三維可視化技術(shù)與公式法測(cè)定肝臟腫瘤體積的對(duì)比研究

李曜，王志恒，李鵬鵬，張家寧，黃啟科，黃罡，倪俊聲，楊遠(yuǎn)，劉輝，周偉平

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院肝外三科 海軍軍醫(yī)大學(xué)肝癌分子網(wǎng)絡(luò)調(diào)控與靶向干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 上海肝膽腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200438)

精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代對(duì)實(shí)體器官及腫瘤的測(cè)定應(yīng)當(dāng)精準(zhǔn)。肝細(xì)胞癌(hepatocelluar carcinoma,HCC)中的腫瘤大小可預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后，評(píng)估病人手術(shù)切除、肝移植后的生存率，預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)率[1-8]。經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞、靶向治療、放療等治療中測(cè)定腫瘤體積變化能夠準(zhǔn)確反映治療效果。在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，以往的腫瘤測(cè)量方法如直徑測(cè)量、公式計(jì)算體積等已不能滿足腫瘤體積測(cè)量及指導(dǎo)治療、評(píng)估效果的要求，而需要探索一種精準(zhǔn)的測(cè)量方法。

以往的研究中并沒(méi)有對(duì)腫瘤的體積提出統(tǒng)一的計(jì)算公式，顱內(nèi)血腫體積在指導(dǎo)手術(shù)中具有重要作用，實(shí)體瘤和體內(nèi)腫瘤的公式均借鑒于顱內(nèi)血腫的體積計(jì)算方法。顱內(nèi)血腫體積計(jì)算中，1981年，Ericson等[9]首次提出基于橢球體的經(jīng)驗(yàn)公式——ABCπ/6。在隨后簡(jiǎn)化版的公式——ABC/2逐漸被應(yīng)用到臨床中，A被定義為軸向?qū)用孀畲竺娣e上的腫瘤長(zhǎng)徑，B為垂直于長(zhǎng)徑的短徑，C為層厚乘以可見(jiàn)層數(shù)，但C值仍然受到層厚及測(cè)量的影響。Kothari等[10]于1996年提出改良的C值，將面積大于75%最大面積的層面計(jì)為1，25%～75%之間的層面計(jì)為0.5，小于25%的層面計(jì)為0。隨著計(jì)算機(jī)輔助CT技術(shù)的出現(xiàn)，C值可以直接被測(cè)量[11]。目前臨床上，肝移植篩選指標(biāo)包括對(duì)腫瘤總體積(total tumor volume，TTV)的評(píng)估，以往的文獻(xiàn)中多采用4/3×3.14×(maximum radius of the tumor nodule in cm)3[12-13]。在以往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，移植瘤大小常用長(zhǎng)徑來(lái)代替。其體積的計(jì)算常采用實(shí)測(cè)法即排水法，用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤的A、B、C，常用公式有ABC/2和AB2/2[14-16]，其中第二種最為常見(jiàn)。

隨著三維可視化技術(shù)在臨床工作中的應(yīng)用，多項(xiàng)研究證明基于CT或MRI信息對(duì)人體解剖結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維成像重建，應(yīng)用計(jì)算機(jī)軟件程序分析計(jì)算腫瘤體積更加便捷，計(jì)算機(jī)三維成像可以精確重現(xiàn)腫瘤立體形態(tài)，提供準(zhǔn)確的腫瘤三維體積[17-19]。

本研究首先驗(yàn)證了三維可視化技術(shù)測(cè)量臟器體積的準(zhǔn)確性，并首次應(yīng)用基于薄層CT原始數(shù)據(jù)的三維可視化技術(shù)計(jì)算200例肝臟腫瘤體積，同時(shí)運(yùn)用傳統(tǒng)體積公式計(jì)算肝臟實(shí)體腫瘤體積，探究公式計(jì)算方式與三維可視化測(cè)得體積的差異性，為三維可視化技術(shù)在今后精準(zhǔn)醫(yī)療和科研中的應(yīng)用提供依據(jù)。

