糖尿病黃斑水腫治療新進(jìn)展

朱婷婷 王權(quán) 姜彩輝

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是工作年齡人群第一位的致盲性疾病，是全球?qū)е率鞯闹饕蛑唬渲刑悄虿↑S斑水腫(diabetic macular edema，DME)是導(dǎo)致糖尿病患者視力下降的常見原因[1]。DME的發(fā)病率與DR病程有關(guān)，5 a發(fā)病率接近30%，10 a發(fā)病率高達(dá)60%以上。DME患者若得不到及時有效的治療，會導(dǎo)致嚴(yán)重的視力損失，影響患者生活質(zhì)量，

給家庭帶來沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2-3]。

除控制血糖、血壓、血脂來防止和預(yù)防DME的發(fā)生發(fā)展外，眼的局部治療對于DME的治療至關(guān)重要。傳統(tǒng)的DME治療方法主要包括激光光凝治療、玻璃體切割手術(shù)等，雖然能夠消除黃斑水腫，但提高視力的作用有限。玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素植入物或注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物是近些年開展的治療DME的新方法，由于其不但可以減輕黃斑水腫癥狀，而且能夠使患者視力得到提升，尤其玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物治療效果迅速且顯著，被眼科醫(yī)生與眼科專家寄予厚望，但由于新的治療用于臨床的時間較短，其安全性與長期效果仍在進(jìn)一步探究中。本文通過文獻(xiàn)回顧，對目前DME治療方法的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 激光治療

黃斑光凝是治療DME的重要方法，傳統(tǒng)的黃斑光凝治療包括局部光凝和格柵光凝兩種方式，分別用于治療黃斑水腫局限性病灶和彌漫性病灶。

20世紀(jì)80年代以前DME無有效治療方法，1985年早期DR研究發(fā)現(xiàn)，行黃斑光凝治療能使臨床有意義的DME(clinical significance macular edema，CSME)患者發(fā)生中度視力下降的風(fēng)險降低50%[4]，在此后的近30 a里，黃斑光凝治療一直被作為DME治療的金標(biāo)準(zhǔn)。但隨后研究發(fā)現(xiàn)，黃斑光凝僅能減少患者發(fā)生嚴(yán)重視力下降的風(fēng)險，而無明顯改善視力的作用，有10%～15%患者接受治療后仍發(fā)生了視力喪失[4-5]。

除無明顯提升視力這一缺點(diǎn)外，黃斑光凝治療還會引起視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜不可逆損傷、旁中心暗點(diǎn)形成、對比敏感度下降、黃斑中心凹誤傷、脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成及視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維萎縮等并發(fā)癥[4，6]。但一項長達(dá)2 a的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CSME行黃斑光凝治療2 a后，患者的中央視野不受影響[7]。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，改良ETDRS(mETDRS)激光和閾下二極管脈沖激光(subthreshold micropulse diode，SMD)光凝治療與傳統(tǒng)激光治療效果相當(dāng)，而且通過減少光凝能量，減輕了光凝治療對視網(wǎng)膜的損傷，降低了光凝治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[8-9]。目前在mETDRS激光與SMD激光治療DME的效果方面，大多研究認(rèn)為兩者無明顯差異，但在減少視網(wǎng)膜損傷的收益方面，目前認(rèn)為SMD對于保護(hù)患者視野和視網(wǎng)膜敏感性上更具有優(yōu)勢[10-12]。最新動物實驗發(fā)現(xiàn)SMD能夠?qū)⒐撬柩苌?xì)胞募集到視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺層和視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞層，這說明SMD可能有促進(jìn)視網(wǎng)膜修復(fù)的作用[13]。但SMD最佳的激光參數(shù)仍未明確，且其產(chǎn)生的激光光斑不可見，且操作難度大，這些均限制了SMD在臨床上的使用。

2 玻璃體手術(shù)治療

手術(shù)治療是DME治療的方法之一，主要有單純玻璃體切割術(shù)與聯(lián)合內(nèi)界膜(internal limiting membrane，ILM)剝除術(shù)。玻璃體切割手術(shù)常見并發(fā)癥有醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔、白內(nèi)障形成、眼壓升高、視網(wǎng)膜前膜及玻璃體出血等[14]。由于手術(shù)具有一定的風(fēng)險，一般不作首選治療方法，但后部玻璃體增厚、黃斑前膜和玻璃體黃斑牽拉導(dǎo)致的黃斑水腫應(yīng)考慮玻璃體切割術(shù)，對于難治性DME也可以在充分評估手術(shù)風(fēng)險后選擇玻璃體切割術(shù)治療[14]。玻璃體切割術(shù)對消除DME黃斑水腫的益處目前大多研究基本一致，但在能否提升視力方面仍待進(jìn)一步探究[14-15]。

現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)單純玻璃體切割術(shù)與聯(lián)合ILM剝除術(shù)在提升視力方面無顯著差異，聯(lián)合ILM剝除術(shù)可以更快地消除水腫，但聯(lián)合手術(shù)發(fā)生視網(wǎng)膜內(nèi)層損傷的風(fēng)險更高[14]，最新研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合ILM剝除術(shù)后光感受器外節(jié)段長度與患者良好的視力預(yù)后有關(guān)[16]。

