視神經(jīng)損傷藥物治療的研究進(jìn)展

于莎莎 趙云 湯欣

視神經(jīng)是將視覺(jué)信息從眼部傳送到大腦的重要結(jié)構(gòu)[1]，主要由眾多視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突匯聚形成[2]。青光眼、外傷、放射、遺傳等因素均可對(duì)視神經(jīng)造成直接或間接性損傷，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致不可逆性視功能喪失。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在遭受直接性損傷后會(huì)激活多種繼發(fā)性損傷機(jī)制，而繼發(fā)性視神經(jīng)軸突變性和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致永久性視功能下降[3]。目前在損傷急性期應(yīng)用藥物對(duì)癥治療是減輕視神經(jīng)損傷的主要手段，同時(shí)各國(guó)研究

者也對(duì)視神經(jīng)損傷慢性期所應(yīng)用的神經(jīng)保護(hù)藥物進(jìn)行了研究。傳統(tǒng)治療視神經(jīng)損傷的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、維生素類、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和脫水劑等，而近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)了新的具有神經(jīng)保護(hù)作用的藥物，包括N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑、Rho激動(dòng)酶抑制劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、抗氧化劑等。本文將就近年來(lái)對(duì)視神經(jīng)損傷有神經(jīng)保護(hù)作用藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑

1.1鹽酸美金剛鹽酸美金剛是一種低中親和力、非競(jìng)爭(zhēng)性、強(qiáng)電壓依賴性的N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑，能夠通過(guò)調(diào)控神經(jīng)興奮性遞質(zhì)，減緩神經(jīng)退化過(guò)程[4]。近來(lái)有研究者認(rèn)為鹽酸美金剛對(duì)開(kāi)角性青光眼中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用[5]。Celiker等[6]研究了系統(tǒng)性應(yīng)用鹽酸美金剛治療對(duì)大鼠青光眼動(dòng)物模型中的視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)的影響。研究者首先連續(xù)3周向大鼠前房中注射玻璃酸鈉制作青光眼動(dòng)物模型。腹腔內(nèi)注射鹽酸美金剛進(jìn)行治療后，通過(guò)電子顯微鏡觀察視網(wǎng)膜超微結(jié)構(gòu)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與注射生理鹽水治療的對(duì)照組相比，鹽酸美金剛治療組大鼠的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞和Müller細(xì)胞的線粒體結(jié)構(gòu)損害較輕，外界膜更為完整。說(shuō)明鹽酸美金剛在青光眼動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用。Gao等[7]利用APPswe/PS1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠證明了鹽酸美金剛可以減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的凋亡，提高APPswe/PS1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的視網(wǎng)膜電圖中P50波的幅值，并且使得閃光視覺(jué)誘發(fā)電位中P2潛伏期延長(zhǎng)，從而改善小鼠視功能。小鼠視網(wǎng)膜中活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也同樣能被鹽酸美金剛抑制。研究者發(fā)現(xiàn)[7]，鹽酸美金剛能夠抑制APPswe/PS1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中Müller細(xì)胞表達(dá)的谷氨酰胺合成酶上調(diào)，同時(shí)鹽酸美金剛還能減少阿爾茲海默病小鼠模型視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中膽堿乙?；D(zhuǎn)化酶免疫反應(yīng)性膽堿能無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞的凋亡，鹽酸美金剛可以抑制APPswe/PS1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠的細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1和2的磷酸化作用增強(qiáng)。研究者發(fā)現(xiàn)鹽酸美金剛通過(guò)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)和Müller細(xì)胞的適應(yīng)性反應(yīng)，發(fā)揮對(duì)APPswe/PS1ΔE9雙轉(zhuǎn)基因小鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用。因此研究者認(rèn)為鹽酸美金剛可以作為阿爾茲海默病患者眼病的治療選擇[7]。

1.2他克林谷氨酸鹽介導(dǎo)的毒性作用，通常是通過(guò)天門(mén)冬氨酸受體實(shí)現(xiàn)的，這可能是青光眼等疾病導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要原因。他克林是一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體拮抗劑，能夠?qū)劝彼猁}介導(dǎo)的神經(jīng)損傷起保護(hù)作用[8]。Fang等[9]研究了在體內(nèi)外環(huán)境中他克林對(duì)谷氨酸鹽介導(dǎo)的大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用。實(shí)驗(yàn)證明體內(nèi)外他克林對(duì)于谷氨酸介導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損傷的保護(hù)作用可能是通過(guò)拮抗天門(mén)冬氨酸受體實(shí)現(xiàn)的。從而說(shuō)明他克林在治療青光眼、缺血性或外傷性視網(wǎng)膜病變等疾病中具有重要的應(yīng)用前景。