資料與方法

一、三維可視化技術(shù)體積測(cè)定的準(zhǔn)確性研究

1.病人資料 納入67例擬進(jìn)行肝臟腫瘤切除術(shù)的病人，男性49例，年齡24～72歲，女性18例，年齡23～73歲，所有病人肝功能正常，Child-Pugh評(píng)分分級(jí)均為A級(jí)。術(shù)前對(duì)病人進(jìn)行64排螺旋CT增強(qiáng)掃描(層厚1.25 mm)，并將原始DICOM格式數(shù)據(jù)交由三維成像公司進(jìn)行三維重建。

2.擬切除肝臟體積與真實(shí)肝臟體積的測(cè)量 利用三維成像軟件進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃，由專業(yè)工作人員與外科醫(yī)生共同根據(jù)重建計(jì)算擬切除肝臟體積，記為Vp，術(shù)中采用基于阿基米德原理的排水法測(cè)量切除的真實(shí)肝臟體積，記為Va。

二、三維可視化技術(shù)測(cè)量腫瘤體積與公式法的比較

1.病人資料 納入200例肝臟實(shí)體腫瘤病人，其中男性100例，年齡17～75歲，女性100例，年齡21～74歲，對(duì)病人進(jìn)行64排螺旋CT增強(qiáng)掃描(層厚1.25 mm)，由兩位外科醫(yī)生分別運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助CT法測(cè)量腫瘤在二維平面上的長(zhǎng)、寬、高，記為A、B、C。其中A選定為腫瘤在橫截面、冠狀面、矢狀面上的最長(zhǎng)徑，B為該平面上垂直于A的短徑，C為計(jì)算機(jī)輔助下測(cè)得的垂直于該平面的腫瘤高度。(圖1A、圖1B)

2.傳統(tǒng)測(cè)量方法 肝臟腫瘤體積的計(jì)算采用公式法： AB2/2，ABC/2，球體公式4/3×π×(A/2)3，分別計(jì)算肝臟腫瘤體積，第一位測(cè)量者不同公式計(jì)算體積分別記為V1、V2、V3，第二位測(cè)量者不同公式計(jì)算體積分別記為V5、V6、V7。

3.三維可視化測(cè)量法 將以上入組200例肝臟實(shí)體腫瘤病人的薄層CT增強(qiáng)掃描全部三期原始DICOM數(shù)據(jù)輸入三維可視化成像軟件(深圳市旭東數(shù)字醫(yī)學(xué)影像技術(shù)有限公司)，在專業(yè)技術(shù)人員操作下對(duì)二維數(shù)據(jù)進(jìn)行三維重建。該軟件采用半自動(dòng)化三維成像系統(tǒng)，忠于原始數(shù)據(jù)，其測(cè)定腫瘤體積記為V4。(圖1C)

圖1 腫瘤長(zhǎng)、寬、高的測(cè)量(A、B)和三維可視化重建圖像(C) L.腫瘤長(zhǎng)；W.腫瘤寬；H.腫瘤高

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

Vp與Va之間采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)進(jìn)行相關(guān)性分析。三維重建的誤差(VD-3D)采用公式VD-3D=(Vp-Va)/Va×100%計(jì)算。V1、V2、V3、V5、V6、V7與V4之間采用配對(duì)資料的秩和檢驗(yàn)Wilcoxon法進(jìn)行比較。各公式誤差采用公式VD=(Vx-V4)/V4×100%。腫瘤體積、肝臟體積及VD采用“中位數(shù)(極小值，極大值)”表示。不同測(cè)量者之間的比較采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation coefficient,ICC)進(jìn)行檢驗(yàn)。P<0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用SPSS (23.0)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

結(jié) 果

一、三維可視化技術(shù)體積測(cè)定的準(zhǔn)確性研究

Vp為387.19 ml(129 ml，2 015 ml)，Va為370 ml(115 ml，2 100 ml)。通過(guò)Spearman秩相關(guān)性檢驗(yàn)，Vp與Va相關(guān)系數(shù)為0.991，P<0.01，可認(rèn)為三維重建的擬切除肝臟體積與真實(shí)切除體積高度相關(guān)，見(jiàn)圖2。VD-3D值為8.43%(-9.67%，20.72%)。其中誤差≥15%者7例，誤差10%(含)～15%(不含)者22例，誤差<10%者38例。

