基于短時(shí)程突觸可塑性形成的工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型

徐 超, 周家程， 何國(guó)龍, 張雪娟

(浙江師范大學(xué) 數(shù)學(xué)與計(jì)算機(jī)科學(xué)學(xué)院,浙江 金華 321004)

0 引 言

研究發(fā)現(xiàn),人類大腦中存在數(shù)千億個(gè)神經(jīng)元[1],并且人類可以通過學(xué)習(xí)、記憶,不斷獲得新的能力和知識(shí).那么,人類是怎樣實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶功能的呢?為此Hebb[2]提出了著名的Hebbian突觸假說,認(rèn)為一系列的刺激作用在突觸前會(huì)使突觸連接效率發(fā)生改變,從而使突觸后電位的幅度增加或減少,這種現(xiàn)象稱為神經(jīng)元的突觸可塑性,一般認(rèn)為突觸可塑性是學(xué)習(xí)與記憶的基礎(chǔ).

突觸可塑性(synapse plasticity)可以分為短時(shí)程突觸可塑性(short-term synaptic plasticity)和長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性(long-term synaptic plasticity).一般認(rèn)為短時(shí)程突觸可塑性會(huì)顯著地改變突觸的模式選擇性和它們之間的信息傳遞[3],并且還和注意、學(xué)習(xí)、記憶等高級(jí)神經(jīng)元活動(dòng)有關(guān)[4].

為理解短時(shí)程突觸可塑性和學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系,1974年Baddeley等[5]提出了工作記憶(working memory)這一概念.工作記憶主要用于儲(chǔ)存信息,從而用于完成學(xué)習(xí)、運(yùn)算、推理和語(yǔ)言理解等許多復(fù)雜的認(rèn)知活動(dòng).宏觀上講,工作記憶就是一個(gè)刺激作用在動(dòng)物身上,記憶會(huì)保持一段時(shí)間直到完成相應(yīng)的動(dòng)作.從微觀上講,可以用神經(jīng)元層面的原理來解釋.我們可能想要了解的是外界的刺激是如何儲(chǔ)存在工作記憶中的?怎樣才能再次激活工作記憶? 因此,1996 年Desimone等[6]提出了工作記憶的儲(chǔ)存方式主要為樣本-選擇的模式(sample-selective),即一種特定的工作記憶只能被一部分相應(yīng)的選擇神經(jīng)元群體(selective neural population)儲(chǔ)存,而這些選擇性群體是由長(zhǎng)時(shí)程突觸修正(long-term synaptic modification)形成的[2].可是,對(duì)于在如何維持工作記憶的問題上,一些電化學(xué)家認(rèn)為工作記憶要靠動(dòng)作電位的發(fā)放來維持.但是,只靠動(dòng)作電位來維持工作記憶所需的能量會(huì)比較多,現(xiàn)在看來不是很合理[7].所以結(jié)合上述模型,2008年Mongillo[8]提出了工作記憶主要是通過興奮性突觸傳遞(excitatory synaptic transmission)的形式儲(chǔ)存在前額葉(PFC)中.

事實(shí)上,文獻(xiàn)[8]提出的有關(guān)工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型主要考慮建立在整合發(fā)放(IF)模型的基礎(chǔ)上,考慮了相應(yīng)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)中突觸之間連接對(duì)網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生的影響和其他腦區(qū)神經(jīng)元對(duì)網(wǎng)絡(luò)的影響,未考慮通道噪聲對(duì)工作記憶形成的影響.因此,本文通過文獻(xiàn)[9]提出的離子通道隨機(jī)開放原理,把工作記憶的模型建立在隨機(jī)的Hodgkin-Huxely神經(jīng)元模型之上,并通過突觸后受體接受到的電流刻畫突觸連接[10],給出了一個(gè)基于短時(shí)程突觸可塑性的工作記憶神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型.最后,考慮了在不同膜面積下的離子通道對(duì)工作記憶的影響.