2 Rho激動(dòng)酶抑制劑

2.1法舒地爾法舒地爾是目前唯一在臨床上應(yīng)用的Rho激動(dòng)酶抑制劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了該藥物對(duì)多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有肯定的療效，但其具體作用機(jī)制仍不清楚[10]。那么法舒地爾是否對(duì)視神經(jīng)損傷也有一定的療效，研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)對(duì)此進(jìn)行了研究。Yu等[11]制作新西蘭白兔視神經(jīng)鉗夾傷動(dòng)物模型，每12 h給予耳靜脈注射1次法舒地爾治療，持續(xù)12 d，對(duì)照組注射生理鹽水。分別于視神經(jīng)損傷后3 d、7 d、14 d和21 d取視神經(jīng)組織進(jìn)行檢查，利用免疫組織化學(xué)和RT-PCR技術(shù)檢查RhoA、Caspase-3、Rock2和Nogo-A基因的表達(dá)，結(jié)果表明視神經(jīng)損傷后給予法舒地爾治療可以減少Caspase-3基因的表達(dá)，下調(diào)Nogo-A和Rock2基因的表達(dá)。說(shuō)明法舒地爾能夠通過(guò)調(diào)節(jié)Rho/ROCK信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)損傷視神經(jīng)的保護(hù)作用。Yu等[12]又進(jìn)一步在體內(nèi)外環(huán)境中研究法舒地爾對(duì)視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用，證實(shí)了體內(nèi)外環(huán)境中法舒地爾均能夠顯著減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，修復(fù)視神經(jīng)損傷。

2.2Y-39983Rho激酶抑制劑的神經(jīng)保護(hù)作用在多項(xiàng)研究中得到了證實(shí)，但其在視神經(jīng)保護(hù)方面的研究較少。Y-39983和Y-27632是選擇性ROCK抑制劑，而法舒地爾是目前唯一運(yùn)用到臨床的一類ROCK選擇性抑制劑。Sagawa等[13]分別研究比較了ROCK抑制劑Y-39983和Y-27632在體外培養(yǎng)環(huán)境中對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突再生的作用，和Y-39983在貓視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型中的軸突再生作用。為確定促進(jìn)視神經(jīng)軸突再生的ROCK抑制劑的種類和有效劑量，研究者將視網(wǎng)膜組織塊分別與兩種ROCK抑制劑Y-39983和Y-27632共同培養(yǎng)，評(píng)價(jià)TUJ-1陽(yáng)性的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和長(zhǎng)度，結(jié)果表明Y-39983比Y-27632對(duì)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量的影響更大，但兩者在對(duì)神經(jīng)長(zhǎng)度影響上沒(méi)有明顯區(qū)別?；诖私Y(jié)果，研究者利用貓視神經(jīng)離斷傷模型驗(yàn)證Y-39983對(duì)視神經(jīng)軸突的修復(fù)作用。于視神經(jīng)離斷傷后立即給予玻璃體內(nèi)注射Y-39983 治療，再于損傷7 d后給予第2次治療，結(jié)果有新的視神經(jīng)軸突長(zhǎng)出斷端，表明Y-39983具有促進(jìn)軸突再生的作用。Ichikawa等[14]還研究比較了同為ROCK抑制劑的法舒地爾和Y-39983在體外培養(yǎng)環(huán)境中神經(jīng)軸突再生和在貓視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型中軸突再生的作用，認(rèn)為Y-39983的視神經(jīng)損傷修復(fù)作用更強(qiáng)。