3 糖皮質(zhì)激素

玻璃體內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素是DME的治療方法之一?，F(xiàn)有的治療DME的糖皮質(zhì)激素有地塞米松、曲安奈德及醋酸氟輕松。劑型包括普通型與緩釋型，其中緩釋劑有2種，即非生物降解性置入劑(氟氫松)和生物降解性置入劑(地塞米松)。

從2000年開始，各國醫(yī)師陸續(xù)開始玻璃體內(nèi)注射激素治療DME。雖然有一定的效果，但是白內(nèi)障和青光眼的發(fā)生率很高[17-19]。隨后DRCR.network在美國國家眼科研究所的支持下，對玻璃體內(nèi)注射曲安奈德及黃斑光凝治療DME的效果及并發(fā)癥進(jìn)行了比較研究，結(jié)果顯示，經(jīng)過2 a的隨訪，黃斑光凝優(yōu)于玻璃體內(nèi)注射曲安奈德治療DME，曲安奈德治療DME有效，特別是在早期，4個月時，4 mg曲安奈德組視力改善的比例明顯高于1 mg組及光凝組，從第16個月到2 a，光凝組視力改善的比例高于曲安奈德組[20]。

玻璃體內(nèi)激素緩釋裝置是激素治療DME新的研究成果，這種治療方法能保證在治療后至少4個月內(nèi)對DME有效，注射間隔延長達(dá)6個月，大大減少了患者注射頻次，降低了眼內(nèi)炎的發(fā)生，提高了患者的依從性[21-23]。

激素治療DME較抗VEGF治療效果差，目前有研究表明對于抗VEGF反應(yīng)差或難治性DME患者，用玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素植入劑治療有效，可用于這些DME患者的治療[23-26]。2014年7月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)0.70 mg Ozurdex(地塞米松植入劑)用于人工晶狀體眼或擬行白內(nèi)障手術(shù)的成年DME患者。氟輕松190 μg玻璃體內(nèi)植入劑也已被許多國家批準(zhǔn)用于對一線治療沒有反應(yīng)的患者[26]。

4 抗VEGF治療

VEGF抑制劑是近些年研發(fā)的用于DME治療的藥物，玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物現(xiàn)在已經(jīng)替代黃斑光凝治療，成為DME新的標(biāo)準(zhǔn)療法。目前常用的抗VEGF藥物主要有雷珠單抗(Ranibizumab)、貝伐單抗(Bevacizumab)、阿柏西普(aflibercept)和康柏西普(Conbercept)。

2010年，一項12個月的二期隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(intravitreal injection of ranibizumab，IVR)能有效提高患者的最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)，降低患者發(fā)生視力喪失的風(fēng)險，且患者耐受性好[27]。隨后兩項大型的24個月的三期隨機(jī)對照試驗RISE和RIDE研究結(jié)果顯示，IVR可迅速提高DME患者的BCVA，減輕黃斑水腫，并降低進(jìn)一步視力喪失的風(fēng)險，且無嚴(yán)重的并發(fā)癥[28]。2012年雷珠單抗經(jīng)美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)，成為第一個用于DME治療的抗VEGF藥物。RISE和RIDE研究在36個月的隨訪中發(fā)現(xiàn)，IVR治療的DME患者視功能顯著優(yōu)于假注射組，而且在36個月時仍保持前期獲得的視力改善，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥[29-30]。一項隨訪長達(dá) 5 a 的研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF聯(lián)合延遲光凝(抗VEGF治療24周后聯(lián)合黃斑光凝)優(yōu)于抗VEGF聯(lián)合即時光凝(抗VEGF治療3～10 d內(nèi)聯(lián)合光凝)[31]。另外兩項三期隨機(jī)對照試驗VISTA和VIVID研究隨訪至148周發(fā)現(xiàn)，與激光治療相比，玻璃體內(nèi)注射阿柏西普(intravitreal injection of aflibercept，IVA)與IVR具有相同的優(yōu)勢，并且發(fā)現(xiàn)從第52周開始延長IVA注射間隔時間，在第148周IVA的治療效果不受影響[32-34]。這些臨床試驗進(jìn)一步奠定了抗VEGF成為治療DME的新的一線療法的地位。

抗VEGF的標(biāo)準(zhǔn)治療方案尚未明確，目前推薦的治療方案為3+PRN：即初次接受抗VEGF治療的DME患者，前3個月每月接受1次注射，隨后根據(jù)黃斑水腫情況及視力穩(wěn)定情況接受重復(fù)注射治療，再治療標(biāo)準(zhǔn)為發(fā)現(xiàn)DME導(dǎo)致視力下降，即可重新開始注射至視力穩(wěn)定，采用3+PRN治療方法，患者在第1年獲得視力穩(wěn)定后注射頻次逐年減少，在第2年僅需要平均3.8次的注射即可達(dá)到治療效果，至第14.1個月，約1/4(24.2%)的DME患者不再需要注射抗VEGF治療。這種治療方案在不明顯影響患者治療效果的前提下，可顯著減少患者總注射次數(shù)，減輕患者負(fù)擔(dān)。最新研究認(rèn)為后期根據(jù)視力結(jié)果較根據(jù)光學(xué)相干斷層掃描結(jié)果的按需治療減少了患者注射次數(shù)[35-37]。