在一般情況下,大多數(shù)的關(guān)于工作記憶的概念都是一些理論的知識(shí),像文獻(xiàn)[11-12]只是簡(jiǎn)單地闡述了什么是工作記憶,工作記憶和哪個(gè)腦區(qū)有關(guān).但是,不能精確地解釋工作記憶是怎么產(chǎn)生的,工作記憶是以怎樣的形式保存下來的.本文提出的模型結(jié)合了數(shù)學(xué)建模的思想和生物學(xué)原理,可以解釋工作記憶產(chǎn)生的原理,以及它的保存形式.模型還可以簡(jiǎn)單解釋一些簡(jiǎn)單記憶的例子,比如記憶單詞.如果模型能描述得更精確且神經(jīng)元個(gè)數(shù)足夠多,那么它甚至可以解釋更加復(fù)雜的工作記憶系統(tǒng),可能對(duì)于解釋一些關(guān)于記憶疾病也有幫助[13-14],當(dāng)然相關(guān)理論還有很長(zhǎng)的路要走.

1 模 型

本文主要考慮由N個(gè)神經(jīng)元組成的網(wǎng)絡(luò),其中包含NE個(gè)興奮性HH神經(jīng)元和NI個(gè)抑制性HH神經(jīng)元.同時(shí)考慮有p=3個(gè)cue需要被記憶,具體記為p1,p2,p3.這里的cue可以理解為特定刺激,每個(gè)cue都對(duì)應(yīng)一種選擇性群體(seletive population),每種選擇性群體包含fNE個(gè)神經(jīng)元,其中f是記憶編碼水平,這里假定一個(gè)神經(jīng)元只對(duì)應(yīng)至多一個(gè)選擇性群體.神經(jīng)元之間的連接方式如下:每個(gè)神經(jīng)元接受來自其他c(NE+NI)個(gè)神經(jīng)元突觸前的信號(hào),這里c表示相關(guān)水平.單個(gè)神經(jīng)元接收到的信號(hào)具體可以分成3個(gè)部分:cfpNE種信號(hào)來自選擇性群體;c(1-fp)NE種信號(hào)來自非選擇性群體(non-seletive population),這里的非選擇性群體雖然也是興奮性神經(jīng)元,但是對(duì)這p個(gè)cue的記憶是不需要的,所以對(duì)于NE個(gè)興奮性HH神經(jīng)元可以分成兩類,一類是對(duì)p個(gè)cue能產(chǎn)生反應(yīng)的選擇性神經(jīng)元(seletive neurons),另一類是對(duì)于這些cue不會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的非選擇性神經(jīng)元(non-seletive neurons);最后還有cNI種信號(hào)來自抑制性群體(inhibitory population).本文主要考慮3個(gè)cue需要被記憶的情況,神經(jīng)元分成5個(gè)群體.由3個(gè)選擇性群體、1個(gè)非選擇性群體和1個(gè)抑制性群體所組成的模型如圖1所示.

sel 1,sel 2,sel 3分別表示3種選擇性群體;non-sel表示非選擇性群體;inhib表示抑制性群體;三角形表示興奮性神經(jīng)元;圓形表示抑制性神經(jīng)元圖1 5個(gè)群體的連接模型

根據(jù)Kirchhoff電流守恒律得到每個(gè)神經(jīng)元的膜電位的演化方程,即

(1)

設(shè)工作記憶是建立在隨機(jī)HH神經(jīng)元模型基礎(chǔ)之上.其中Na+通道有8種狀態(tài),記為Sl(l=1,2,…,8),相互之間存在20種不同的反應(yīng),記為Rk(k=1,2,…,20);K+通道有5種狀態(tài),記為Sl(l=9,10,…,13),相互之間存在8種不同的反應(yīng)Rk(k=21,22,…,28).