3 α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑

3.1溴莫尼定溴莫尼定是臨床上已經(jīng)應(yīng)用的抗青光眼藥物，具有抑制房水生成、促進(jìn)房水排出的雙重降低眼壓作用[15]。近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)溴莫尼定可能具有一定的視神經(jīng)保護(hù)作用，為此研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行證實(shí)。Ma等[16]利用微型夾夾傷大鼠視神經(jīng)制作視神經(jīng)鉗夾傷動(dòng)物模型，給予腹腔內(nèi)注射溴莫尼定治療，于視神經(jīng)損傷后23 d用熒光金標(biāo)記視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，損傷4周后處死大鼠，并記錄視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的數(shù)量和密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，溴莫尼定治療后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量和密度明顯較高。因此認(rèn)為溴莫尼定對(duì)視神經(jīng)損傷具有保護(hù)作用。Kim等[17]研究載有溴莫尼定的血清白蛋白納米載體對(duì)視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用。研究者制作包含有1.8 g·L-1的溴莫尼定和35 g·L-1的人血清白蛋白的溴莫尼定-血清白蛋白納米載體，制作大鼠視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型，并通過(guò)玻璃體內(nèi)注射納米載體進(jìn)行治療，比較造模后第5天和第14天治療組與對(duì)照組的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的生存情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納米載體能夠減少視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞中的淀粉樣蛋白β的沉積，并能夠一定程度上阻止淀粉樣蛋白β介導(dǎo)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。從而證明溴莫尼定-血清白蛋白納米載體能夠通過(guò)阻止淀粉樣蛋白β沉積而起到視神經(jīng)保護(hù)作用，并能夠持續(xù)發(fā)揮作用。Lindsey等[18]研究了溴莫尼定能否保護(hù)視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突的損害，研究者利用溴莫尼定治療醛糖還原酶基因缺陷誘導(dǎo)視神經(jīng)損傷的小鼠，通過(guò)與對(duì)照組比較，發(fā)現(xiàn)溴莫尼定可以有效地緩解視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡，并顯著延緩樹(shù)突長(zhǎng)度的減小和復(fù)雜程度的降低。證明溴莫尼定可以緩解視神經(jīng)損傷后多種類型的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的樹(shù)突收縮，有助于保持神經(jīng)節(jié)細(xì)胞樹(shù)突分支的復(fù)雜性。然而這種保護(hù)作用會(huì)因?yàn)橐暰W(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞類型的不同而不同。這表明不同類型視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞在損傷后對(duì)神經(jīng)保護(hù)藥物的反應(yīng)可能不同。

3.2甲苯噻嗪甲苯噻嗪是一種α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，常被作為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的麻醉劑[19]。近年有研究認(rèn)為甲苯噻嗪對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)可能具有潛在的保護(hù)作用。甲苯噻嗪可能能夠激活內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和促神經(jīng)細(xì)胞存活的信號(hào)通路發(fā)揮作用。為研究甲苯噻嗪的神經(jīng)保護(hù)作用，Kurimoto等[20]建立大鼠視神經(jīng)離斷傷模型，并給予腹腔內(nèi)注射甲苯噻嗪治療，實(shí)驗(yàn)分3組，視神經(jīng)損傷后立即給藥、間斷給藥和每天給藥，于損傷后14 d標(biāo)記并評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突修復(fù)的情況，結(jié)果表明每天給藥治療組的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突數(shù)量明顯增加，且再生軸突長(zhǎng)度超過(guò)了視神經(jīng)斷端，同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲苯噻嗪能夠上調(diào)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中神經(jīng)生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43的表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突再生。從而證明了甲苯噻嗪能夠在大鼠視神經(jīng)損傷后發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

4 抗氧化劑

α-硫辛酸是一種天然高活性抗氧化劑，素有萬(wàn)能抗氧化劑之稱，能夠高效地清除體內(nèi)活性氧[21]。Chaudhary等[22]制作自身免疫性視神經(jīng)炎小鼠模型，并給予皮下注射α-硫辛酸治療，通過(guò)與注射生理鹽水的空白對(duì)照組比較，證明了α-硫辛酸對(duì)自身免疫性視神經(jīng)炎具有治療作用。Wang等[23]首先以具有多種剪接形式的RNA結(jié)合蛋白作為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞逆行示蹤和免疫組織化學(xué)的特殊標(biāo)記物。然后利用靜脈注射α-硫辛酸治療單側(cè)視神經(jīng)鉗夾傷的貓，通過(guò)標(biāo)記鉗夾傷后存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，證明α-硫辛酸具有延緩視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用。那么α-硫辛酸又是如何發(fā)揮視神經(jīng)保護(hù)作用的，有研究者通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了進(jìn)一步研究。Koriyama等[24]發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸具有明顯的對(duì)抗視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激所導(dǎo)致細(xì)胞死亡的作用，他們觀察到α-硫辛酸通過(guò)促進(jìn)Nrf2因子向細(xì)胞核的移位誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1的表達(dá)，又進(jìn)一步研究α-硫辛酸誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1作用于下游信號(hào)通路的機(jī)制后，發(fā)現(xiàn)磷酸肌醇-3激酶抑制劑能夠抑制α-硫辛酸誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1的作用。由此研究者首次通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了α-硫辛酸通過(guò)Keap1/Nrf2信號(hào)通路誘導(dǎo)血紅素氧合酶-1生成，從而發(fā)揮其對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的抗氧化應(yīng)激作用。Liu等[25]制作大鼠視神經(jīng)鉗夾傷模型，于損傷前1 d和損傷后 1 d 給予靜脈注射α-硫辛酸，于造模后10 d處死大鼠，利用標(biāo)記物觀察存活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，免疫熒光和免疫印跡檢查促紅細(xì)胞生成素受體和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)水平，以研究α-硫辛酸是否依靠EPO/EPOR信號(hào)通路發(fā)揮抗氧化作用，結(jié)果表明視神經(jīng)損傷前1 d和后1 d給予靜脈注射α-硫辛酸治療組存活視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量明顯多于空白對(duì)照組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)α-硫辛酸能夠上調(diào)損傷后視神經(jīng)的EPOR蛋白和NT4/5蛋白的表達(dá)，因此研究者認(rèn)為α-硫辛酸也能夠通過(guò)調(diào)控視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜中的EPO/EPOR信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