對雷珠單抗、貝伐單抗和阿柏西普的對比研究表明，對于視力20/50及以下的DME患者，阿柏西普提高視力的效果優(yōu)于雷珠單抗及貝伐單抗[38]。阿柏西普對于持續(xù)性黃斑水腫的DME患者、貝伐單抗或雷珠單抗治療無效的DME患者，仍具有一定療效，且有研究發(fā)現(xiàn)其他抗VEGF治療后使用阿柏西普，DME患者的視力可以得到進(jìn)一步的提高[30，39-40]。2017年歐洲的專家共識指出，經(jīng)過5個月的治療，阿柏西普提高DME的BCVA達(dá)峰值，治療效果在以后的治療中保持穩(wěn)定，且有更低的不良事件發(fā)生率，可以作為DME治療的金標(biāo)準(zhǔn)[41]。目前研究指出康柏西普對于不同基線BCVA水平的DME患者均有治療效果，對于基線視力較差的患者，BCVA的提高更明顯；而且康柏西普治療時間間隔更長、需要注射次數(shù)更少[42-43]。但是目前尚無其他抗VEGF藥物與康柏西普進(jìn)行平行對照試驗。貝伐單抗可能較阿普西柏和雷珠單抗治療DME的效果差，但貝伐單抗比阿柏西普和雷珠單抗更具成本效益[44-46]。目前尚無證據(jù)證明抗VEGF藥物治療與DME患者心血管事件發(fā)生相關(guān)，且雷珠單抗、貝伐單抗和阿柏西普這3種抗VEGF藥物的總體安全性無差異[47-48]。最新研發(fā)的抗VEGF制劑ziv-阿柏西普對普通和難治的DME患者均有明顯的治療效果，并可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這是目前抗VEGF治療的一個小的突破，但ziv-阿柏西普的安全性和有效性尚待進(jìn)一步研究[49-51]。

除玻璃體內(nèi)注藥操作本身可能導(dǎo)致的并發(fā)癥(眼內(nèi)炎和玻璃體出血)外，尚未證實有與抗VEGF治療明顯相關(guān)的其他并發(fā)癥[52]。且現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療DME不僅可以幫助患者減輕水腫，明顯提升視力，降低患者視力惡化的風(fēng)險，而且還具有降低DR進(jìn)展的風(fēng)險、改善DR的嚴(yán)重程度、促進(jìn)視網(wǎng)膜硬性滲出物的吸收以及減少視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的閉塞等益處[53-55]。

抗VEGF是安全有效的治療DME的一線治療方法。最新研究指出，對于一種抗VEGF藥物治療無效的DME患者，可換用另一種抗VEGF藥物治療，但其換用的可行性、有效性仍需進(jìn)一步證實[56]。然而在臨床實踐中，由于抗VEGF藥物價格昂貴，需要經(jīng)常復(fù)查、反復(fù)注射等導(dǎo)致了患者的依從性差，使得抗VEGF藥物治療DME無法完全發(fā)揮其優(yōu)勢。對于如何降低治療成本和減少注射次數(shù)，在臨床實踐中充分發(fā)揮抗VEGF藥物的治療優(yōu)勢是抗VEGF治療急需解決的問題。目前研究人員正在研制長效的抗VEGF制劑來彌補(bǔ)目前抗VEGF 治療這方面的不足。

5 展望

DME除以上主要治療方法外，還有將以上2種或3種治療方法聯(lián)合用于DME的治療，目前尚未有研究指出聯(lián)合治療有明顯的優(yōu)于單一治療的優(yōu)勢。但激光與激素或者抗VEGF聯(lián)合治療有增加DME患者治療效果穩(wěn)定性、減少注藥次數(shù)的優(yōu)勢，但聯(lián)合治療的長期效果是否具有優(yōu)勢仍待研究[57-58]。

也有研究指出中藥和一些口服藥物(降脂藥、降壓藥、抗氧化劑等)對治療DME有一定療效，但大多療效極微，且缺乏大型的臨床隨機(jī)對照試驗證據(jù)，臨床上常作為上述治療的輔助治療?？固ケP素生長因子被證明對于DME有效，且可以保護(hù)視網(wǎng)膜，可能成為抗DME新的治療方法[42]。總之，DME作為一種常見的引起視力下降疾病，其具有難治與反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。目前以抗VEGF為標(biāo)準(zhǔn)療法，酌情輔助其他治療的方法對大多數(shù)DME患者有效，但經(jīng)過綜合治療仍有部分患者無明顯效果，且抗VEGF藥物價格高，需重復(fù)注射，限制了抗VEGF藥物在臨床上的普及。DME的治療仍需進(jìn)一步探索。