(2)

(3)

式(2)和式(3)中:mihj表示Na+通道處于有i個(gè)m門(i=0,1,2,3)和j個(gè)h門(j=0,1)打開的狀態(tài);nk表示K+通道處于有k(k=0,1,2,3,4)個(gè)n門打開的狀態(tài);αl,βl(l=n,m,h)表示不同狀態(tài)之間的反應(yīng)速率[15].

(4)

表1 隨機(jī)HH神經(jīng)元參數(shù)

(5)

式(5)中:Q為外部輸入的電荷量,設(shè)特定刺激輸入的電荷量為q1,非特定刺激輸入的電荷量為q2;{N(t)}t≥0是強(qiáng)度為λ的Poisson過程,特定刺激的強(qiáng)度為λ1,非特定刺激的強(qiáng)度為λ2.

(6)

(7)

(8)

(9)

興奮性神經(jīng)元到興奮性神經(jīng)元之間的突觸連接的一般情況為:當(dāng)動(dòng)作電位到達(dá)時(shí),軸突末端鈣通道打開,Ca2+離子內(nèi)流,促使突觸前端可利用神經(jīng)遞質(zhì)r(0

(10)

(11)

(12)

神經(jīng)元群體突觸之間傳遞的絕對(duì)突觸效能可以分為6種情況:同種選擇性群體(selective to selective)之間神經(jīng)元連接的絕對(duì)突觸效能為增強(qiáng)的,記為Jp;選擇性群體到非選擇性群體或者其他的選擇性群體(selective to non-selective or another selective)的絕對(duì)突觸效能為基礎(chǔ)的,記為Jb;非選擇性群體到非選擇性群體或者選擇性群體(non-selective to non-selective or selective)的絕對(duì)突觸效能為0.025Jp;抑制性群體到興奮性群體(inhibitory to excitatory)的絕對(duì)突觸效能為JEI;興奮性群體到抑制性群體(excitatory to inhibitory)的絕對(duì)突觸效能為JIE;抑制性群體到抑制性群體(inhibitory to inhibitory)的絕對(duì)突觸效能為JII.神經(jīng)元突觸連接的具體參數(shù)參見表2.

表2 神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)連接的參數(shù)

綜合式(1)～式(12)就構(gòu)成了描述工作記憶的神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)模型.

2 結(jié) 論

下面是數(shù)值模擬的具體結(jié)果,下文的特定刺激均是強(qiáng)度為λ1的Poisson輸入,非特定刺激均是強(qiáng)度為λ2的Poisson輸入.

圖2所示為只考慮1個(gè)cue(p2)被記憶的情況.假設(shè)這個(gè)cue能被第2部分選擇性群體(neuron index 20～40)所記憶.給出了在不同膜面積下對(duì)工作記憶的影響:

黑點(diǎn)表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;粗線和細(xì)線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

1)圖2(a)表示S=100 μm2時(shí)的情況,這時(shí)通道噪聲進(jìn)一步加強(qiáng),在第1次刺激之后出現(xiàn)了選擇性群體完全無(wú)規(guī)律自主發(fā)放.

2)圖2(b)表示S=270 μm2時(shí)的情況,此時(shí)通道噪聲明顯加強(qiáng),特定刺激作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)400 ms.有趣的是,相應(yīng)的選擇性群體在第1次刺激之后出現(xiàn)了多次的同步發(fā)放(population spike)[8].但在一段時(shí)間之后,u,r曲線趨于基準(zhǔn)值,神經(jīng)元發(fā)放也會(huì)停止.

3)圖2(c)表示S=500 μm2時(shí)的情況,此時(shí)通道噪聲的影響較小,在t=0時(shí),特定刺激作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)一段時(shí)間,約400 ms.發(fā)現(xiàn)特定刺激結(jié)束之后,神經(jīng)元發(fā)放隨之停止.并且u,r曲線逐漸趨于基準(zhǔn)值.

為了進(jìn)一步考慮一般情況下(外界噪聲影響較小)工作記憶形成和維持的原理,著重考慮了S=500 μm2的情況,如圖3所示.

