應(yīng)用心臟核磁共振觀察急診PCI圍術(shù)期丹紅注射液改善心肌梗死面積的臨床研究

， ， ，，錦達(dá)，， ，益民

對(duì)于急性ST段抬高型心肌梗死(acute ST-Segment elevation myocardial infarction，STEMI)病人，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary，intervention，PCI)是目前推薦的最有效治療方法[1]。盡管包括直接PCI在內(nèi)的多種治療措施已經(jīng)明顯提高了心肌梗死后的生存率，但急性心肌梗死1年后心血管不良事件發(fā)生率仍大于10%[2]。心肌梗死面積和左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是急性心肌梗死預(yù)后的關(guān)鍵因素[3]。目前，多種藥物輔助PCI再灌注治療，如抗血小板藥、抗凝藥及他汀類藥物，但都只是防止再灌注損傷復(fù)雜發(fā)病機(jī)制中的某一環(huán)節(jié)，而本研究應(yīng)用中藥多靶點(diǎn)、系統(tǒng)性治療的特點(diǎn)，觀察丹紅注射液在急診PCI圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用。目前越來越多的臨床研究以評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后的心肌損傷及供血改善情況。心肌灌注核磁共振圖像的研究對(duì)于指導(dǎo)心血管疾病的治療和預(yù)后判斷有重要意義。心臟核磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)能更好地識(shí)別小面積心肌瘢痕，據(jù)報(bào)道延遲增強(qiáng)核磁共振可以檢出<2 g的梗死心肌，而單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)僅能檢出≥10 g的梗死心肌[4-6]。故本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究的方法，應(yīng)用CMR觀察STEMI病人急診PCI圍術(shù)期使用丹紅注射液對(duì)心肌的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年11月—2017年12月在我院急診行PCI的STEMI病人162例，70例病人不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，92例病人進(jìn)行接下來的治療和檢查，其中22例病人未能完成核磁共振檢查(10例拒絕核磁檢查，8例出現(xiàn)心力衰竭，4例出現(xiàn)幽閉恐懼癥)，最終完成核磁共振檢查病人70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為丹紅組和對(duì)照組。丹紅組34例，男29例，女5例，年齡(56.8±9.3)歲；對(duì)照組36例，男31例，女5例，年齡(52.3±9.3)歲。本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號(hào)：[2015]倫審第(035)號(hào)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 確診的首次STEMI并進(jìn)行急診PCI的病人；缺血性胸痛持續(xù)≥30 min；相鄰2個(gè)或2個(gè)以上導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肢體導(dǎo)聯(lián)>0.1 mV，胸導(dǎo)聯(lián)≥0.2 mV；發(fā)病在12 h以內(nèi)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①既往有心肌梗死或冠狀動(dòng)脈支架植入或冠狀動(dòng)脈搭橋病史；②心源性休克病人；③腎功能不全病人；④惡性腫瘤晚期病人；⑤糖尿病酮癥酸中毒病人；⑥1型糖尿病病人；⑦甲狀腺髓樣癌病人；⑧幽閉恐懼癥病人；⑨拒絕參加該研究的病人。

1.4 方法 對(duì)于行急診PCI的病人在確診后應(yīng)立即轉(zhuǎn)運(yùn)至導(dǎo)管室進(jìn)行PCI。收集詳細(xì)的臨床、冠狀動(dòng)脈造影和PCI資料，由專門人員統(tǒng)一錄入。對(duì)急診并擬進(jìn)行急診PCI治療的STEMI病人，在急診室收集詳細(xì)的臨床資料，并采集外周靜脈血進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血常規(guī)、心肌壞死標(biāo)志物(TnT)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、血糖、血肌酐(Cr)等。

所有PCI病人術(shù)前均給予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg。以25幀/s記錄造影圖像。冠狀動(dòng)脈造影時(shí)常規(guī)給予肝素，常規(guī)進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張，盡可能行直接支架植入術(shù)，藥物涂層支架由手術(shù)醫(yī)生根據(jù)病情選擇。

丹紅組：在急性心肌梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上，急診PCI術(shù)前給予丹紅注射液(山東丹紅制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20026866，規(guī)格：每支10 mL)40 mL，加入5%葡萄糖注射液或生理鹽水250 mL中靜脈輸注，每日1次，術(shù)后繼續(xù)應(yīng)用4～6 d。對(duì)照組在急性心肌梗死常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用同等劑量的生理鹽水。

1.5 觀察指標(biāo) 圍術(shù)期(7±2 d)行核磁共振延遲增強(qiáng)掃描評(píng)價(jià)心肌梗死面積。PCI術(shù)后進(jìn)行TIMI分級(jí)，術(shù)后7 d行磁共振延遲增強(qiáng)掃描檢查。

1.5.1 MRI延遲增強(qiáng)掃描 使用Philips Multiva 1.5T型MR掃描儀器進(jìn)行檢查。操作方法：采用呼吸、心電向量門控技術(shù)及監(jiān)測裝置，將心臟專用線圈置于病人前胸部及后背并連接電極，囑咐病人練習(xí)屏氣，每次15 s。

