七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的系統(tǒng)評價

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腦出血是一種常見的神經(jīng)外科疾病，具有較高的病死率和致殘率。腦水腫是腦出血后必然出現(xiàn)的病理生理過程，是導(dǎo)致顱內(nèi)壓增高、腦疝、腦循環(huán)障礙、腦細(xì)胞壞死等腦出血后“二次腦損傷”的最重要原因[1]。腦水腫是腦血管疾病的危急重癥，若能減輕腦水腫，對阻止病情進(jìn)展和促進(jìn)早期康復(fù)至關(guān)重要。甘露醇是常用的脫水藥，臨床已廣泛應(yīng)用，但長期使用容易引起腎功能損害、電解質(zhì)紊亂，停藥后可能出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。七葉皂苷鈉具有消炎、抗?jié)B出、增加靜脈張力、改善血液循環(huán)等作用，七葉皂苷鈉有非滲透性脫水作用，作用持久，停藥后也不會發(fā)生反跳現(xiàn)象。目前一些文獻(xiàn)報道了七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血具有更好臨床療效及更少不良反應(yīng)的特點[2-23]。為了明確這一問題，本研究采用Meta分析方法評價七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇治療腦出血的療效，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對照試驗，語種為中文或英文，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對象 ①符合中華醫(yī)學(xué)會腦血管病會議所修訂的有關(guān)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②頭顱CT證實腦出血；③兩組病人治療前在性別、年齡、病情等一般資料方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性；④每組病人不少于20例。

1.1.3 干預(yù)措施 均為保守治療病人，試驗組為七葉皂苷鈉與甘露醇聯(lián)合使用，對照組為單獨使用甘露醇。兩組均予內(nèi)科常規(guī)治療，如心電監(jiān)護(hù)、吸氧、降壓、吸痰、護(hù)胃、營養(yǎng)神經(jīng)、預(yù)防感染以及補(bǔ)液營養(yǎng)支持治療。

1.1.4 觀察指標(biāo) ①臨床療效：分析病人臨床治療前后神經(jīng)功能缺損情況，運用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、中國卒中量表或者神經(jīng)功能缺損評分，將療效分為治愈、顯效、有效、無效。其中治療后NIHSS評分減少91%～100%為治愈；治療后NIHSS評分減少46%～90%為顯效；治療后NIHSS評分減少18%～45%為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。臨床總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②病人治療后腦水腫或者腦血腫減少的體積。③治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。④治療前后神經(jīng)功能缺損評分。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)綜述、個案報道等；②沒有設(shè)置對照組的文獻(xiàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④動物實驗；⑤排除手術(shù)干預(yù)文獻(xiàn)；⑥不符合上訴納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊數(shù)據(jù)(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang Data)、PubMed、Ovid、Wily Online Library、Elsevier Science Direct、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫，檢索詞為七葉皂苷鈉(Aescin)、甘露醇 (mannitol)、腦出血(cerebral hemorrhage)，行中英文自由詞和主題詞相結(jié)合檢索，檢索時間設(shè)為從建庫至2018年9月。文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取過程由兩名研究人員獨立進(jìn)行，先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)通過仔細(xì)閱讀全文來確定，如有不同意見，征求第三方討論解決。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 文獻(xiàn)質(zhì)量的評價采用Cochrane Handbook提供的方法，主要從6個領(lǐng)域7個方面對偏倚風(fēng)險進(jìn)行評價，對每條指標(biāo)采用“低風(fēng)險”“不清楚”“高風(fēng)險”進(jìn)行判定，包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、是否分配隱藏、是否對研究者和受試者施盲、研究結(jié)果盲法評價、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、是否選擇報告研究結(jié)果、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用異質(zhì)性檢驗(Q檢驗和I2)評估納入研究的差異性，若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型，反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。對連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD)或者標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類變量采用相對危險度(RR)或者比值比(OR)表示效應(yīng)分析統(tǒng)計量，區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間(CI)。Meta分析的檢驗水準(zhǔn)設(shè)定α=0.05。數(shù)據(jù)處理用RevMan5.3軟件和Microsoft Exce軟件。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索數(shù)據(jù)庫，最后納入21篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究基本情況 納入文獻(xiàn)發(fā)表時間為2002年—2017年，共1 975例病人，納入研究基本信息見表1。

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入文獻(xiàn)采用Cochrane Handbook提供的方法進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價。納入研究質(zhì)量評價：續(xù)軍[4]、李曉龍等[6]、高光明[8]、張學(xué)波等[9]、徐健男[10]、王楓濤等[11]分組采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余均未描述具體方法，隨機(jī)序列生成6篇“低風(fēng)險”，其余均為“高風(fēng)險”；盲法及分配隱藏的實施未在納入文獻(xiàn)中提及，均為“高風(fēng)險”；其中研究者結(jié)果評定、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚均為“高風(fēng)險”；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(退出/失訪)均“完整”，均為低風(fēng)險。詳見表2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 納入文獻(xiàn)中，有21篇文獻(xiàn)報道了治療后臨床療效，異質(zhì)性檢驗顯示，總體無異質(zhì)性(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇能顯著提高病人治療效果，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.29，95%CI1.24～1.35，P<0.000 01)。詳見圖2。

2.4.2 神經(jīng)功能缺損情況 納入文獻(xiàn)中，有5篇研究報道了治療前后神經(jīng)功能缺損評分情況，異質(zhì)性檢驗顯示有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇能有效改善病人神經(jīng)功能缺損，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-2.08，95%CI-3.01～-1.15，P<0.000 1)。詳見圖3。