圖2 手術(shù)擬切除肝體積與真實(shí)肝切除體積的相關(guān)性

二、公式法與三維可視化測(cè)定腫瘤體積的比較

經(jīng)Wilcoxon檢驗(yàn)，V1、V2、V3、V5、V6、V7與V4間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z分別為-10.7，-12.07，-4.01，-10.4，-11.94，-4.28，均P<0.001)，結(jié)果見(jiàn)表1。我們進(jìn)一步分析了男性組、女性組、A≤3 cm組、3 cm10 cm組，AB2/2、ABC/2兩公式與三維可視化差異同樣存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而球體公式在3 cm

表1 不同方法測(cè)量腫瘤體積的比較[中位數(shù)(極小值，極大值)；ml]

三、公式法的誤差及分布情況

公式法與三維可視化技術(shù)測(cè)定體積的誤差見(jiàn)表2。隨著腫瘤最長(zhǎng)徑A的增加，AB2/2、ABC/2兩公式計(jì)算的體積誤差減小，但仍然與V4存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P<0.05)。AB2/2、ABC/2公式結(jié)果普遍小于V4，誤差多在30%左右，球體公式則顯示出誤差較大范圍的波動(dòng)，V3誤差最大達(dá)232.43%，V7最大達(dá)243.07%，在不同大小腫瘤分組中均表現(xiàn)出誤差的較大范圍波動(dòng)，實(shí)際上若腫瘤形狀越接近于以A為直徑的球體，那么該公式越準(zhǔn)確，腫瘤形狀越不規(guī)則，則球體公式誤差越大。

四、不同測(cè)量者之間的比較

通過(guò)一致性評(píng)價(jià)，分別計(jì)算V1與V5、V2與V6、V3與V7之間的ICC分別為0.999、0.999、1，均大于0.75，說(shuō)明兩位測(cè)量者在公式相同情況下測(cè)量結(jié)果具有較高的一致性。兩位測(cè)量者互相之間的結(jié)果證實(shí)公式法計(jì)算并未存在測(cè)量方法的問(wèn)題，三維可視化技術(shù)的結(jié)果與公式法的差別具有普遍性。

討 論

目前臨床上對(duì)肝臟腫瘤療效評(píng)價(jià)均采用腫瘤的最長(zhǎng)徑，在mRECIST標(biāo)準(zhǔn)中，對(duì)腫瘤治療效果的評(píng)估也基于腫瘤的二維大小[20-23]。對(duì)于肝臟海綿狀血管瘤的大小評(píng)估也基于其二維大小[24-25]。肝臟腫瘤中用二維大小來(lái)評(píng)估腫瘤大小的方法在過(guò)去的臨床工作中起到了重要的作用，但是二維大小對(duì)腫瘤的評(píng)估并不能很好地反應(yīng)腫瘤的真實(shí)體積。不同腫瘤的形態(tài)具有多樣性、不規(guī)則性，即使是具有同樣長(zhǎng)徑的腫瘤在體積上也存在較大差異。在治療過(guò)程中，二維長(zhǎng)度改變的比率也不能很好地反應(yīng)體積的變化比率。在RECIST標(biāo)準(zhǔn)以及modified RECIST標(biāo)準(zhǔn)中也提到未來(lái)應(yīng)當(dāng)采用體積進(jìn)行腫瘤療效的評(píng)估[26-27]。因而采用腫瘤體積代替腫瘤長(zhǎng)徑作為腫瘤大小的評(píng)估以指導(dǎo)臨床治療，更具真實(shí)性與精準(zhǔn)性，可以更好地服務(wù)臨床工作。