5 鈣離子通道阻滯劑

5.1他克莫司他克莫司(FK506)是日本Fujisawa制藥公司于1984年從一株Tsukubaensis鏈霉菌的肉湯培養(yǎng)基中分離出來(lái)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，它進(jìn)入細(xì)胞后可阻斷T細(xì)胞中鈣依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，與Ca2+通道競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合T淋巴細(xì)胞內(nèi)的相應(yīng)受體蛋白，影響Ca2+通道的外流，發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。他克莫司作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可抑制實(shí)體腫瘤及實(shí)驗(yàn)性角膜新生血管中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)[26]。Sarikcioglu等[27]研究在視神經(jīng)鉗夾傷后神經(jīng)鞘內(nèi)給予他克莫司的治療效果，研究者首先制作大鼠視神經(jīng)鉗夾傷模型并預(yù)留通過(guò)神經(jīng)鞘膜的導(dǎo)管，之后利用導(dǎo)管進(jìn)行他克莫司鞘內(nèi)給藥治療，造模30 d后處死大鼠，進(jìn)行病理檢查分析視神經(jīng)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他克莫司治療組大鼠視神經(jīng)中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞排列更規(guī)則。他們認(rèn)為這種在視神經(jīng)損傷后通過(guò)導(dǎo)管進(jìn)行神經(jīng)鞘內(nèi)給予小劑量他克莫司治療的方式能夠進(jìn)一步降低免疫損傷，起到神經(jīng)保護(hù)作用。這類實(shí)驗(yàn)研究證明了他克莫司在視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型中具有神經(jīng)保護(hù)作用，但產(chǎn)生這些作用的具體機(jī)制仍不清楚。Grosskreutz等[28]在視神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中，早期觀察到視網(wǎng)膜中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9發(fā)生了裂解。由此他們猜測(cè)之前研究中所發(fā)現(xiàn)的他克莫司的視神經(jīng)保護(hù)作用，可能與其影響了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9的活性有關(guān)。他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究了半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9發(fā)生裂解的細(xì)胞定位和過(guò)程，并發(fā)現(xiàn)口服他克莫司可以阻斷視神經(jīng)損傷后半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9的裂解，并且通過(guò)免疫印跡檢查發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9裂解水平在視神經(jīng)損傷后第5天和第8天顯著升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)口服他克莫司能夠在這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)中發(fā)揮阻斷半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9裂解的作用[28]。由此增進(jìn)了對(duì)他克莫司相關(guān)神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

