淋巴水腫診療進展

龍 笑 梁錚韻 俞楠澤 黃久佐

淋巴水腫指遺傳或后天因素導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)異?；驌p傷、淋巴循環(huán)障礙，過多的富蛋白細胞間液淤積于組織間隙導(dǎo)致的肢體局部水腫狀態(tài)。臨床上對淋巴水腫發(fā)病、診療等的認知仍十分有限，但早期診斷、及早干預(yù)可有效延緩疾病進展，提高患者生存質(zhì)量。

一、診斷方法

盡管病史與體格檢查可診斷出90%的淋巴水腫，但最終確診、分期以及治療決策卻仍需依賴輔助檢查?？纱笾路譃轶w積及組織成分變化測量、淋巴系統(tǒng)顯像、傳統(tǒng)影像學(xué)手段3大類。孰優(yōu)孰劣及標(biāo)準(zhǔn)化檢查流程目前尚無統(tǒng)一定論。

周徑測量法用可伸縮無張力的軟尺繞肢體重復(fù)測量一系列位點的周徑，直接對比周徑或用相應(yīng)公式計算肢體體積。是目前應(yīng)用最廣、最簡單的測量方法，卻存在誤差大、難標(biāo)準(zhǔn)化的缺點。被認為是實驗室診斷淋巴水腫金標(biāo)準(zhǔn)的水置換法，將肢體浸沒至水槽中，計算浸入后溢出液體的體積來估算肢體體積。健患側(cè)肢體體積差異>10%即可診斷，也有部分學(xué)者采用5%～20%的差異作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。但其操作復(fù)雜，實用性不強而臨床應(yīng)用有限[2]。 紅外光電測量用可發(fā)射紅外線的框架光電傳感器移動掃描肢體，利用電腦軟件將被阻斷的紅外線位點數(shù)據(jù)自動計算成肢體體積并重建成3D圖像，評估水腫肢體體積以及形態(tài)。設(shè)備特殊而應(yīng)用不廣。

組織介質(zhì)常數(shù)(tissue dielectric constant, TDC)被證實與皮下組織自由水與結(jié)合水含量呈正比[3]。水成分測量儀直接測出組織的絕對TDC值或局部組織水百分比(local tissue water%, LTW%)可反應(yīng)組織水分增加程度。相對TDC值(患側(cè)TDC∶健側(cè)TDC)>1.26常提示淋巴水腫[4]。TDC測量靈敏無創(chuàng)、適用于任何部位，被認為未來可廣泛應(yīng)用于亞臨床淋巴水腫的早期診斷和療效追蹤。類似地，生物阻抗頻譜(bioelectrical impedance spectrometry,BIS)測量患肢對低頻電流的阻抗計算出細胞間隙液體含量。對亞臨床、早期或雙側(cè)淋巴水腫有較高診斷敏感度，可分析患肢水及脂肪含量，進行療效監(jiān)測，但對晚期水腫的評估作用有限[5]。

1952年, Kinmouth曾用有機碘直接注射入已染色的淋巴管進行淋巴系顯影。此即為直接淋巴管造影。但實際操作穿刺難度大，且脂溶性造影劑可損害淋巴系統(tǒng)而漸被棄用。利用淋巴系統(tǒng)對新型水溶性非離子型造影劑如碘酞硫、碘曲侖等的生理性吸收間接顯影的淋巴管造影，操作簡單，造影劑不良反應(yīng)少，能顯示周圍的淋巴管細小分支，顯示反流、外滲等功能異常。是區(qū)分脂肪水腫與淋巴水腫的最佳方法。