1.5.1.1 黑血技術(shù) 雙反轉(zhuǎn)和三反轉(zhuǎn)恢復(fù)快速自旋回波采集短軸面圖像。參數(shù)設(shè)定為：重復(fù)時(shí)間2個(gè)R-R間期，回波時(shí)間4.6 ms，層厚8 mm，層間距0 mm，掃描視野40 cm×40 cm，矩陣256×224。

1.5.1.2 亮血技術(shù) 采用快速穩(wěn)態(tài)成像序列，掃描出電影成像圖像。定位過程：利用實(shí)時(shí)成像序列獲取四腔心切面、三腔心切面、左室兩腔心切面、右側(cè)橫膈矢狀位圖像用于成像定位。參數(shù)如下：重復(fù)時(shí)間3.2 ms，回波時(shí)間1.2 ms，脈沖角45°，層厚8 mm，掃描視野32 cm×36 cm，矩陣224×192。定位12層，采集20次，共240幅電影掃描圖像。

1.5.1.3 延遲增強(qiáng)掃描 快速靜脈注射釓噴酸葡胺注射液(商品名：馬根維顯，德國/拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：469.01 mg/mL×10 mL)，注射流率4.0 mL/s，注射量按0.1 mmol/kg換算。注射10 min后行延遲增強(qiáng)掃描，獲取最終心肌梗死范圍圖像。參數(shù)如下：反轉(zhuǎn)時(shí)間180～300 ms(使正常心肌信號(hào)完全抑制)，重復(fù)時(shí)間6.6 ms，回波時(shí)間3.1 ms，翻轉(zhuǎn)角20°，掃描視野35 cm×26 cm，矩陣256×192，層厚和層間距均為8 mm。

1.5.2 圖像的測量和分析 由兩名有經(jīng)驗(yàn)的磁共振心臟診斷醫(yī)生通過Circle CVI42(Calgary，Alberta，Canada)后處理軟件共同判斷分析。分析者通過軟件在左心室短軸位圖像中逐層手工描記心內(nèi)膜、心外膜、延遲強(qiáng)化病灶的邊緣輪廓，軟件分析處理后得到體積，將每層體積累加即得到左室的梗死危險(xiǎn)區(qū)和梗死范圍(見圖1～圖4)。觀察者和觀察者個(gè)體之間的差異分別為0.01±0.03和0.02±0.05。

1.5.3 LVEF的測量 LVEF通過測量左室短軸電影序列圖像得出。應(yīng)用CVI 42程序沿圖像畫出心內(nèi)膜和心外膜邊界，通過軟件計(jì)算出左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)，左心室的每搏輸出量(SV)=舒張末期容量-收縮末期容量，LVEF =每搏輸出量/舒張末期容積×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線資料與PCI 資料比較 兩組基線資料和PCI資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

2.2 PCI完成情況 病人經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查后均完成急診PCI治療，兩組病人血管病變均以前降支及右冠狀動(dòng)脈為主，在梗死相關(guān)血管的支架植入數(shù)量、平均直徑、平均長度、最大球囊擴(kuò)張壓力比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，丹紅組術(shù)后出現(xiàn)TIMI 0級(jí)的病人1例，對(duì)照組為3例，但兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

表1 兩組病人一般資料比較

注：ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

2.3 心肌酶學(xué)參數(shù)變化 丹紅組急診PCI術(shù)前CK-MB 及cTnT 水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組PCI術(shù)后CK-MB及cTnT水平較術(shù)前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；丹紅組PCI 術(shù)后CK-MB 及cTnT 水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表2 兩組病人PCI情況比較

注：1 atm=1.013 Pa

表3 兩組心肌損傷標(biāo)志物比較(±s)

與同組術(shù)前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組術(shù)后比較，2)P<0.05

2.4 心臟核磁共振結(jié)果 丹紅組心肌梗死范圍較對(duì)照組減少10%(95%CI-15.8～-5.9，P=0.000)；LVEF較對(duì)照組增加5%(95%CI1.2～9.4，P=0.012)；心肌危險(xiǎn)區(qū)較對(duì)照組減少6.4% (95%CI-12.2～0.5，P=0.034)；心肌挽救指數(shù)較對(duì)照組增加16%(P=0.000)。詳見圖5～圖10。

圖5 兩組LVEDV比較

圖6 兩組LVESV比較

圖7 兩組LVEF比較

圖8 兩組心肌梗死面積比較

圖9 兩組心肌危險(xiǎn)區(qū)比較

圖10 兩組心肌挽救指數(shù)比較

2.5 左室射血分?jǐn)?shù)與心肌梗死面積的相關(guān)分析 Pearson相關(guān)分析顯示，心肌梗死面積與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6，P<0.05)。詳見圖11。