1)圖3(a)表示在圖2(c)的基礎(chǔ)上,在t=1 000 ms時(shí),用非特定刺激作用在全部神經(jīng)元上,持續(xù)100 ms.發(fā)現(xiàn):雖然第2次刺激是全局的,但是只有相對(duì)應(yīng)的選擇性群體進(jìn)行了一次明顯的同步發(fā)放,并且在第2次刺激之后,神經(jīng)元發(fā)放隨之減少.同時(shí),u,r曲線回歸到基準(zhǔn)值.

2)圖3(b)表示在t=2 500 ms時(shí),用非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,持續(xù)100 ms,只有少量的神經(jīng)元進(jìn)行了發(fā)放,并沒有像圖3(a)一樣出現(xiàn)同體發(fā)放的現(xiàn)象.當(dāng)然,最終神經(jīng)元趨于靜態(tài),u,r曲線回歸到基準(zhǔn)值.

3)圖3(c)表示在圖3(a)的基礎(chǔ)上,每隔一段時(shí)間給全局神經(jīng)元施加一段時(shí)間的非特定刺激,總共刺激了4次,分別為1 000,1 800,2 700,3 500 ms,每段持續(xù)100 ms.發(fā)現(xiàn):如果在合適的時(shí)間里,就可以一直出現(xiàn)同體發(fā)放的情況,但是如果后續(xù)刺激沒有加上的話,最終神經(jīng)元還是會(huì)停止發(fā)放,u,r曲線回歸到基準(zhǔn)值.

黑點(diǎn)表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;虛線和實(shí)線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

圖4表示有2個(gè)cue(p1,p2)需要被記憶的情況,假設(shè)這2種cue能分別被第1部分選擇性群體(neuronindex0～20)和第2部分選擇性群體(neuronindex20～40)所記憶.具體可以分成2種情況:

1)圖4(a)表示S=270μm2時(shí)的情況,當(dāng)t=0時(shí),特定刺激(p2)作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)400ms,發(fā)現(xiàn)和圖1(b)一樣,出現(xiàn)了多次自主的同步發(fā)放現(xiàn)象.然后,在t=1 300ms時(shí),用非特定刺激作用在任意15%全局神經(jīng)元上,持續(xù)300ms,只出現(xiàn)了相應(yīng)神經(jīng)元的發(fā)放現(xiàn)象.接著在t=2 500ms時(shí),另一種特定刺激(p1)作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)400ms,會(huì)與第1部分選擇性群體出現(xiàn)交替的自同步發(fā)放現(xiàn)象,同時(shí)u,r曲線回歸到基準(zhǔn)值.

2)圖4(b)表示S=500μm2時(shí)的情況,當(dāng)t=0時(shí),特定刺激(p2)作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)400ms.然后用一系列非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,每次持續(xù)100ms,從而出現(xiàn)多次同步發(fā)放的情況,其中在t=1 300ms時(shí),用非特定刺激作用在任意15%的全局神經(jīng)元上,只出現(xiàn)了相應(yīng)神經(jīng)元的發(fā)放現(xiàn)象.接著在t=2 500ms時(shí),另一種特定刺激(p1)作用在相應(yīng)的選擇性群體上持續(xù)400ms,最后又用一系列非特定刺激作用在全局神經(jīng)元上,每次持續(xù)100ms,也會(huì)出現(xiàn)同步發(fā)放的情況,但是與圖4(a)相比,交替的現(xiàn)象不是很明顯,甚至在有非特定刺激作用的情況下,也沒出現(xiàn)相應(yīng)的同步發(fā)放,此時(shí)u,r曲線也漸漸回歸到基準(zhǔn)值.

黑點(diǎn)表示神經(jīng)元的一次發(fā)放;虛線和實(shí)線分別表示和隨t的變化情況;陰影部分表示刺激作用的位置

很明顯，甚至在非特定刺激的作用下，也沒有出現(xiàn)相應(yīng)的同步發(fā)放，此時(shí)，u,r曲線也漸漸回歸到基準(zhǔn)值.

