎂血癥的不良反應(yīng)。近年RCT研究顯示CKD透析患者使用醋酸鈣/碳酸鎂作為磷結(jié)合劑可以有效降低血磷，且耐受性良好［56］。而氧化鎂的RCT研究，則未發(fā)現(xiàn)攝入氧化鎂會(huì)導(dǎo)致糖尿病或血脂異常的CKD患者血清鎂升高，但其胃腸道不良反應(yīng)明顯［10］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示檸檬酸鎂顯著抑制CKD大鼠主動(dòng)脈中鈣和磷酸鹽的沉積［57］。此外，近期有學(xué)者提出，腹膜透析患者高鎂血癥與白天過(guò)度嗜睡相關(guān)［58］；鎂攝入與CKD風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)［59］；低鎂血癥的老年CKD患者的勃起功能障礙發(fā)生率較高，可能與抑制NO產(chǎn)生相關(guān)［60］。但這三類(lèi)研究目前缺乏其他學(xué)者研究支持。

7 結(jié) 語(yǔ)

盡管近年來(lái)學(xué)者逐漸在鎂離子濃度受PPI等多種藥物攝入影響，低鎂增加高血壓、血管鈣化風(fēng)險(xiǎn)，引起高病死率等方面達(dá)成共識(shí)；但近期研究仍未能完全闡明相關(guān)機(jī)制，而鎂對(duì)礦物質(zhì)代謝的影響、鎂基磷結(jié)合劑的臨床使用等亦有待進(jìn)一步研究。