目前認為，診斷淋巴水腫的金標(biāo)準(zhǔn)是淋巴系閃爍顯影[1, 6]。 將99mTc 標(biāo)記的大分子示蹤劑(如膠體硫)注射至第1趾(指)蹼的皮下，γ閃爍相機可獲取含標(biāo)志物的深淺層淋巴系的前后視圖和三維圖像，可計算示蹤劑的聚集、排空速度供定量分析，且可獲取靜息、運動等任何時段不同狀態(tài)下淋巴功能的動態(tài)變化。與CT結(jié)合后解決了圖像分辨率低的問題，但仍存在顯影耗時長的問題[7]。MR淋巴造影(MRL)，指將胞外釓絡(luò)合物注射至手或足皮下，注射前用T2加權(quán)3D自旋回波序列評估水腫嚴重程度及范圍，注射前后均用脂肪抑制的T1加權(quán)3D衰減回波序列顯像。最終能提供淋巴管道的數(shù)目、形態(tài)等解剖學(xué)信息及患肢的軟組織情況[8]。有研究者認為，MR造影未見有功能的淺表淋巴管是患者不適宜行淋巴靜脈吻合術(shù)的指征[9, 10]。額外的增強MR靜脈造影或靜脈注射納米氧化鐵(ferumoxytol)可抑制靜脈對比信號有效降低靜脈吸收釓對比劑后產(chǎn)生的顯像干擾效應(yīng)。68Ga標(biāo)記的伊文思藍(68Ga-NEB)PET造影術(shù)能迅速顯示淋巴系統(tǒng)，目前多與其他檢查聯(lián)合使用，與MR淋巴造影(MRL)聯(lián)合后能準(zhǔn)確定位病變淋巴管，利于手術(shù)決策，遠優(yōu)于99mTc標(biāo)記閃爍顯影聯(lián)合MRL[11]。

近紅外吲哚菁綠(ICG)顯像，光能激發(fā)后的吲哚菁綠在近紅外相機下顯像淋巴系，是研究淺表淋巴系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的最佳方法。 該法無放射性，能清晰顯示淋巴毛細管等微管道及其通暢度，可用于淋巴管靜脈吻合術(shù)前淋巴管的標(biāo)記，但不能顯示深度超1.5～2.0cm的淋巴管[12,13]。熒光分子與不同藥物結(jié)合，未來或可起治療作用。

傳統(tǒng)影像學(xué)手段CT、超聲、單純MRI均可顯示脂肪浸潤、纖維化等軟組織變化情況，可用于區(qū)分淋巴水腫與其他形式水腫，但很少用于計算測量或單獨使用。超聲因其低分辨率、不能顯現(xiàn)淋巴循環(huán)整體而不常用，但對終末胸導(dǎo)管的評估卻優(yōu)于CT、MR，可供療效檢測及預(yù)后評估[14]。

二、治 療

淋巴水腫一般以物理治療為主，酌情選用藥物或外科干預(yù)。

皮膚護理與運動是物理治療的基礎(chǔ)成分。細致的皮膚護理包括定期清洗皮膚、乳液保濕防皸裂，避免暴曬、蟲咬等。日常持續(xù)穿著緊身衣、彈力繃帶等彈性衣物既起避免意外損傷的保護作用，也有壓迫患肢、減輕水腫的功能。研究表明肥胖可加重淋巴水腫，適度運動可刺激肌肉收縮、促進淋巴回流，助于維持正常的BMI。運動配合彈力衣物或利用水的流體靜脈壓對患肢產(chǎn)生壓迫，并進行水下自我按摩等運動的水療法均可有效消腫、降低患肢體積[1,15]。 手法淋巴引流(manual lymphatic drainage，MLD)需由專業(yè)按摩理療師徒手對患肢施加輕柔的按摩壓力，對主觀癥狀或肢體功能的改善不明顯，但可有效減低患肢容量[16]。 定期間歇空氣波壓力治療儀通過多腔設(shè)備有序充放氣，模擬人工按摩，免去了對按摩師的依賴，也可達消腫效果。利用微波、紅外線、遠紅外等物理熱能可擴張血管，促進淤積蛋白水解，延緩纖維化。包括微波或遠紅外烘綁療法和低水平激光治療(low level laser therapy，LLLT),其中LLLT的紅外短脈沖照射，還可減少炎性反應(yīng)、刺激淋巴管再生[17]。復(fù)合理療(complex decongestive therapy，CDT)包括細致個性化的皮膚養(yǎng)護(meticulous skin care)、MLD、壓迫療法(compression therapy)和運動鍛煉(exercises)，是證實有效的物理治療組合方案，保守治療的金標(biāo)準(zhǔn)，對早期或輕癥患者效果更佳，對晚期腫瘤患者也有一定療效[1，18]。