3 討 論

本文工作記憶的形成和保持大致可以用下述過程來描述:首先需要把特定刺激作用在相應(yīng)的神經(jīng)元(見圖2),這時(shí)突觸能保持易化,然后可以通過非特定外部刺激作用于全局神經(jīng)元,把記憶再次喚醒(見圖3(a)),甚至如圖2(b)所示不需要外部的非特定刺激.這里的記憶喚醒(memory reactivation)指的是短時(shí)間內(nèi)的神經(jīng)元同步發(fā)放,這段時(shí)間大概持續(xù)20 ms.而且當(dāng)選擇性群體同步發(fā)放時(shí),其他的群體沒有出現(xiàn)明顯的發(fā)放情況,甚至對(duì)其他群體也施加了一定的刺激(見圖4(b)).然后發(fā)現(xiàn),群體發(fā)放能更新記憶,產(chǎn)生進(jìn)一步的易化,從而能夠使部分記憶再激活,但是再激活的時(shí)間是存在上限的,約為2 000 ms,假如超過這個(gè)上限,即使在給全局神經(jīng)元施加刺激時(shí),也不會(huì)出現(xiàn)群體發(fā)放的情況(見圖3(b)).最后,由于再激活的信號(hào)逐漸減少,一段時(shí)間后記憶就會(huì)消失.同時(shí),如果外部刺激過強(qiáng),就會(huì)出現(xiàn)自主發(fā)放的情況,這時(shí)刺激不能很好地被記憶和激活,會(huì)出現(xiàn)像圖2(a)的情況.這就能很好地解釋工作記憶形成的工作原理:只有在合適的刺激下記憶才能被很好地保存.因此,根據(jù)上述假設(shè)提出了一個(gè)如何有效地維持工作記憶的模型,需要在合理的時(shí)間范圍內(nèi)通過不斷地刺激從而維持工作記憶(見圖3(c)),這也和我們生活中的記憶很接近.例如背單詞,在背單詞時(shí),我們需要通過不斷復(fù)習(xí)才能把單詞記下來,但是,如果再次復(fù)習(xí)的時(shí)間隔得太長(zhǎng),就會(huì)像背新單詞一樣,記憶效果也不佳.

同時(shí)考慮了2種不同的特定刺激需要被記憶時(shí)的情況.其中,圖4中的對(duì)全局任意15%神經(jīng)元刺激的試驗(yàn)進(jìn)一步解釋了群體發(fā)放形成的工作原理,需要對(duì)全體選擇性群體刺激,而不是部分,否則會(huì)出現(xiàn)抑制情況.同時(shí),當(dāng)1種新的特定刺激出現(xiàn)時(shí),先前存在的記憶會(huì)被短暫地抑制(見圖4),這里的原因可以用圖5解釋.由于網(wǎng)絡(luò)是全連接的,所以當(dāng)新的刺激被記憶時(shí),新的選擇性群體(neuron index 0～20)就會(huì)通過突觸連接把信號(hào)傳給其他的選擇性群體(neuron index 20～40)和抑制性群體(neuron index 80～100),而抑制性群體又通過突觸連接把信號(hào)傳回到其他的選擇性群體(neuron index 20～40),其中由于JEI?0.025Jp,JIE?0.025Jp,從而導(dǎo)致了選擇性群體對(duì)另外的選擇性群體影響是最小的,也即出現(xiàn)了另外的選擇性群體抑制的情況.這也和實(shí)際的情況十分貼切,我們?cè)谟洃?種不同類型的刺激時(shí),例如背單詞和推導(dǎo)數(shù)學(xué)公式,會(huì)把先前的刺激進(jìn)行短暫的壓制以便記憶能順利地進(jìn)行.

sel表示選擇性群體;other-sel表示其他選擇性群體;inhib表示抑制性群體;JEI,JIE,0.025Jp對(duì)應(yīng)3種絕對(duì)突觸效能