5.2洛美利嗪洛美利嗪是第三代利嗪類藥物，新型二笨吡嗪衍生物[29]。洛美利嗪是一種對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有相對(duì)選擇性影響的鈣離子通道阻滯劑，目前已經(jīng)應(yīng)用于對(duì)青光眼治療的臨床研究中。近來(lái)其在視神經(jīng)損傷修復(fù)方面的作用研究逐漸展開(kāi)。Karim等[30]制作大鼠視神經(jīng)損傷動(dòng)物模型，治療組大鼠給予每天2次口服洛美利嗪溶液治療4周，在處死前1周標(biāo)記存活的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量，并在視神經(jīng)損傷后1個(gè)月進(jìn)行視網(wǎng)膜形態(tài)評(píng)估，結(jié)果表明洛美利嗪能夠通過(guò)提高受損視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸漿運(yùn)輸功能，發(fā)揮緩解神經(jīng)節(jié)細(xì)胞二次損傷的神經(jīng)保護(hù)作用。Selt等[31]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了在視神經(jīng)部分橫斷傷后，給予洛美利嗪治療1個(gè)月能夠在一定程度上保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，保存視功能，并阻止包括巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)在內(nèi)的二次損傷因素的進(jìn)一步作用。在不同情況下，巨噬細(xì)胞對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)或損傷兩種截然不同的作用。因此有理由對(duì)長(zhǎng)期應(yīng)用洛美利嗪減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)所帶來(lái)的影響進(jìn)行重新思考，由此尋找洛美利嗪最佳的治療周期就顯得尤為重要。他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)探討縮短應(yīng)用洛美利嗪的治療周期是否具有更好地促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞存活和改善視功能的作用，并研究停藥后這種治療效果是否會(huì)繼續(xù)保持，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予洛美利嗪治療1周，雖然能短暫發(fā)揮治療作用，但在停藥后作用不能持續(xù)，而要達(dá)到保持視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度的要求，就需要持續(xù)1個(gè)月的洛美利嗪治療，但是停藥后治療作用同樣不能持續(xù)[31]。研究者指出[31]，目前沒(méi)有任何一種應(yīng)用洛美利嗪的治療方案能夠完全恢復(fù)視功能，認(rèn)為洛美利嗪應(yīng)聯(lián)合其他治療方法進(jìn)行綜合治療才能取得更好的治療效果。

6 選擇性α1受體和非選擇性β受體拮抗劑

尼普地洛是一種帶有NO亞基且具有降低眼壓和視神經(jīng)保護(hù)作用的選擇性α1受體和非選擇性β受體拮抗劑[32]。目前在日本已經(jīng)將其作為抗青光眼藥物應(yīng)用于臨床，而這種藥物的視神經(jīng)保護(hù)作用尚處于探索階段。Karim等[33]制作大鼠視神經(jīng)損傷模型，后用2.5 g·L-1的尼普地洛滴眼液局部滴眼治療，于損傷后28 d對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果證明尼普地洛具有延緩大鼠視神經(jīng)鉗夾傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用。以往的研究還發(fā)現(xiàn)NO介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路可以參與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)，其具體作用是通過(guò)cGMP依賴性通路和亞硝基化的S蛋白相關(guān)通路2種途徑實(shí)現(xiàn)的[32]。早期研究中尼普地洛曾被認(rèn)為只能通過(guò)cGMP依賴性細(xì)胞信號(hào)通路發(fā)揮對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的保護(hù)作用，但有研究發(fā)現(xiàn)這種作用不是持續(xù)存在的。Koriyama等[34]認(rèn)為尼普地洛應(yīng)該還能夠通過(guò)亞硝基化的S蛋白相關(guān)信號(hào)通路發(fā)揮延緩神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用，他們通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明尼普地洛具有顯著的對(duì)抗視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞氧化應(yīng)激性死亡的作用，而脫硝基的尼普地洛不具有這一作用。同時(shí)亞硝基抑制劑也能夠明顯地破壞尼普地洛抗氧化應(yīng)激的作用。因此，研究者認(rèn)為尼普地洛發(fā)揮抑制視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡的作用，是通過(guò)誘發(fā)亞硝基依賴性抗氧化酶(血紅素氧合酶-1)表達(dá)實(shí)現(xiàn)的[34]。隨后Koriyama等[35]又通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)尼普地洛還能夠通過(guò)Akt/mTOR信號(hào)通路發(fā)揮促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突生長(zhǎng)的作用。

總之，目前臨床上較為常用的治療視神經(jīng)損傷的藥物為糖皮質(zhì)激素、維生素類、血管舒張劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、鈣離子通道阻滯劑以及脫水劑等。雖然近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)于視神經(jīng)損傷治療的新型藥物研究取得了一定進(jìn)展，但多數(shù)仍處于細(xì)胞或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚未應(yīng)用于臨床。這些藥物的給藥方式有口服、靜脈給藥、滴眼給藥和玻璃體內(nèi)注射等。雖然研究者們對(duì)各種藥物的作用機(jī)制進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究，但多數(shù)藥物的最佳給藥方式和治療劑量尚未確定。如何使用多種藥物聯(lián)合治療以取得更佳的視神經(jīng)保護(hù)效果仍需進(jìn)一步探索。但總體來(lái)說(shuō)，目前視神經(jīng)損傷后新型治療藥物的研究方面已經(jīng)展現(xiàn)出了廣闊的前景。