苯吡喃酮類(如香豆素)和蛋白水解酶(如巴曲酶)是目前治療淋巴水腫應(yīng)用最廣泛的藥物[6]。苯吡喃酮類可激活及募集巨噬細胞，促進蛋白水解、減輕急性感染，但有潛在的肝毒性，Hu等[19]提出可通過藥物基因組學(xué)來篩選肝毒性易感患者。黃酮類如地奧思明可有效緩解肢體沉重、疼痛等主觀癥狀。Cacchio等[20]提出包含香豆素、地奧思明與熊果苷的Linfadren?對于乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的治療安全且有效。血管內(nèi)皮生長因子-C(VEGF-C)、血管內(nèi)皮生長因子受體-3(VEGFR-3)已被證實在淋巴系統(tǒng)的生長發(fā)育中起重要作用，在淋巴障礙的小鼠模型中使用外源性人類重組 VEGF-C或轉(zhuǎn)入表達VEGF-C的質(zhì)粒，均能促進淋巴管再生，改善回流、減輕水腫，這為未來的分子治療提供了理論基礎(chǔ)[21]。黃芪桂枝五物湯合當(dāng)歸芍藥散、萆薢消腫丸等中醫(yī)藥均有一定防治水腫功能。其中，羅毅等[22]研究表明,淋巴方在治療慢性淋巴水腫1個月后可縮小患肢周徑、減少丹毒發(fā)作，顧方等[23]研究證實薄層色譜法可對淋巴方中的有效成分進行定量，有望解決中藥共有的成分復(fù)雜、不易質(zhì)控等問題。梅花針針灸、雷火灸、艾灸等結(jié)合穴位的中醫(yī)療法，也被證實可活血通絡(luò)、作為淋巴水腫的輔助療法[24]。

生理重建手術(shù)多用于早期輕癥患者，通過各種術(shù)式對患肢淋巴循環(huán)進行生理性恢復(fù)重建。淋巴管靜脈吻合術(shù)(lymphatic-venous anastomosis，LVA)將淋巴管與靜脈吻合，建立淋巴循環(huán)旁路，能縮小患肢周徑、緩解主觀癥狀，甚至帶來纖維化、表皮增厚等皮膚病理狀態(tài)的改善，尤其適用于術(shù)前經(jīng)淋巴管熒光造影提示淋巴管通暢的早期患者[25,26]。對淋巴結(jié)清掃的腫瘤患者行預(yù)防性LVA也可有效降低淋巴水腫發(fā)生率[27]。但其吻合方式、位置等尚無統(tǒng)一定論，且吻合后期可能出現(xiàn)血液逆流、吻合口阻塞，影響長期療效。淋巴結(jié)在淋巴引流中起泵的作用，將帶血管蒂的淋巴結(jié)或含血管化淋巴結(jié)的皮瓣轉(zhuǎn)移至患處的血管化淋巴結(jié)移植術(shù)(vascularized lymph node transfer，VLNT)可減輕淋巴淤積。與LVA比較，更適用于局部淋巴循環(huán)完全破壞的晚期患者[28]。移植后的淋巴結(jié)甚至?xí)a(chǎn)生內(nèi)源性淋巴管生長因子(VEGF-C)，刺激受區(qū)周圍淋巴管的生成[29]。淋巴管移植或靜脈移植術(shù)，將供區(qū)淋巴管或靜脈移植至受區(qū)，連接淋巴淤積側(cè)與正常側(cè)的淋巴管，以引流淋巴液。淋巴管橋最符合生理解剖，但供體有限，吻合難度大。靜脈易于取材，靜脈瓣可預(yù)防淋巴液反流，但有形成血栓風(fēng)險。不管是淋巴管移植還是VLNT均可能損傷供區(qū)淋巴循環(huán)，致新發(fā)淋巴水腫。皮瓣引流或大網(wǎng)膜引流術(shù)相對少用，但帶蒂或游離移植網(wǎng)膜治療上肢或下肢淋巴水腫均有一定療效[30]。