2.4.3 血腫吸收情況 納入文獻(xiàn)中，有4篇文獻(xiàn)報道了治療前后血腫量情況，異質(zhì)性檢驗顯示有較大異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，在常規(guī)基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上，七葉皂苷鈉聯(lián)合甘露醇能有效促進(jìn)血腫吸收，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-6.75，95%CI-9.44～-4.06，P<0.000 01)。詳見圖4。

2.4.4 不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中，有9篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，異質(zhì)性檢驗顯異質(zhì)性較小(P=0.30，I2=16%)，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率較對照組低，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.48，95%CI0.32～0.71，P=0.000 3)。詳見圖5。

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚分析 對臨床療效、不良反應(yīng)指標(biāo)制作漏斗圖(見圖6、圖7)，觀察其對稱性，若漏斗圖對稱，說明不存在發(fā)表偏倚，若漏斗圖不對稱或出現(xiàn)缺角，說明存在發(fā)表偏倚。神經(jīng)缺損評分(n=5)、血腫量吸收(n=4)等指標(biāo)因納入文獻(xiàn)較少未做漏斗圖。

2.6 敏感性分析 Meta分析中逐一剔除各項研究后重新進(jìn)行分析，與未排除前結(jié)果比較，未見明顯改變，提示Meta分析的結(jié)果較穩(wěn)定可靠。

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價

圖2 試驗組與對照組臨床療效的Meta分析

圖3 試驗組與對照組治療前后神經(jīng)功能缺損情況的Meta分析

圖5 試驗組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

圖6 臨床療效漏斗圖

圖7 不良反應(yīng)漏斗圖

3 討 論

腦出血是神經(jīng)內(nèi)外科常見病、難治性疾病之一，據(jù)報道，腦出血病人發(fā)病后1個月病死率達(dá)35%～52%，發(fā)病半年后仍存活病人約80%遺留殘疾。腦水腫是腦出血后必然出現(xiàn)的病理生理過程，是導(dǎo)致腦出血后“二次腦損傷”的最重要原因，提高腦出血后腦水腫救治效果是改善病人預(yù)后的關(guān)鍵[1]。

甘露醇是一種高滲性脫水劑，是臨床治療腦水腫的常用藥，靜脈輸注入體內(nèi)后可迅速提高細(xì)胞外液血漿滲透壓，使細(xì)胞間液中水迅速轉(zhuǎn)移至血管內(nèi)，從而減輕腦水腫。甘露醇起效快，因其有較大脫水作用及神經(jīng)保護(hù)功能在臨床廣泛應(yīng)用。甘露醇作用時間短，盡管其療效確切，需要連續(xù)多次使用，單藥運用往往作用欠佳，并且連續(xù)使用甘露醇易導(dǎo)致血-腦滲透壓梯度逆轉(zhuǎn)。另外當(dāng)血腦屏障遭到破壞或血管源性腦水腫發(fā)生時，停藥后容易產(chǎn)生反跳現(xiàn)象，進(jìn)而加重病人腦水腫[11，18]。

七葉皂苷鈉是一種新型植物提取藥物，具有抗炎、減少滲出、促進(jìn)靜脈血及淋巴回流、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。七葉皂苷鈉的主成分為三萜皂苷，具有類皮質(zhì)激素樣抗炎、消腫抗?jié)B出，穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞消除自由基的功效。有研究顯示七葉皂苷鈉可顯著減少對血腦屏障功能的損害，降低腦水腫發(fā)生概率，藥效平穩(wěn)持久，用于治療腦出血后腦水腫作用持久而穩(wěn)定，不易引起顱內(nèi)壓反跳、水鹽代謝紊亂及腎功能損傷等[3]。

基于上述特點，臨床工作者研究發(fā)現(xiàn)七葉皂苷與甘露醇聯(lián)合運用具有更好的臨床療效，并可以減少不良事件發(fā)生。本研究對近十幾年的相關(guān)臨床文獻(xiàn)報道進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明七葉皂苷與甘露醇聯(lián)合使用治療腦出血能夠明顯提高臨床療效，改善神經(jīng)功能缺損，減少不良事件發(fā)生，其臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、神經(jīng)功能缺損改善情況、腦血腫吸收量均優(yōu)于單獨使用甘露醇，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但是本研究存在一定局限性：①納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，研究質(zhì)量較低，分配隱藏及盲法等未提及，另外納入文獻(xiàn)中只有少數(shù)提及隨機(jī)分配方法；②納入文獻(xiàn)對照組及試驗組的藥物劑量及療程并不一致，可能造成結(jié)果偏倚；③納入文獻(xiàn)中對不良事件、神經(jīng)功能缺損、血腫吸收情況等報道較少，可能存在發(fā)表偏倚，可能導(dǎo)致結(jié)果存在誤差。

基于上述Meta分析結(jié)果，提示七葉皂苷與甘露醇聯(lián)合運用可以提高病人臨床療效、減少不良反應(yīng)發(fā)生率、改善神經(jīng)功能缺損、促進(jìn)血腫吸收。但是對上述結(jié)果應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度，有待開展更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)?shù)母哔|(zhì)量研究進(jìn)一步驗證，尤其對于結(jié)局指標(biāo)中的不良反應(yīng)、神經(jīng)功能評分、血腫吸收等指標(biāo)的評價。

總之，通過本次Meta分析，結(jié)果提示七葉皂苷與甘露醇聯(lián)合運用可以明顯提高臨床療效，但其真正廣泛應(yīng)用于臨床，還需要更多的RCT研究進(jìn)一步探索。