受制于技術(shù)發(fā)展的局限，肝臟腫瘤體積在過(guò)去一直難以準(zhǔn)確獲得，只能通過(guò)公式法間接評(píng)估。但是肝臟腫瘤形態(tài)之間存在差異性，肝臟腫瘤具有生長(zhǎng)性質(zhì)，其外界常常大于橢球形呈膨脹生長(zhǎng)，腫瘤形態(tài)相對(duì)于顱內(nèi)血腫的形態(tài)也具有多樣性，常存在不規(guī)則形態(tài)的腫瘤，所以應(yīng)用傳統(tǒng)體積計(jì)算方法存在較大誤差。以往的研究證明，對(duì)于不規(guī)則的腫瘤，ABC/2公式計(jì)算結(jié)果與真實(shí)值相比具有很大的差異，需要改進(jìn)[11, 28]?？梢?jiàn)傳統(tǒng)方法計(jì)算腫瘤體積無(wú)法滿足精準(zhǔn)醫(yī)療的需求。而三維可視化技術(shù)對(duì)腫瘤體積的測(cè)量不受制于腫瘤的形態(tài)，對(duì)于不規(guī)則、多個(gè)腫瘤、融合腫瘤的體積測(cè)量具有很大的優(yōu)勢(shì)。本研究首先證實(shí)了根據(jù)CT原始數(shù)據(jù)重建的三維臟器體積的準(zhǔn)確性，術(shù)前規(guī)劃中的擬切除體積與實(shí)際排水法測(cè)定的實(shí)際切除肝臟體積高度相關(guān)且誤差較小。進(jìn)而證實(shí)公式法無(wú)論在總體上還是在不同大小分組(A≤3 cm組、3 cm10 cm組)均與三維可視化結(jié)果存在差異(均P<0.05)，且腫瘤越小，其誤差越大，證明無(wú)論在臨床研究中的大體積腫瘤還是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的小體積腫瘤中，應(yīng)用公式法都會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，由于腫瘤體積更小，其誤差將更大，可能導(dǎo)致結(jié)果的偏差。

公式法在目前的臨床和基礎(chǔ)研究中依然普遍應(yīng)用。以往多項(xiàng)基于腫瘤體積的肝癌病人預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)均表明肝臟腫瘤體積可以預(yù)測(cè)病人的預(yù)后，腫瘤總體積與病人的不良預(yù)后相關(guān)[12]。也有研究表明TTV是比米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)更好的肝腫瘤病人治療預(yù)后標(biāo)志[29]。在肝移植中，基于TTV和甲胎蛋白的評(píng)分體系證明腫瘤體積在肝移植病人選擇上發(fā)揮作用[13]。但由于技術(shù)的限制，這些研究中腫瘤的體積均采用公式法計(jì)算，從我們的研究結(jié)果看，運(yùn)用三維可視化技術(shù)測(cè)定腫瘤體積更加準(zhǔn)確和公平。

表2 公式法與三維可視化技術(shù)測(cè)定體積的誤差[中位數(shù)(極小值，極大值)；×100%]

隨著三維可視化技術(shù)的出現(xiàn)和成熟，已有學(xué)者將該技術(shù)應(yīng)用到肝臟外科、骨科等多個(gè)學(xué)科中[30-31]。在我們前期研究中，證實(shí)了在肝臟手術(shù)中，三維可視化技術(shù)在術(shù)前規(guī)劃中發(fā)揮重要作用[31]。三維可視化軟件采用半自動(dòng)化技術(shù)進(jìn)行三維成像，忠于CT原始數(shù)據(jù)，其技術(shù)的準(zhǔn)確性已得到研究證實(shí)[18-19]。本文通過(guò)對(duì)比三維可視化技術(shù)的腫瘤體積與公式法測(cè)得的體積，可以認(rèn)為公式法存在較大誤差。

本研究較為細(xì)致地比較了不同方法結(jié)果的差異性，我們的測(cè)量結(jié)果和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，三維可視化技術(shù)與多種公式之間的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。目前常用的公式均不能反應(yīng)腫瘤的真實(shí)體積，可能會(huì)影響臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果。

本研究存在以下不足：研究中采用擬切除肝臟體積驗(yàn)證三維重建臟器體積的準(zhǔn)確性而并未直接驗(yàn)證三維重建腫瘤體積的準(zhǔn)確性，但我們認(rèn)為研究的目的在于證明基于CT重建的三維臟器是否忠實(shí)于真實(shí)的人體臟器形態(tài)和大小，而利用肝臟的體積我們能夠證明三維重建的體積忠實(shí)于真實(shí)大小，由于大部分腫瘤與肝臟實(shí)質(zhì)相連，難以完全剝離，用排水法直接測(cè)量腫瘤體積是難以實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，有必要推廣三維可視化技術(shù)來(lái)進(jìn)行臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究，有必要采用三維可視化技術(shù)測(cè)量腫瘤體積進(jìn)行藥物、非手術(shù)治療效果的評(píng)估。