切除減容術(shù)直接改善外觀，解除纖維脂肪組織對淋巴系統(tǒng)的壓力，間接促進淋巴循環(huán)，是晚期患者有效的姑息性治療。負壓抽吸術(shù)利用負壓吸出深筋膜層淤積的淋巴液、脂肪纖維化組織等，可降低蜂窩組織炎發(fā)生率，對復(fù)發(fā)或其他治療無效患者可重復(fù)施行，是目前應(yīng)用最廣泛的減容術(shù)之一[31]。但術(shù)后需終生長期的加壓治療以維持療效，新近研究表明，聯(lián)合VLNT或可將術(shù)后加壓時長縮短至1個月，仍能獲得滿意減容效果[28]。直接切除病變組織的Charles術(shù)式易于損傷淋巴系統(tǒng)，術(shù)后并發(fā)癥多，只作為各種治療失敗后的重癥患者的選擇。后Mavili、Miller、Servelle等不斷改良病變組織切除的術(shù)式，其中分期皮下組織切除術(shù)對患肢容積改善效果最佳，且有潛在的淋巴系統(tǒng)生理重建作用[6]。

其他新興手術(shù)包括神經(jīng)阻滯治療，如星狀神經(jīng)節(jié)阻滯治療可能對難治性淋巴水腫有一定療效；乳腺癌術(shù)后臂叢神經(jīng)阻滯可起預(yù)防淋巴水腫的效果[1]。將間充質(zhì)干細胞移植至受損淋巴管中，細胞因子誘導(dǎo)下可分化成淋巴管內(nèi)皮細胞促進淋巴管再生、修復(fù)，其中脂肪源性間充質(zhì)干細胞(ADSC)在脂肪組織中含量豐富，且可通過微創(chuàng)吸脂術(shù)獲取，已廣泛應(yīng)用于組織修復(fù)，是未來自體干細胞移植治療淋巴水腫的理想材料[32]。

三、展 望

通過主觀癥狀、既往史、家族史、查體等可篩選出可疑淋巴水腫患者，但目前卻無標(biāo)準(zhǔn)化診斷流程?；贾w積變化是評估各期水腫重要的部分，周徑測量法因其簡易性在臨床上的評估價值超過實驗室金標(biāo)準(zhǔn)水置換法，而靈敏無創(chuàng)的TDC、BIS則更利于早期、亞臨床水腫的篩查及早期發(fā)現(xiàn)。淋巴系解剖、功能的顯像能助于評估淋巴損傷程度、淋巴系異常部位等，用于確診及治療策略選擇。淋巴系閃爍顯影仍被認為是診斷淋巴水腫的金標(biāo)準(zhǔn)，近紅外吲哚菁綠(ICG)顯像、MR淋巴造影等新興顯像手段各有其獨特優(yōu)勢，或能與閃爍造影互補，更全面地顯示患者淋巴系統(tǒng)，甚至成為新的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但仍需大量更深入的研究。更多地傳統(tǒng)影像學(xué)手段也將與其他檢查聯(lián)合搭配應(yīng)用，提高檢查的精度與可靠性。

對于淋巴水腫目前尚無統(tǒng)一成熟的最佳治療方案。作為不可治愈、持續(xù)進展的病理狀態(tài)，治療的主要目的為緩解癥狀、延緩進展、提高生活質(zhì)量。保守治療(包括物理治療與藥物治療)與外科治療相結(jié)合的綜合、個體化的治療是基本原則，物理治療是淋巴水腫治療的基礎(chǔ)，貫穿始終。早期或輕癥患者，以保守為主，晚期、中重度或反復(fù)治療不佳者，有更多的外科干預(yù)指征。淋巴方、針灸等中醫(yī)藥的應(yīng)用或許能為保守治療提供新思路，但中藥難量化、中醫(yī)治療手法難統(tǒng)一、難重復(fù)等問題亟待解決。顯微技術(shù)的發(fā)展，術(shù)式的不斷改善，使得LVA、VLNT等生理重建變得可能，外科干預(yù)未來或許會在淋巴水腫治療中占更大的份額，被更多早期患者所接受。