圖11 心肌梗死面積與左室射血分?jǐn)?shù)的相關(guān)性

3 討 論

本研究結(jié)果提示，STEMI急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用丹紅注射液起到了圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用，心肌梗死范圍減少了10%，心肌挽救指數(shù)增加了16%。心肌細(xì)胞的存活取決于心肌組織有效灌注的恢復(fù)，急診PCI治療可以快速開通直徑在2 mm以上的病變血管，但部分微循環(huán)血流的恢復(fù)需要圍術(shù)期的藥物輔助。目前STEMI圍術(shù)期采取的抗凝、抗血小板、擴(kuò)血管等藥物治療，改善微循環(huán)的作用已到達(dá)了瓶頸期，而中藥制劑在改善微循環(huán)方面的優(yōu)勢(shì)在于其多系統(tǒng)、多途徑、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)節(jié)，能否將中藥制劑應(yīng)用在急診PCI的圍術(shù)期以提高微循環(huán)的再通率成為研究熱點(diǎn)。丹紅注射液由丹參、紅花組成，現(xiàn)代藥理研究表明，其具有改善微循環(huán)、多途徑抗凝溶栓、保護(hù)和促進(jìn)血管內(nèi)皮生長、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化等作用，既往的臨床研究已證實(shí)丹紅注射液在冠心病不穩(wěn)定型心絞痛PCI圍術(shù)期的應(yīng)用有較好的心肌保護(hù)作用[7-8]。本研究發(fā)現(xiàn)丹紅注射液在急性心肌梗死急診PCI圍術(shù)期的應(yīng)用挽救了更多的心肌，改善了心臟收縮功能。北京阜外醫(yī)院楊躍進(jìn)教授牽頭的臨床試驗(yàn)，在STEMI急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用通心絡(luò)膠囊也體現(xiàn)出了中藥制劑改善心肌組織灌注的優(yōu)勢(shì)[9]。

CMR具有很高的時(shí)間-空間分辨率以及更好的組織特征，通過電影能夠可靠地顯示心臟大小和室壁運(yùn)動(dòng)異常；通過負(fù)荷-靜息心肌灌注成像能夠探測心肌缺血，并且可以識(shí)別心內(nèi)膜下心肌缺血；通過對(duì)比劑延遲強(qiáng)化能夠識(shí)別心肌壞死和纖維化[10]。許多研究對(duì)CMR的延遲強(qiáng)化范圍與組織病理學(xué)心肌梗死范圍進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)兩者幾乎完全吻合[11-12]。基于CMR的延遲成像獲得的梗死面積關(guān)于心肌危險(xiǎn)區(qū)范圍的測量，對(duì)于預(yù)測心肌梗死后不良事件的發(fā)生更具有臨床意義。急性心肌梗死發(fā)生時(shí)伴隨的心肌水腫及心肌頓抑會(huì)導(dǎo)致節(jié)段心肌運(yùn)動(dòng)異常，從而影響心臟功能的測定。有研究結(jié)果表明，心肌梗死后的 LVEF值正常并不能代表心功能正常，提示LVEF不能獨(dú)立預(yù)測心室功能[13]。因此梗死面積、水腫面積及兩者結(jié)合獲得的心肌挽救指數(shù)可以更全面地反映心肌梗死造成的心肌損傷。本研究中丹紅組心肌梗死范圍較對(duì)照組減少10%，左室射血分?jǐn)?shù)明顯增加，心肌梗死面積與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.6，P<0.05)，且丹紅組心肌危險(xiǎn)區(qū)較對(duì)照組減少6.4%，提示丹紅注射液可以減少冠狀動(dòng)脈急性閉塞導(dǎo)致的相應(yīng)節(jié)段心肌水腫，減輕心肌的炎癥損傷。丹紅組心肌挽救指數(shù)較對(duì)照組增加，提示丹紅可以挽救更多的心肌。

丹紅注射液的心肌保護(hù)作用也可以體現(xiàn)在病人心肌酶的變化中。CK-MB、肌鈣蛋白(cTNI和cTNT)在PCI術(shù)后明顯升高，已被廣泛作為預(yù)后意義的生物標(biāo)志物。有研究表明，心肌壞死標(biāo)記物可以預(yù)測STEMI急診PCI術(shù)后的心肌梗死面積和心功能[14]。本研究中PCI術(shù)前兩組間心肌壞死標(biāo)記物差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后發(fā)現(xiàn)丹紅組的峰值程度顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，與梗死面積的變化相同，同上述研究一致，提示PCI圍術(shù)期應(yīng)用丹紅注射液可起到一定的心肌保護(hù)作用。

STEMI病人在急診PCI圍術(shù)期應(yīng)用丹紅注射液，可以減輕心肌損傷，加強(qiáng)心肌保護(hù)作用；應(yīng)用心臟核磁共振客觀定量的物理檢查方法可以精確而全面評(píng)價(jià)丹紅注射液改善心肌梗死面積和心功能的作用。